文摘
慢性疼痛,应力状态,是确定萧条的关键因素之一,和他们共处会进一步加剧疾病的严重程度。不幸的是,协会还不清楚,这就造成了慢性抑郁症pain-induced管理瓶颈问题。近年来,研究发现相当大的重叠之间的痛苦——萧条(great depression)神经可塑性变化和神经生物学机制的变化。这种重叠的发生和发展是至关重要的促进慢性疼痛和慢性pain-induced萧条。在这次审查中,我们总结了神经可塑性的作用在这两个疾病的发生和发展问题,探索个性化应用程序策略不同的镇痛药物和抗抑郁药物药理作用在治疗慢性pain-induced萧条。因此,本文可能提供新的见解的慢性疼痛和抑郁之间的关系的理解。
1。介绍
慢性疼痛的定义通常是指任何持续或间歇性疼痛,持续超过3个月,可以按照各种分类维度,包括最重要的一个部门,神经性疼痛和疼痛的(1,2]。引起的神经性疼痛是涉及神经系统损伤或疾病(3),而发生疼痛的痛苦由于实际或威胁破坏nonneural组织(4]。慢性疼痛是一个重大的公共卫生问题,流行病学研究报告说,在美国和欧洲,大约五分之一的人群受到的影响(5]。此外,作为一种最常见的精神障碍和禁用,抑郁被报道全球疾病负担的第三大因素(6,7]。临床研究表明,慢性疼痛,应力状态,常常诱发抑郁症(8- - - - - -10),85%的慢性疼痛患者受到严重的抑郁症的影响(11,12]。抑郁症病人患有慢性pain-induced展览预后差比慢性疼痛;和慢性疼痛和抑郁的发生和发展密切相关,能够相互促进自己的严重程度进展(13]。
到目前为止,无论是慢性疼痛和抑郁的相应的病理生理机制也确定了相互关联,构成巨大的挑战治疗疼痛伴有抑郁。然而,近年来,有研究显示相当大的重叠之间的痛苦——萧条(great depression)神经可塑性变化和神经生物学机制的变化。这样的重叠是至关重要的促进慢性pain-induced忧郁症的发生和发展。特别是,伤害感觉身体疼痛的途径可以共享相同的大脑区域参与情绪管理,包括岛叶皮质,前额叶皮层,前扣带,丘脑,海马,杏仁核,形成一个组织学结构共存的基础疼痛和抑郁(14]。此外,卷的前额叶皮层(PFC)和海马在许多研究已报告在抑郁症患者和小得多的抑郁严重程度密切相关[15- - - - - -17]。此外,抑郁症患者在后期的研究中也被观察到有一个显著降低PFC突触的数量,从而减少突触功能(18]。与此同时,PFC对疼痛的影响发展通过伏隔核也被验证19),从而表明疼痛和抑郁的发生和发展可能与一些相同的神经可塑性的变化有关。此外,不适应的可塑性变化,指神经系统的可塑性,导致中断的函数,并可能被视为一种疾病状态,也在大量的临床试验和动物实验20.]。此外,这些不适应的可塑性变化也可能出现在感觉传导通路从外围到中枢神经系统,参与发生,发展和维护的慢性疼痛3]。总之,慢性疼痛和抑郁可能是基于共同的神经可塑性机制的变化,这是一个潜在的重要路线的发病和加重慢性疼痛和抑郁。回顾神经可塑性在慢性疼痛和抑郁的作用,探讨了影响镇痛药物和抗抑郁药物与不同药物对神经可塑性的影响以及他们对个性化应用程序策略在治疗慢性pain-induced萧条。
2。分子机制与慢性疼痛和萧条(great depression)有关神经可塑性变化
2.1。单胺神经递质
等单胺神经递质5 -羟色胺(5 -)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE),研究了分子机制参与慢性疼痛和抑郁。经典的单胺假说提出,抑郁可能发生的结果的可用性下降等单胺神经递质5 -和NE在中枢神经系统(CNS) [21),它是由强有力的证据支持从许多研究22- - - - - -24]。单胺神经递质疼痛的发生和发展也至关重要。此外,电刺激在中脑导水管周围灰质或吻侧腹外侧脑脊液髓质可能提升NE含量,从而达到一种镇痛效果,进而可以被脊髓肾上腺素拮抗剂(25]。
在探索常见的慢性疼痛和抑郁的神经可塑性的变化,还应该注意中脑多巴胺系统,因为它在前脑的控制功能发挥不可或缺的作用。事实上,慢性疼痛已被证明有可能显著损害边缘中脑DA活动区域根据大量的证据(26]。边缘中脑DA系统的反应区域成像研究已观察到显著的刺激减少慢性疼痛患者(27,28]。特别是,DA受体D2,也称为D2R,是一种蛋白质,是参与抑郁症的发生和发展29日]。减少总体DA水平和显著降低D2R表达式被发现在Sagheddu等的慢性神经性疼痛大鼠模型(30.),它提供了可能的新神经可塑性的目标治疗慢性pain-induced萧条。
2.2。脑源性神经营养因子(BDNF)
前体蛋白,pro-BDNF可以加工成一个成熟的脑源性神经营养因子通过细胞内和/或细胞外蛋白酶(31日]。BDNF属于神经营养因子家族,不仅参与PFC和海马齿状回的信号通路及其受体原肌球蛋白受体激酶B (TrkB),但同样重要的是在调节神经可塑性(32,33]。除了减少PFC BDNF的表达和功能,海马体,和其他抑郁症结构,抑郁已经发现减少影响病人的血BDNF水平(34- - - - - -36]。BNDF疼痛发生和发展的至关重要的功能也已得到广泛的研究。特别是Yajima等人发现,脑源性神经营养因子释放脊髓可以通过绑定TrkB形式信号通路,从而激活脊髓的表达蛋白激酶C在脊髓神经元,可以调节对疼痛的敏感,进一步影响神经性疼痛的进展(37,38]。
2.3。炎症因子
炎症因子和中枢神经系统之间的联系变得越来越清楚最近几十年。周围的炎症反应已被证明导致疼痛和抑郁;因此,炎症response-mediated疼痛与抑郁症可能更密切相关(39- - - - - -41]。影响抑郁症的病理生理功能区域通过血脑屏障,炎症信号可以诱导神经递质代谢的改变,神经内分泌功能,神经可塑性(40]。此外,影响患者的抑郁症状接受系统性治疗恶性黑色素瘤或丙型肝炎病毒感染正-α几项研究已经发现了,在重度抑郁症(MDD)在45%的患者临床诊断(42- - - - - -45]。此外,高比率的等离子体犬尿氨酸和色氨酸在患者接受干扰素-α治疗已被证明预测抑郁严重程度(42,46,47]。
2.4。谷氨酸及其受体亚型
谷氨酸作为一个主要的兴奋性神经递质在中枢神经系统和整个大脑存在于突触(48]。此外,谷氨酸及其受体亚型,N-methyl-D-aspartic酸(门冬氨酸)受体α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸AMPA受体,被发现参与慢性疼痛和抑郁的发生和发展49- - - - - -51]。在脊髓,兴奋性系统活动增加以及随之而来的降低抑制系统已知导致中枢痛觉过敏和最终导致病理性疼痛的发展(52]。Glutamatergic活动可以通过分解推广有效的抑制GABA的谷氨酸的行为。gaba ergic传输过程中兴奋性胎儿早期发展而成的抑制在怀孕的后期,这结果造成去极化的主导地位Na-K-Cl-cotransporter-1 (NKCC1)和K-Cl-cotransporter-2 (KCC2),蛋白质,帮助主动运输的钠、钾和氯的细胞在胎儿发育早期。同样,NKCC1的回归和KCC2水平不成熟状态的病理条件下增加gaba ergic传播的兴奋性,从而削弱抑制作用[53,54]。低剂量安定(NKCC1抑制剂)管理单相抑郁症遗传模型在弗林德斯敏感线(目前)老鼠Matrisciano et al。”年代研究,发现显著增加行为反应与对照组相比。目前的老鼠,大大提升KCC2表达,特别是在他们的小脑,揭示了通过免疫印迹和免疫组织化学数据。这些数据表明,自发动物抑郁与放大gaba ergic传播导致中枢神经系统增强KCC2表达式(55]。同样,谷氨酸及其受体在痛苦中有一个重要的功能及其chronification。增加对疼痛的敏感性可能是由于缺乏脊髓gaba ergic地区,尤其是在背角[40]。
总之,神经可塑性关键影响慢性疼痛和抑郁的发生与发展和可能涉及相同的大脑结构,神经递质,和信号通路。通过探索这两个障碍的常见神经可塑性的变化,新的靶向治疗药物应该能够被开发或这些疾病的共同目标应该能够被识别精确治疗慢性pain-induced抑郁,这必将有助于改善患者的生活质量和预后患有这些疾病。
3所示。镇痛药物治疗慢性Pain-Induced萧条
3.1。阿片类药物
阿片类药物是最有效的治疗慢性疼痛的药物。结合阿片受体,以减轻病人的痛苦,阿片类药物已广泛应用于治疗各种慢性疼痛,比如癌症疼痛,疼痛的痛苦,和神经性疼痛。
近年来,研究阿片受体在抗抑郁治疗的角色出现,与日益增长的担忧集中在阿片类药物在抗抑郁治疗的潜力。大量的研究表明,有三个古典类型:μ,δ,κ受体,参与调节情绪(56),和一些潜在的机制研究(图1)[57- - - - - -61年]。的综合效应μ受体激动剂κ受体拮抗剂被发现有可能降低发生Tenore [dysphoria-like行为的研究62年]。此外,κ受体拮抗剂已表示有可能在Mague抗抑郁效果等的动物实验研究[63年]。
正如前面提到的,抑郁的发生与发展涉及许多神经递质系统与神经可塑性的变化相关联。阿片受体可能实现抗抑郁作用通过调节这些神经递质系统;这一发现支持了几项研究[56,64年]。系统性急性吗啡注入老鼠被发现有潜力增加释放5 -在一些边缘系统,如伏隔核和背侧纹状体。因此,发现μ受体可以达到抗抑郁药物的效果通过控制横向支持5 -神经元的活动(61年]。的κ受体表达在伏隔核presynaptically DA神经元。它可以缓解情绪通过直接抑制DA的释放(65年]。大量研究表明,δreceptor-knockout老鼠展览则增加行为,这表明δ受体可能成为一个潜在的抗抑郁药物目标(66年- - - - - -68年]。
一些动物实验和临床研究证明一些阿片类药物在治疗抑郁症的有效性69年,70年]。丁丙诺啡的部分激动剂μ受体的拮抗剂κ受体,具有良好的亲和力δ阿片受体。因为其药物动力学不受年龄和肾功能,丁丙诺啡可用于中年和老年人患有难治性抑郁症71年]。低剂量丁丙诺啡的难治性抑郁症前3周被发现显著降低抑郁严重程度但需要长期维护在卡普等进行的临床研究。70年]。丁丙诺啡的作用在抗抑郁治疗,加上samidorphan(一个有效μ阿片受体拮抗剂)演示了通过多中心、双盲、随机临床试验,蚕豆等。72年]。曲马多是一个弱的非阿片类受体激动剂μ受体和显示属性的见面会上的再摄取抑制5 -和东北。曲马多被发现改善行为相关的抑郁和焦虑引起的坐骨神经损伤的Caspani等的检查慢性神经性疼痛小鼠模型(73年]。这表明某些阿片类药物可提高突触可塑性的目的,实现抗抑郁疗法通过调节神经递质系统。
阿片类药物的潜在治疗慢性pain-induced建立抑郁症;然而,应用阿片类药物抗抑郁治疗一直存在争议,因为病人的严重依赖和成瘾他们(74年]。阿片类药物的长期使用被证明能增加患抑郁症的风险(75年),甚至导致痛觉过敏,这可以导致抑郁76年]。通过统计分析疼痛的阿片类药物治疗在三个独立的美国医疗系统中,雪莱等人发现,在退伍军人健康数据库,病人服用阿片类药物31 - 90天被发现是在一个高18%患抑郁症的风险比那些服用阿片类药物外墙面天(77年]。此外,抑郁症可能延长时间的阿片类药物使用(78年]。阿片类药物的持续时间中使用历史的抑郁症患者被发现超过三倍,在病人没有抑郁症(布莱登等人的研究表明79年]。因此,阿片类药物治疗慢性pain-induced抑郁症的广泛应用还有待进一步研究和探索。
3.2。苯二氮平类药物
苯二氮平类药物已被证明在治疗慢性疼痛有一定的治疗效果,包括神经性疼痛或炎症性疼痛(80年]。苯二氮平类药物的镇痛机制可能与GABA的antihyperalgesic效应有关一个分子目标的苯二氮卓类受体,在脊髓81年]。因为伽马氨基丁酸一个受体,包括α1,α2,α3,或α5亚基,也被发现是参与了情绪的调控(82年),苯二氮卓类有一个潜在的抗抑郁治疗。通过研究伽马氨基丁酸一个受体α2亚型纯合子gene-knockout鼠标,鼠标的焦虑和抑郁样行为显著增加冲突novelty-inhibited喂养试验和增加despair-based强迫游泳测试和尾巴悬挂测试Vollenweider等的研究。83年]。这个结果表明苯二氮平类药物可以治疗慢性pain-induced萧条。
4所示。抗抑郁药物治疗慢性Pain-Induced萧条
4.1。单胺氧化酶抑制药
单胺氧化酶(MAO)是一种重要的酶生物胺降解途径。毛可以分为两种类型:类型毛降解NE和5 - B型毛降解苯乙胺和benzydamine84年];然而,证据表明,A型毛往往是与精神障碍,包括重度抑郁症(85年]。因为临床抑郁症与NE和/或减少系统5内容在一些地区的中枢神经系统,经典的单胺氧化酶抑制剂的抗抑郁效果(毛)可能与增加的能力NE和/或5水平的这些网站(21,85年]。毛古典的机制是不可逆抑制毛通过共价结合到酶的活性部位,但非特异性,能抑制肝微粒体酶系统,影响许多药物的代谢。此外,一些经典的毛自己有肝毒性86年),因此他们不再是临床上用于治疗抑郁症。近年来,选择性的毛已经由moclobemide可逆地抑制输入一个毛,已经吸引了注意力再次由于其副作用。这种药物可以增加NE、5、DA水平的组织,已经证实了体外和体内试验(87年]。其抗抑郁药物对老年人的影响也被验证了临床研究(88年]。这些药物在治疗疼痛的影响一直在其他临床研究还证实89年]。Mattia Coluzzi发现indantadol口头和非选择性单胺氧化酶抑制剂和NMDA拮抗剂治疗神经性疼痛有可能由于其antihyperalgesic活动(90年]。然而,单胺氧化酶抑制剂的应用在治疗慢性pain-induced抑郁症仍然需要确认通过大量的临床试验和动物实验。
4.2。三环类抗抑郁药
三环类抗抑郁药是传统抗抑郁药物,通常包括阿米替林、丙咪嗪、去甲替林,去郁敏。三环类抗抑郁药物的作用机制可能是抑制5 -和NE在突触部位,然后再吸收增强内源性疼痛抑制中枢神经系统。它们有助于缓解许多慢性疼痛,尤其是神经性疼痛(91年]。因为类似的神经可塑性改变发生在疼痛和抑郁的经历中单胺神经递质系统,研究关注于三环类抗抑郁药在疼痛管理的应用近年来不断出现。例如,Kopsky临床研究和寻找表明当地高剂量阿米替林的有效治疗神经性疼痛(92年]。此外,Rowbotham和他的同事们,通过47神经性疼痛病人的临床试验比较三种抗抑郁药,也就是说,去郁敏,阿米替林、氟西汀,确认所有三种药物可以减少疼痛postherpetic神经痛患者,三环抗抑郁药去郁敏和阿米替林耐受性良好,提供更有意义的疼痛在所有科目(53% - -80%93年]。
4.3。单胺再摄取抑制剂
单胺神经递质,神经递质再摄取是最重要的决定因素之一信号动力学和调节神经递质再摄取也有助于调节神经网络在中枢神经系统的活动,从而实现抗抑郁药物效应(94年]。与治疗机制的更深入研究单胺神经递质在antidepression和缓解疼痛,抑制剂包括选择性5 -再摄取抑制剂(SSRIs)和5 - NE再摄取抑制剂(SNRIs)不断出现,已逐渐成为临床抗抑郁治疗的一线药物95年]。抗抑郁药理机制的SSRIs和SNRIs选择性地作用于一些5和/或NE受体亚型和阻止他们再吸收增加5和/或NE可用于生物使用神经细胞的突触间隙,从而进一步提高单胺神经传递和抗抑郁药物的效果。5和NE再摄取抑制剂抗抑郁药已被大量研究证实是有效的在慢性神经性疼痛患者96年- - - - - -98年]。此外,平均缓解疼痛(通过日记记录)和最大的疼痛强度(回顾性评估通过一个计算机程序)在慢性神经性疼痛患者被发现与抗抑郁药文拉法辛显著降低,5 -去甲肾上腺素重摄取抑制剂,与安慰剂相比Tasmuth et al。年代随机、双盲研究[99年]。
4.4。Glutamatergic抗抑郁药物
如前所述,研究了谷氨酸的作用及其NMDA受体亚型在镇痛和抗抑郁治疗(One hundred.- - - - - -104年]。作为一个非竞争性NMDA受体拮抗剂,氯胺酮用于麻醉自1960年代以来,据报道在2000年迅速改善抑郁症状,包括难治性抑郁症在几个小时之内。它已成为一种新型的抗抑郁药物针对glutamatergic系统[105年]。更重要的是,研究发现,氯胺酮不仅增加了PFC的突触连接的数量但迅速改善赤字引起的慢性压力(106年,107年]。此外,通过得罪glutamatergic NMDA受体,氯胺酮被发现加速突触前谷氨酸的释放,从而提高兴奋性网络的区域活动,并最终导致显著改变突触可塑性和连通性108年,109年]。这达到镇痛和抗抑郁治疗的目的107年]。然而,这些药物有副作用,如头晕、视力模糊、头痛、恶心或呕吐,口干,可怜的协调,和不安110年]。因此,氯胺酮的安全性和有效性和其他NMDA受体拮抗剂治疗慢性pain-induced萧条仍需要进一步探讨。
4.5。潜在的治疗方法
虽然我们总结可能治疗应用于临床药物治疗慢性pain-induced抑郁,他们选择用于治疗目前仍然有限。基于我们的总结常见的神经可塑性改变痛苦和抑郁,许多新的治疗目标可能提供新的未来治疗方向治疗慢性pain-induced萧条。
多巴胺能药物,pramipexole等有效的抑郁症药物抑制表明加强DA功能可能形成至少部分基础治疗反应的MDD (111年]。改变在中脑DA系统的功能优势和某些抗抑郁药物也在加强DA传输函数与啮齿动物抑郁模型研究已经证明了(112年,113年]。此外,慢性抑郁症治疗方法包括电休克刺激,睡眠不足,几乎所有抗抑郁药物已被证明加强DA受体激动剂的作用在运动刺激111年]。此外,数据和相关基因的动物模型研究得出结论,通过D2受体(DA能减轻疼痛26]。还支持索赔,DA具有镇痛作用,一些人类研究发现情绪痛苦的增加评级后DA筋疲力尽,改善条件后疼痛D2受体被激活(114年,115年]。因此,D2受体可能作为一种新的治疗目标为慢性pain-induced萧条。
早期脑源性神经营养因子表达的依赖性活动的监管与神经可塑性(31日]。抑郁症患者的脑源性神经营养因子水平被发现在几项研究[显著降低116年,117年]。此外,降低脑源性神经营养因子受体TrkB水平在大脑中也被报道(118年]。激活和磷酸化的TrkB也显著降低自杀受害者(119年,120年]。此外,BDNF水平下降可能导致减少海马体积和数量的神经,树突重建,神经胶质细胞,增加神经毒性,并增加对抑郁的易感性(121年]。同时,脑源性神经营养因子已被证明是一个至关重要的小胶质细胞和神经元之间的信号分子,在神经性疼痛传输是一个重要的环节,和阻塞这个途径可能代表治疗神经性疼痛的治疗策略(122年]。因此,BDNF可能成为新的目标治疗慢性pain-induced抑郁症在不久的将来。
4.6。辅助心理治疗
除了上述神经可塑性机制外,心理因素也有重大的影响慢性pain-induced忧郁症的发生和发展123年,124年]。因此,适当的辅助心理治疗也有至关重要的作用在治疗慢性pain-induced抑郁,已证实在许多临床调查125年- - - - - -127年]。例如,通过随机临床试验的342名慢性背痛患者在20到70岁之间,接受认知行为疗法治疗的患者与常规治疗显示了更大的改善功能(调整后的平均差异范围)128年]。此外,Eccleston et al ., 37临床随机试验,通过回顾性分析发现,对头痛、儿童和青少年心理疗法治疗疼痛和减少后续痛苦(129年]。因此,心理疗法有助于减轻临床症状,缩短复苏周期的持续时间,提高患者的预后和建议的必要辅助治疗慢性pain-induced萧条。
5。总结和前景
总之,疼痛和抑郁密切相关的脑区和神经功能的角度来解释它所面对的系统,即慢性疼痛可能导致抑郁。慢性疼痛的一个重要原因导致抑郁症似乎是常见的神经可塑性变化的关键作用的发生和发展的两个障碍问题(图2)。目前在这个领域的努力,未能充分和明确地解释他们的连接。进一步调查常见的神经可塑性改变共享的疼痛和抑郁的促进新药物靶点的识别和自由从慢性pain-induced忧郁症患者。
的利益冲突
作者证实没有关于这篇文章的出版的利益冲突。
确认
这项工作是支持由中国自然科学基金会(国家自然科学基金委:31471120、31540076和31171123)。