文摘
脑源性神经营养因子(BDNF)的生成是至关重要的生存,发展和维护关键大脑回路的神经元参与情感和认知功能。收敛的证据表明,神经可塑性机制涉及BDNF可改变在重度抑郁症(MDD)和动物模型的压力。,临床和临床前证据提供,应激抑郁症病理有助于改变BDNF水平和功能与MDD和人员,因此,中断神经可塑性在区域和电路级。相反,有效的疗法,缓解depressive-related症状(如抗抑郁药和身体活动)优化BDNF在大脑关键区域,促进神经健康和恢复MDD-related电路的功能和提高pharmacotherapeutic响应。更大的知识脑源性神经营养因子之间的相互关系,抑郁,治疗机制的行动,和神经可塑性是非常重要的,因为它一定的推导和部署之前更有效的治疗。
1。介绍
重度抑郁症(MDD)是全球疾病负担的主要原因,影响着全世界3亿人(1- - - - - -3]。这个复杂的精神疾病的特殊的特性包括一个或多个事件的持续发酵的悲伤或快感缺乏在两周的时间内,以及认知和躯体症状的表现(例如,改变食欲,睡眠,能级,浓度,或身体活动;毫无价值和内疚的感觉;和自杀想法或行为)[4]。的障碍可以包含一个或多个事件反复发作。治疗MDD的直接和间接成本在美国每年超过2100亿美元(5]。个人和社会需求的高成本有效的治疗方法,然而30%的患者无法应对目前的药物治疗学和70%没有达到完全缓解(6]。觉醒与现存药物的能力来减轻症状的很大一部分人,不受欢迎的副作用,对社会经济和社会成本高的多样化促使寻找有效的治疗选择。的替代疗法获得关注,体育活动(PA)显示清晰和一致的承诺为减轻抑郁的神经生物学机制,涉及脑源性生成因子(BDNF)。
因为它是重要的临床医生和科学家理解的手段PA可以用来优化BDNF水平和减轻抑郁症的病理生理基质,从自我和病人教育的角度来看,本文的目的是(1)说明假定的神经生物学机制在MDD和营养因素如何与这些机制,(2)审查临床和临床前的证据改变了BDNF与MDD的人,(3)讨论BDNF对神经可塑性的关系,(4)讨论了PA对脑源性神经营养因子的影响,和(5)对临床医生和科学家强调当前和未来的影响。
2。抑郁症的神经生物学
抑郁症的神经影像学研究和手术损伤研究诱导或减轻抑郁症状被用来阐明情绪电路(7,8]。组成这些电路几种大脑结构和地区,尤其是背侧前额叶皮层,腹侧前额叶皮层、前扣带回、杏仁核、海马、纹状体、丘脑(9- - - - - -11]。一些病理生理过程涉及情绪电路和结构功能障碍(7,12),包括相关的遗传、表观遗传和环境因素。结果从一个双胞胎的遗传研究表明,MDD大约是40%13]。临床前研究与表观遗传机制通过展示,母性行为改变应激相关基因的功能(14)就像抗抑郁药物改变DNA的政府监管(15]。其他研究已经表明,神经传递素的消耗(如多巴胺、5 -羟色胺和去甲肾上腺素)导致抑郁症状(16,17通过改变谷氨酸和γ酸氨基丁酸(GABA)信号。因此,治疗特工被派生的神经再摄取抑制或抑制降解的类,在突触间隙,行动旨在增加单胺传播。然而单胺耗竭未能产生抑郁症状的人是健康的或恶化症状的严重程度与MDD(人18]。此外,最近的临床前和临床研究表明,氯胺酮,NMDA受体拮抗剂,通过不同的机制诱导快速抗抑郁作用比单胺再摄取抑制剂(18]。后续信号快速背后机制的研究氯胺酮的抗抑郁作用与脑源性神经营养因子及其诱导神经元网络改变的能力(18,19]。
抑郁症的神经营养假说提出,与压力相关的脑源性神经营养因子水平的改变发生在关键边缘结构为致病过程在MDD中(19]。这个概念是前缀的证据表明,神经营养因子起关键作用的生长因子在神经网络的形成和可塑性(20.],但人与MDD展览区域改变水平和脑源性神经营养因子的函数。Upregulation BDNF发生在杏仁核和伏隔核的MDD BDNF的差别而对这些发生在海马体和内侧前额叶皮质(mPFC) [21]。脑源性神经营养因子的异常也导致星形胶质细胞和小胶质细胞的功能障碍抑郁症电路。它已经表明,(1)人与MDD展览减少胶质原纤维酸性蛋白的表达和mRNA frontolimbic皮质区域,(2)脑源性神经营养因子调节胶质功能,和(3)抗抑郁药物管理局和深部脑刺激,缓解神经胶质赤字(22]。最后,upregulation BDNF发生后慢性抗抑郁药物管理局或自愿参与PA,符合抗抑郁药物的治疗作用的时间进程和PA (23]。综上所述,这些证据表明,改变水平和神经营养因子的函数有助于萎缩,突触断开,MD-related电路的功能障碍(24,25]。相反,优化BDNF水平促进突触可塑性和重塑,诱导长期势差(LTP),调制基因表达的可塑性,弹性神经侮辱(24- - - - - -26,减轻抑郁症状(27)(见图1)。这个证据导致共同努力,更好地理解BDNF的行为以及这些行为如何被用来维护,修理,重组受损的情感和认知的电路,MDD治疗和康复的一个中心目标。
3所示。脑源性神经营养因子:本地化、合成、释放和绑定
神经营养因子是一个密切相关的蛋白质家族的大脑有助于生存,成长,和维护的神经元(28)和参与各种学习和记忆功能(29日]。哺乳动物神经营养因子包括脑源性神经营养因子、神经生长因子、神经营养因子生成3,4 - 5。毫无疑问,大多数文献链接与抑郁症神经营养因子包括脑源性神经营养因子的研究。脑源性神经营养因子已被证明是最高度与PA诱导神经营养因子,促使关注这个生成。
脑源性神经营养因子的合成发生在中枢和周围神经系统由目标在生理条件下神经元和星形胶质细胞损伤后,炎症,或抗抑郁药物管理局(30.- - - - - -32]。在大脑中,神经元脑源性神经营养因子的细胞被认为是一个重要的来源,和合成发生在区域参与情感和认知功能(如海马和额叶、顶叶和嗅皮质区域)。人类基因表达研究显示,中央BDNF是最高的皮质,海马、杏仁核、基底前脑,背侧迷走神经的复杂,后脑,中脑(33,34]。一些大脑区域逆行运输BDNF的投影区域。脑干中缝核的啮齿动物不包含BDNF mRNA (35羟色胺神经元),但在这些核逆行运输从额叶皮层BDNF,枕叶皮质区,内嗅皮层和杏仁核(投影区域)他们的细胞体36,37]。去的蓝斑神经元逆行运输BDNF的额叶和内嗅皮层。看来九个不同基因启动子诱导24种不同的组织表达BDNF成绩单、暗示表达多层次监管在大脑区域(38]。不同促进剂的使用可以方便的参与无数的转录监管因素和mRNA-targeting信号因素分流BDNF对激活突触网站的翻译39- - - - - -41]。
BDNF作为前体合成(pre-pro-BDNF蛋白质),结果从乳沟32 kDa pro-BDNF蛋白质。Pro-BDNF可以proteolytically裂解细胞的酶(如PC7 furin, proconvertases)和分泌14 kDa成熟形式(42,43)或者它可以分泌pro-BDNF随后裂解细胞的蛋白酶(如金属蛋白酶和胞浆素)44]。两种形式的脑源性神经营养因子(pro-BDNF和成熟)分类和包装为活动依赖性分泌囊泡(36,45,46]。Pro-BDNF可以由星形胶质细胞内化和存储,后来公布的不成熟(Pro-BDNF)或成熟(BDNF)形式47]。
Pro-BDNF介导其生物行为通过绑定到低亲和力我生成受体,而成熟的BDNF与高亲和力结合tropomyosin-related激酶家族(Trk)受体(48]。一旦绑定到其同源受体,BDNF是内化及其受体和通过逆行轴突运输机制soma中它可以启动一个多重性核内的影响(49]。微分绑定的功能重要性我或Trk受体是凸显了相反的效果。Proneurotrophin绑定我减少脊柱复杂性和密度(50),导致长期抑郁(有限公司)51),促进神经细胞死亡(52],并促进神经回路的resculpting [48]。这些生物行为是通过激活受体完成复杂,由我和sortilin [52,53]。相比之下,成熟生成绑定Trk受体增加细胞存活和分化,树突棘的复杂性,长期势差(LTP) [54,55),突触可塑性56),resculpting网络(57]。本地化TrkB受体后显著增加突触处神经活动(58]。
4所示。脑源性神经营养因子的异常与抑郁症的人
有一个完善的临床证据暗示BDNF在抑郁症的病理学的参与59]。外围减少成熟BDNF在血清和血浆中指出人与抑郁症(60,61年和在自杀的情况下62年,63年),和心理社会应激似乎发挥作用在这些衰减(64年]。发现最近的一项荟萃分析和系统评价显示显著降低血清水平的成熟和pro-BDNF antidepressant-free MDD患者与健康对照组相比(65年]。尽管,血清BDNF水平倾向于标准化在回应一些治疗方法(例如,抗抑郁药(66年),电休克疗法(67年),和爸爸68年])。
中央减少脑源性神经营养因子在特定大脑区域也已报告。后期研究的MDD报道海马BDNF蛋白(衰减19),连同小海马卷(69年]。邓纳姆和他的同事报道减少pro-BDNF在所有层的海马体在人与抑郁症70年]。后期海马样本自杀死亡者表现出增加了我受体信使rna (71年),暗示公司和修剪可能是海马病理学基础。汤普森和他的同事报道减少脑源性神经营养因子mRNA在层内嗅皮层相对于第二控制(72年]。海马BDNF水平相对较低的尸检样本自杀死亡者(71年,73年]。MAP激酶信号的活动,主要与TrkB相关的下游信号通路,减少在人与抑郁症74年,75年]。相反,人接受抗抑郁药物表现出提高BDNF表达和分子在大脑的某些区域(76年]。
进一步暗示与MDD BDNF基因(73年,77年]研究表明抑郁行为与BDNF功能改变有关(78年]。的Val66Met多态性脑源性神经营养因子基因是一种常见的单核苷酸变异与MDD相关(79年,80年]。它有20 - 30%的等位基因频率在高加索人群(81年]。Val66Met多态性影响细胞内的包装pro-BDNF多肽和依赖性活动发布82年,83年]。这种多态性与降低海马体积在健康的人84年- - - - - -86年],MDD的人[87年),和人遭受不利的对压力的反应88年]。此外,它已被证明,人经历时艰难的生活压力和携带Val66Met多态性表现出更少的灰质在亚属前扣带皮质89年和患抑郁症90年]。Val66Met多态性也是老年抑郁症的危险因素(91年),可以调节抗抑郁药物疗效的亚洲人(92年]。因此,这个自然发生的基因变异的BDNF基因可能导致抑郁症的遗传倾向。
除了协会Met66等位基因与降低海马大小,其他研究已经证明降低海马活化和情景记忆较差83年,93年]。脑源性神经营养因子的贡献对学习和记忆的机制包括突触传递的调制和可塑性94年,95年和突触架构的改进94年,96年,97年)以及活动依赖性转录。一般认为神经元活动依赖性转录提供了一种机制,通过这种机制转换瞬态细胞变化稳定的脑功能的变化,尤其是在记忆形成。通过电压门控钙钙流入增加2 +渠道和门冬氨酸受体对神经可塑性机制[至关重要98年,99年]。门冬氨酸受体激活对海马突触可塑性[来说尤为重要One hundred.)和调制的脑源性神经营养因子(101年),因为后者决定了现有的突触连接的强度,促进新突触的形成。在一起,这些证据表明,脑源性神经营养因子功能的改变可能影响海马的活动依赖性可塑性,从而学习记忆和情绪与MDD的人。
BDNF的知识水平和功能与MDD相关研究和治疗目的列出的几个原因。(我)改变脑源性神经营养因子函数可以导致抑郁和自杀行为的风险增加(102年]。(2)与当前知识的细化,BDNF可能最终作为生物标志物与抑郁症的抑郁和自杀行为的人,提高诊断和治疗的努力(103年,104年]。(3)Treatment-induced正常化脑源性神经营养因子可以促进神经健康和恢复功能的疾病(105年]。此外,BDNF-enhancing管理技术(例如,PA和经颅刺激)可能会增强pharmacotherapeutic响应(106年]。
5。脑源性神经营养因子在抑郁症的动物模型
压力是一个著名的抑郁症的先兆与基因易损性(人13,107年]。压力和抑郁之间的联系的证据,促使研究人员获得动物研究模型的压力(如固定,不可预知的慢性压力,冲击,社会孤立,社会失败,克制,强迫游泳,和母爱剥夺)确定病理之间的因果关系,干预,脑源性神经营养因子和抑郁症状(抑郁指标优秀评论的动物,看到108年- - - - - -114年])。
临床前研究表明长期的压力,则症状与BDNF减少合成和相关活动的TrkB海马和额叶皮质(19,115年,116年),使它看起来合理,BDNF水平下降导致的脆弱性增加压力和抑郁状态。相反,BDNF的直接注入到海马或中脑收益率抗抑郁效应(117年,118年]。其他研究已经表明,慢性抗抑郁药物管理局提高BDNF蛋白mRNA在海马体和大脑皮层19,119年- - - - - -121年),但这些影响可以阻塞条件敲除小鼠前脑区域,减少水平的脑源性神经营养因子(122年]。同样,慢性周围皮下BDNF老鼠有效提高管理水平和信号的脑源性神经营养因子和抗抑郁作用,也就是说,在强迫游泳测试,增加流动性增加蔗糖消耗,减少延迟在novelty-induced hypophagia测试,并增加时间张开双臂的高架迷宫+ (123年]。啮齿动物overexpressing BDNF或TrkB也表现出增强的阻力和弹性应力和depressive-related症状,即减少静止在强迫游泳124年,125年]。
压力和BDNF水平之间的健壮的影响显然是明显的在海马体subgranular区(126年]。神经发生在成年人的大脑是一种双向可塑性,干细胞在不同的地区(subgranular区海马体和subventricular区)产生新的神经元(127年]。生成的20000000个神经元的一生有不同的命运。一些新生神经元迁移到颗粒细胞层,开发一个树突树,并把他们的轴突到苔藓纤维通路(127年,128年增强神经系统的功能能力,对学习很重要,记忆,和情绪调节129年- - - - - -131年)以环境依赖的方式(132年]。神经元无法完成这段经历不同的命运:死亡。因此,新海马神经元的增殖和生存至关重要的人MDD (133年),特别是考虑到海拔糖皮质激素水平与MDs cooccur减少水平的脑源性神经营养因子和神经发生和诱导树突的收缩64年]。
幸运的是,抗抑郁药物增加海马BDNF水平(19,21,神经发生134年),海马细胞存活率(135年]。这些影响的时间剖面与抗抑郁药物的临床疗效的暂时情况,建议机制之间的相似性(19,35]。其他临床前研究表明,树突分支的程度和刺在海马神经元的数量增加后恢复BDNF水平(19,35,136年- - - - - -138年]。有趣的是,啮齿动物的海马BDNF基因的选择性删除变弱的抗抑郁药疗效的提升加上迷宫,恐惧条件反射,蔗糖的偏好,和强迫游泳测试139年]。在一起,这些研究结果表明,改变了BDNF的表达与海马的神经发生的失调可能完成不适应变化与MDD病理生理学和神经网络,通过推论,抗抑郁药物可能扭转这种不良变化。
后来的研究显示,脑源性神经营养因子和抑郁症状之间的关系在其他大脑区域更为微妙。在海马体中看到的效果相比,注入BDNF的腹侧被盖/伏隔核区域增加类似抑郁的行为(更短的延迟时间静止在强迫游泳测试)(140年通过机制可能涉及不适应学习。伯顿和他的同事证明,慢性压力增加BDNF水平在伏隔核(141年),而病毒介导击倒的BDNF在这个地区减少社会厌恶后慢性社会失败(141年),这表明提高BDNF在腹侧被盖区和伏隔核是积极与plasticity-induced厌恶学习(142年- - - - - -144年]。最后,啮齿动物与一个可拆卸的BDNF基因的腹侧被盖区消耗大量的高脂肪饮食的食物(145年],而Goto-Kakizaki老鼠服用intracerebroventricular注射BDNF表现出抑制喂养(146年),这一发现强调了调制BDNF对摄食行为的影响及其交互作用与中脑边缘多巴胺奖赏系统(147年]。
诚然,中央减少BDNF不足以提供则在所有动物行为。相反,减少脑源性神经营养因子的易感性增加压力的危害:接触BDNF的杂合的基因敲除小鼠应激诱发则行为,一样的封锁BDNF-TrkB信号后压力(148年]。这些研究表明,反或prodepressive脑源性神经营养因子的镇定效果取决于影响的大脑区域,并提供证据表明,选择性地针对关键脑区BDNF水平可能影响MDs患者受益。这些研究还表明,脑源性神经营养因子的镇定效果地区——circuit-specific,不能随意扩大到其他大脑区域。
6。在MDD BDNF、可塑性和神经保护
已经提出,BDNF信号是一个典型的中介活动依赖性神经可塑性的resculpting MD-related电路(149年- - - - - -151年]。神经影像学研究显示功能在认知和情感处理赤字在疾病的早期阶段(152年- - - - - -155年),变化越来越受损与疾病进展(156年),和结构性障碍的出现在额叶皮层和海马(157年- - - - - -160年]。功能性和结构性赤字影响认知和情感调控取决于电路级完整性prefrontal-thalamo-limbic和limbic-striatal-pallidal-thalamic系统(161年]。通过推论,电路中断水平可以阻碍未来的学习(162年]。皮质区域(例如,背外侧前额叶皮层(163年,164年和前扣带皮层165年])组成的认知控制网络,而皮质下区域(例如,海马166年),杏仁核(167年),海马旁回168年),尾状核(169年),后扣带皮层(168年)、丘脑(170年)包含情感处理网络。人沮丧的认知控制网络展览障碍就是明证无法脱离消极刺激,一个任务需要自上而下的监管,皮质区域(164年,171年]。他们也可能表现出损伤的情感控制网络就是明证多动症的杏仁核(156年,172年和海马163年消极的刺激和回忆。
结构和功能的损伤在这些领域和电路推定地来自无数的促成因素,包括改变营养因素和功能水平,神经递质水平和功能、压力调节、过氧物酶体proliferator-activatedα受体C共激活剂,神经发生,免疫功能,抗氧化防御,昼夜节律,表观遗传修饰,维持端粒长度(173年]。在这种背景下,衰减BDNF不足以完成人类抑郁症本身。相反,充足的BDNF水平完成活动依赖性神经元可塑性是必要的维护的基底神经和电路功能(174年并进行适应性反应内生和外生压力挑战[27,175年),尤其是在慢性压力(88年)和抑郁状态(87年]。
固有的抑郁状态是无法恢复正常电路功能的减排压力(心理或物理性质),这一现象可能反映塑性降低。海马萎缩和断开连接的大脑回路越来越难以改变在缺乏外源干预措施,促进经济复苏。这部分电阻断开与功能丧失的结果,发生(19,24,176年,177年)二次突触(衰减178年,179年]。
突触可塑性通常展览,一个国家,其功能和结构被修改,以应对活动和在细胞环境的因素。LTP是一种功能性突触可塑性,在突触之间的联系成为加强活动,这一过程是学习和记忆的基础(180年]。然而,必要的加强LTP是成熟的脑源性神经营养因子的存在181年]。是另一种形式的功能可塑性,一组突触显示引起响应的能力降低,这一过程是至关重要的忘记(182年]。必要的公司足够水平的pro-BDNF [181年]。在音乐会,LTP和公司规范自我平衡的可塑性和神经电路的功能149年,183年在情感上的电路。这监管是通过高频的能力(但不是低频)刺激诱导的分泌组织纤溶酶原激活物,蛋白酶,将细胞外pro-BDNF成熟脑源性神经营养因子(181年]。毫不奇怪,海马在MDs患者的研究显示,减少卷与症状严重程度呈正相关,时间和治疗结果(184年- - - - - -187年]。
幸运的是,抗抑郁药物管理局提高突触营业额(188年- - - - - -190年),增加突触可塑性基因激活(191年),和促进海马的功能连通性192年)压力后,过程依赖于TrkB信号(188年]。同时,抗抑郁药物管理增加TrkB受体磷酸化的啮齿动物海马和皮层数小时内(193年,194年),增加了易位TrkB受体的突触网站(195年]。通过磷酸化BDNF和其他机制,抗抑郁药物激活神经可塑性。
Maya Vetencourt和他的同事们之前报道,慢性氟西汀,管理局在剂量产生血清氟西汀水平在治疗范围内人类,恢复眼部优势在成年后可塑性和提升视觉恢复成人弱视的动物。这些影响是伴随着降低皮层抑制和视觉皮层BDNF的表达增加196年]。同样,BDNF的直接注入到视觉皮层和戒律的影响氟西汀(196年),这表明抗抑郁药物恢复关键就如同在视觉皮层可塑性(197年]。
小林和他的同事证明,长期与氟西汀治疗成年老鼠大大减少calbindin,成熟的海马颗粒细胞的标记。此外,慢性氟西汀诱导活性膜管理属性,就像不成熟的颗粒细胞,与此同时减少突触便利化成熟dentate-to-CA3信号传输的特点,表明建立的药物逆转成人海马神经细胞成熟状态(198年]。
Karpova和他的同事们调查了抗抑郁药的影响行为的经验通过使用一个恐惧,恐惧消退范式的啮齿动物。他们结合灭绝培训与慢性氟西汀和诱导一个持久的成年动物的条件性恐惧记忆丧失,影响,没有药物,不能生产。引人注目的是,氟西汀管理从突触可塑性和促进了恐惧记忆电路转换成一个不成熟的状态,由脑源性神经营养因子的影响。作者得出结论,fluoxetine-induced可塑性extinction-guided装修许可消除恐惧的记忆回路,表明抗抑郁药物可用于主要可塑性电路之前,心理康复促进MDD的重组和适当的功能网络(199年]。
在另一项研究中,Chollet和同事管理病人中风附加物理治疗氟西汀。结果的双盲,安慰剂对照试验表明,人收到氟西汀与物理治疗的早期处方增强电动机复苏后3个月(200年]。
这些发现支持这一概念,抗抑郁药物机制涉及神经可塑性的复活和神经网络的便利功能重组时伴随着环境浓缩175年,201年]。通过推论,他们强调的重要性,解决压力,最初引起功能性和结构性障碍情绪源自于生物标记的电路和促进早期检测和康复疾病前收益[站稳脚跟202年]。也,这凸显了重要证据未满足的需要新的抗抑郁疗法发挥更快的行动和更大的功效。因此,多重性的临床前和临床调查旨在了解疗法可用于利用稳态调节机制生成版本和功能减轻MDD-related疾病,尤其是有氧PA (129年,173年,203年]。
7所示。体育活动,脑源性神经营养因子和神经可塑性
收敛的证据表明PA与MDD的人的积极作用。PA指活动需要能量消耗和包括身体动作所产生的骨骼肌(204年]。锻炼是PA的子类需要目的明确,计划,和结构化努力进行改善身体健康或技能水平(204年]。证据表明PA为MDD(减少了风险205年,206年),减轻症状(207年],促进恢复[208年,209年],降低复发的发生率[210年,211年),并减少整体照顾者负担(212年]。毫无疑问,许多PA对大脑健康的积极影响和作用源于其优化能力中心的BDNF水平,尤其是在海马体(130年]。
临床前工作表明,慢性PA上调海马BDNF的表达的啮齿动物数天(116年,213年]。与此同时,耐力运动诱发肌源性蛋白[proliferator-activated受体(PGC-1的高度α)和FNDC5]控制啮齿动物海马BDNF的表达。PA的BDNF和PGC-1调节变化α是相关的应激抑郁与神经炎症和神经可塑性通路(考虑到他们的互动214年通过改变色氨酸)降解[204年,215年)和5 -1受体激活(216年]。
一群其他工作强调了PA之间密不可分的关系,BDNF水平优化,和下游的因素。PA优化神经递质系统级别和功能(如谷氨酸、GABA, 5 -羟色胺,多巴胺,多巴胺和去甲肾上腺素)(173年]。反过来,神经传递的变化调节脑源性神经营养因子基因表达的变化在不同的大脑区域(例如,海马体,伏隔核和杏仁核)(217年]。健壮的临床前和临床工作表明PA增加神经发生和可塑性通过BDNF-dependent机制,尤其是搭配环境浓缩173年,218年]。其他工作表明PA变弱的炎症过程和诱发更有弹性的应激反应173年]。PA的能力来减轻HPA失调是防止海马萎缩(尤其重要219年,220年在情感性精神障碍的人(221年因为长期暴露的海马神经元减少糖皮质激素水平升高引起收缩的树突和树突棘的222年]。
新兴临床证据表明PA可以减轻病患障碍在MDD中看到。早期作品在啮齿动物中证明有效的消融的星形胶质细胞减少齿状颗粒细胞密度和谷氨酸转运体表达,改变,否定这些细胞的能力,有效清除多余谷氨酸突触环境(223年]。以后的工作表明,慢性压力减少病患的数量预测在啮齿动物,而环境浓缩增加病患的数量预测(224年),一个重要的发现,星形胶质细胞的程度预测在这些细胞健康的一个标志。增强星形函数和脑源性神经营养因子之间的联系的概念是一个临床前工作表明BDNF注入变弱海马胶质原纤维酸性水平降低是由于慢性不可预知的压力(225年]。最近的工作表明,啮齿动物暴露于长期PA(每周5天×4周)证明增加脑源性神经营养因子的合成和释放的齿状回改变方向和星形胶质细胞的形态,影响[TrkB-signaling依赖226年]。后者的研究结果表明,PA-induced星形投影长度和密度的变化可能会增强谷氨酸突触间隙,减轻谷氨酸会在MDD的模型,一个概念,等待进一步的研究。
一些证据表明PA的协同效应和BDNF upregulation限制饮食摄入量。Alomari和同事研究了有氧PA的影响(主动轮跑步或强迫游泳)加上热量限制和饮食限制独自BDNF和啮齿动物的学习和记忆。他们的研究结果表明,自愿PA和热量限制的组合完成更大的海马脑源性神经营养因子水平的增加,尽管改善空间学习和记忆发生在组合和饮食限制组(227年]。因此,它似乎是可信的,PA等多畴的治疗和饮食修改可能特别有利于人与MDD展览压力诱导衰减中央和周边BDNF水平和携带gene-copy-number BDNF基因的变异。
运营商的BDNF Val66Met多态性展览活动依赖性减少分泌Val / Val运营商相比,虽然海马神经元的本构BDNF蛋白的分泌水平保持不变(83年]。减少神经元的活动依赖性分泌BDNF满足运营商功能意义重大,因为大多数BDNF蛋白释放活动依赖性途径(83年,228年]。这一事实PA调节BDNF水平和抑郁症的症状229年,230年]表明,BDNF基因与PA的互动可能会影响抑郁症状(231年]。支持这一概念是最近的工作表明,脑源性神经营养因子多态性温和派PA和抑郁症状之间的关系。更高水平的PA是预防抑郁症女孩的BDNF基因相遇,但不是女孩Val / Val多态性(232年]。
进一步阐明关联PA和脑源性神经营养因子是大脑结构和功能的临床调查(见表1)。这些研究重申长期有氧运动增加周边的BDNF水平(233年- - - - - -236年),血容量在齿状回237年),在前额叶和扣带皮层灰质235年海马体,左翼和右翼的大小(238年),和内存性能(235年,236年在人类。令人鼓舞的是,海马体积的增加是与空间记忆性能增加人员健康和发生神经退行性变化238年),这表明PA可能减轻认知缺陷在MDD中。中度到高强度训练PA出现的最大PA的效果(239年,240年]。临床研究表明急性有氧PA最大容量的85%增加血浆脑源性神经营养因子的水平,这是很重要的,因为血浆脑源性神经营养因子水平与脑源性神经营养因子水平的变化(241年,242年),突触可塑性和学习能力243年),而封锁的BDNF TrkB受体减少PA在突触可塑性的影响244年]。
平行研究调查了PA的关系,脑源性神经营养因子和抑郁症状。它已经表明,PA患者如此MDD增加脑源性神经营养因子(245年与汇出]和老年人抑郁症(246年]。检查运动增强的影响(16千卡/公斤/周×12周)在人经历了部分抗抑郁药物反应,假发和他的同事们发现,BDNF水平较高的人,经历更多的快速缓解症状,表明准确度和运动可能改善抗抑郁疗效[247年]。Schuch和他的同事们调查了附加PA的影响(16.5千卡/公斤/周的有氧运动每周3×大约3周)治疗。他们发现没有额外增加的BDNF运动加药组相对于药说明书组,表明高原抗抑郁药物对脑源性神经营养因子水平的影响在人与抑郁症248年]。这还有待决定什么高原效应存在于运营商的等位基因。
而众所周知,PA增加循环BDNF水平在健康的人类249年],BDNF对维持情感和认知是极其重要的电路功能在健康和疾病,这些增加的来源尚不清楚。有些人提出,血小板在运动后血清BDNF的起源(250年),但BDNF也增加血浆样本中,这一发现,这其中牵扯到的其他来源。Krabbe和他的同事们展示了大脑输出的BDNF在健康人体内静止(251年),这表明运动改变血浆BDNF水平反映改变释放大脑的脑源性神经营养因子(252年]。进一步探索后者概念,拉斯穆森和他的同事使用arterial-to-internal颈静脉测量差异分析的贡献人类的大脑在休息和血浆脑源性神经营养因子水平在长期全身锻炼。他们的研究结果表明,大脑的一个重要来源BDNF生产在休息和运动时间延长,造成大约四分之三的BDNF静脉循环(253年]。部分中央脑源性神经营养因子的增加可能激活血小板在脑循环的结果254年)或依赖性活动函数在其他大脑结构(例如,海马和皮层)253年]。
这些结果表明,PA完成中央神经可塑性适应通过优化BDNF水平。PA的能力提高BDNF释放和突触功能,促进树突棘的完整性,并激活其他细胞通路,导致塑性19,24,255年)稳态过程是至关重要的,必要的维护、维修,在抑郁和重组电路损坏,影响,概括这些抗抑郁药物。虽然还有待决定PA可以激活神经可塑性,初步收购工作和他的同事已经证明了长期PA显著增加树突总长度和复杂性,增加树突棘密度,并诱导更不成熟状态的齿状颗粒细胞(137年]。
8。结论和未来的发展方向
派生的一种有效治疗MDD代表一个未满足的目标。尽管已经取得了相当大的进展,更好地理解pathobiological特性和过程导致的结构,功能,特有的MDD和电路中断。,生物医学证据表明,应激抑郁症病理有助于改变BDNF水平和功能与MDD和人员,因此,中断神经可塑性在区域和电路级。推论,有效的疗法,缓解depressive-related症状(如抗抑郁药和身体活动)将关键脑区优化脑源性神经营养因子促进神经的健康和恢复功能MDD-related电路。更好的部署能力治疗,需要优化BDNF给定证据表明干预神经退行性疾病过程更有可能实现修改,而那些部署后展示一个重要但更影响有限的出现神经元变性(256年]。
很明显,迫切需要确定PA最好可以翻译操作如何影响大脑结构和功能的健康和健康173年),特别是通过优化神经可塑性机制。这一挑战必然会导致更好的理解如何最优模式,考评的强度和持续时间可能会改变MDD-related症状和病理变化。一些研究显示,运动干预结合多个模式(例如,有氧和力量训练活动)更有效地提高人类的情感和认知健康相比,那些强调有氧活动。Colcombe克莱默和报道,人参与有氧和力量训练活动表现出更高的收益在认知相比,那些独自参加有氧活动(257年]。史密斯和他的同事们报告说,干预措施包括有氧和力量训练活动改善注意力、加工速度和工作记忆在更大程度上比有氧运动在健康个体和那些神经退化(258年),推定地产生影响与改变海马体积(238年,259年]。支持后者的观点表明,海马体积的衰减与神经退行性进展,而逆转神经退行性发展与改善海马体积(219年,220年]。事实上,中等强度的有氧运动的12个月里提高记忆和海马体积在健康老年人,有效地扭转的体积与年龄相关的损失一到两年(238年]。直接应用上述,Makizako和他的同事证明了海马体积是直接与改善人类的记忆和更大的时间温和的爸爸可能招致更大的海马体积的增加和记忆259年]。
总之,本文提供的数据表明,适度PA-a实际目标,耐受性良好,并可能优化运动adherence-optimizes BDNF和可塑性,特别是人与抑郁症。PA的相对低风险的概要,易于实现,而且没有副作用(260年)导致公司考评的基本MDs的临床管理协议(261年,262年]。毫无疑问,未来努力改善人口健康应该考虑生活方式因素的预防和治疗精神障碍(263年)优化神经可塑性的基质,尤其是加上康复。
缩写
| 脑源性神经营养因子: | 脑源性神经营养因子 |
| GABA: | γ氨基丁酸酸 |
| 有限公司: | 长期的抑郁 |
| LTP: | 长期势差 |
| MDD: | 重度抑郁症 |
| 门冬氨酸: | n -甲基- |
| PA: | 体育活动 |
| TrkB受体: | 原肌球蛋白受体激酶B。 |
的利益冲突
作者说,她没有利益冲突。
确认
作者要感谢辛迪·法瑞尔女士专业图形工作。