文摘
出生窒息也称为围产期窒息是一个强烈的产科并发症影响大脑结构和功能。中枢神经系统是非常容易受到氧化损伤引起的围产期窒息而激活和成熟的适当途径避免神经发育异常有关。围产期窒息是与高morbimortality相关术语和早产新生儿。虽然一些研究已经证明了各种生化和分子途径参与围产期窒息生理病理学,对围产期窒息引起的突触变化。近25%的新生儿生存围产期窒息发展神经系统疾病如脑瘫和突触连接某些神经发育和学习障碍,干扰成分。因此,在这里,我们审查和讨论可能的协会突触功能障碍与围产期窒息的基础上更新的证据从一个实验模型。
1。介绍
迷人的建筑的大脑组织的特征是其精致的解剖和功能细节和层次网络的水平(1]。突触是高度专业化的结构允许电化学信号通过神经系统传达整齐地包装信息。因此,信息从外部和内部环境都可以检测和处理和行为调整包括身体功能,记忆,和情感2]。因此,必须保持完美的突触连接和连接模式为了保持信息沟通改变和消退健康的神经生理学。实际上,最小扰动函数最终表示为脑部疾病。现在,越来越多的证据表明突触功能障碍的相关性作为许多神经系统疾病的主要决定因素。这个概念本后,synaptopathies现在被视为脑部疾病本身的特点是共享的发病机理(2]。不幸的是,神经细胞不分裂他们死后也不更换或损坏除了几例。出于同样的原因,从预测的角度,synaptopathies很可能不可逆(1]。
突触网络使组织打包,妥善安排信息,内部,从大脑。时间空间的外观、成熟和突触的专业化单位中发挥了关键作用不仅跨物种生物进化,但高认知和精制的可能性在脊椎动物运动过程(3]。一方面,调制的突触活动构成重大战略来维持脑内稳态。另一方面,轻微但持续干扰突触生理学是可能构成重大缺陷最终表示为脑部疾病。越来越多地使用术语“synaptopathy”是指脑部疾病潜在的突触功能障碍。这个词可以追溯到审查由Brundin实验室讨论亨廷顿氏舞蹈症的突触失败(4]。本文作者建议扭曲的突触沟通可以带来亨廷顿氏病的早期症状和触发神经元死亡的后期疾病(4]。广义上来说synaptopathy指任何异常的扰动机制与突触功能障碍而不管其病理生理的来源。这可能会导致一个困惑使用术语“synaptopathy”屏蔽突触功能障碍是否一个特定的病理生理的原因或结果的事件序列。
突触功能障碍一直记录作为一个领先的行列式在一些神经退行性疾病和神经发育障碍(ndd)(如自闭症、唐氏综合症、惊吓疾病,癫痫)(5]。出生的时间间隔在通常被认为是前5个月之间的运行时间和1个月后交付或围产期人;关键是和呈现出与极端敏感不安因素。因此,此时出现的风险因素可能会影响正常的突触网络结构和功能可能症状方面表示在以后的生活中提供了表观遗传环境提出了(6]。围产期窒息(PA)是一个产科并发症来自受损的气体交换(7如果无人值守)导致进步的高碳酸血症和低氧血症。围产期窒息就不可避免地导致大脑发育和神经系统异常的发病率(6- - - - - -12]。当然,强大的文学已经产生的证据显示etiopathogenic PA在癫痫中的作用[13],脑瘫[14- - - - - -17),精神发育迟滞(18),注意力缺陷障碍(19,20.),和精神分裂症21,22]。
这里存在一个关键的概述突触功能障碍与PA插图获得重要发现使用一个实验模型。我们讨论可能的原因突触失败假定的共同点。导致突触功能障碍的分子基础的理解将有助于定制synapse-targeted治疗神经系统疾病的发展。
2。实验模型的围产期窒息:早期损害中枢神经系统
在1991年的全球模型PA卡罗林斯卡医学院了,瑞典。它代表了一种新颖的方法来生产一般使用大鼠窒息是不可用的。它包含在怀孕的老鼠像执行延迟剖腹产交付劳动力导致新生儿asphyctic病变。引起的窒息是沉浸fetus-containing子宫角在37度水浴14分钟,15 - 16分钟,16 - 17分钟(30.]。以来,一些实验室已经使用这个模型建立的PA诱导修改在中枢神经系统(CNS)以皮质、海马、纹状体神经元以及行为恶化的损失(30.- - - - - -32]。水浴持续大约19分钟时,死亡率增加(±40%)(图1)[30.,31日]。
Bjelke等人建议,这个模型是高度可再生的和容易执行。它就像正常的劳动力减少的影响手术,麻醉,或药物(30.]。这个模型的主要优势可以概括如下:(a)窒息发生时交付一样当脐带血液循环中断;(b)过程导致系统性酸中毒,高碳酸血症,在全球窒息和缺氧观察;(c)没有侵入性手术避免混淆干扰;(d)诱发全球窒息影响整个大脑(大脑半球和深层结构)使模型适用于行为研究[26,33,34]。
不成熟的大脑很容易威胁环境。由于PA诱导新生大鼠其满溢的可塑性可以肯定不知所措35]。在神经元树突星质伪足开发薄或丝状伪足编程保护实际上稳定树突棘(36]和行列式在神经回路的建立时间37]。不久前,M6a的过度报道不仅诱导两外肉伪足形成和增加/脊柱神经突密度在大鼠海马的主要文化38)也参与突触发生(39]。另一份报告显示,激活的磷酸肌醇3-kinase(丝氨酸/苏氨酸激酶)导致糖原合成酶激酶3通过PI3K / Akt激活/ GSK3途径需要在这些过程40]。监管变化被发现在海马树突棘细胞骨架的功能与记忆障碍(41),有公平的协议,海马体可能参与ndd提出不同的病理生理学研究[42,43]。异常的神经网络的形成可能是典型的神经发生的结果(44]。许多研究把重点放在了细胞生存和死亡机制的分析和讨论(45]。然而,我们的知识在精确的事件引发了PA导致ndd在适当的时间是不够的。
神经可塑性来源于大脑组织的内在可成形的质量,包括神经发生和程序性细胞死亡以及活动依赖性突触可塑性。非常有名的长期势差(LTP)和长期抑郁(有限公司)现象传达塑料反应重复突触刺激和与建筑相关的调整在神经元树突棘,因此电路(46]。Overplasticity大脑发展中可能导致残疾解开否则正确连接组织和呈现不适应的神经电路(47]。围产期窒息在劳动力和/或交付注定会导致长期残疾,体现了一个令人担忧的并发症在新生儿和儿科护理48]。针对这种并发症患病率低,几项研究已经报道声音信息主题使用上述的实验模型,再现了PA的病理生理过程的交货时间(49]。
3所示。实验围产期窒息对突触的影响组织
首先研究利用上述模型报道时间损失CA1和CA3锥体细胞的大脑区域。这一发现证明,PA可能影响海马微体系结构基础和诱导随后的记忆缺失。相同的模型PA也导致失衡的多巴胺能系统参与运动行为和其他神经传递电路。Bjelke等人在1991年报告的结果可能会提供一个可接受的实验方法诱导最小的大脑功能紊乱,即神经发育障碍儿童运动机能亢进和注意力缺陷通常发现围产期窒息后(30.]。
几个实验室用瑞典的实验模型。研究人员从荷兰、加拿大和德国发现的密度增加皮层和纹状体突触前按钮在twenty-two-month-old老鼠暴露在PA。Van de伯格等人提出,我们采取具有地域特点等工作的修改是为了平衡PA-induced神经元损失。恰恰相反,突触前密度更高的按钮根据年龄与认知障碍的恶化(32]。突触后轨迹收到关注。阿根廷的研究者发现,asphyctic老鼠增加纹状体突触混乱和突触后密度增厚(PSDs)。围产期窒息也损害海马PSDs根据严重程度和持续时间的缺氧的侮辱。据报道,降低实验的温度设置有效防止突触变化(50]。这组曾观察到,PA诱导cytoarchitectural纹状体的变化,可以防止有害的变化由体温过低(51]。
在我们的实验室发现长期蛋白质的错误折叠和聚集在纹状体PSDs的6个月大的老鼠受到严重的PA。基于我们发现PSDs高度修改和ubiquitinated,我们认为这些变化可能是一个异常的形态学机制突触功能障碍对PA (24]。我们后来的观察后,早期的纹状体突触蛋白的错误折叠和聚集可能会代表长期神经退行性事件的触发点。感应考评的一个月后我们不仅找到一个增量在PSDs而且也伴随的泛素化高水平。增加PSDs的大小依赖于缺氧的持续时间和严重程度的侮辱(25]。用这种方式我们能够证实蛋白质泛素化可以作为有用的标记PSDs的蚀变程度和神经元损伤实验中PA (24,25]。
突触的改变可能与纹状体早期细胞骨架变化引起的。f -肌动蛋白的积累在树突棘的出生asphyctic老鼠。这是与一个增量β肌动蛋白在PSDs和蘑菇形的刺的数量和减少MAP-2免疫组织化学标签和神经元的数量。因此f -肌动蛋白积累可能是一个关键的细胞机制神经元死亡(26]。这些纹状体的细胞骨架变化复制PA和2个月后可以被体温过低,已被证明是一个重要的治疗临床工具PA的结果(27]。此外海马细胞骨架肌动蛋白的修改被观察到在4个月后诱导PA PSDs的增量和泛素化的程度。这一发现表明,细胞骨架肌动蛋白可能在PSDs变化中发挥作用和泛素化。此外,海马树突棘的数量,为f -肌动蛋白阳性染色PA(4个月后下降28),增加了1个月后PA增强外肉伪足的形成和突触发生(29日]。这些发现提出了这样的可能性早期试图营救神经组织通过突触发生和f -肌动蛋白增加实际上可能不是有效的。当然如果是这样,这可能会导致后期readaptive减少f -肌动蛋白的水平。这些早期的新突触可能不是功能。因此overplasticity可能影响神经回路引起认知障碍的正确建立在行为测试(29日]。图2显示了一些观察到的这些数据是在海马体。表1总结我们的研究结果在这个话题。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
(我)
(j)
奥地利集团也感兴趣的蛋白质紊乱在产后发展之后的PA和试图识别差异表达的蛋白质可能代表潜在生物标志物和药理目标(52]。他们决定自己的报告后海马蛋白质产后变化研究在大脑发育(53]。海马蛋白质含量测定凝胶蛋白质组学方法。结果显示脑蛋白的损伤机械考评的结果。几个蛋白质含量改变在特定时间点后的侮辱。有趣的是synapsin IIb水平增加。Weitzdorfer等人解释这一发现的结果改变神经递质释放和突触发生补偿后PA (52]。瑞典的实验模型被选中为本研究的适用性评价形态、代谢,神经化学和考评的长期影响54]。
智利组称为他们的务实方法在选择瑞典的实验模型,因为它引起窒息的交货时间和模仿过程的相关特性55]。事实上,爸爸经常与有问题的或长期的交付和上述相关实验模型再现了延迟剖腹产(30.]。而且这种模式还允许进行体外研究的方法来评估特定问题引起的侮辱,如干扰正常的神经网络发展(56]。
智利实验室调查后海马可塑性通过测量产后细胞凋亡和神经发生。他们建议塑料PA诱导短期和长期变化的特定区域可能为海马体的功能恢复提供一个框架。这些塑料的变化包括延迟细胞死亡和神经发生涉及促有丝分裂的蛋白质也赞成和凋亡蛋白(57]。最近,他们研究了细胞增殖和神经发生与PA相关的潜在赔偿延迟细胞死亡机制使用海马体和subventricular区(SVZ) organotypic文化体外。根据他们的结果似乎是由多巴胺受体的神经发生和PA可能会阻碍这种机制在某些领域。他们推测,爸爸可能会导致延迟细胞死亡通过扰乱产后可塑性而不是引发毒害神经的级联。换句话说PA可能调节产后神经发生。因此多巴胺受体激动剂可能通过促进产后神经保护潜在的神经发生和恢复受损的电路58]。当然,在体外研究显示选择性减少数量,多巴胺神经元的神经突长度和分支考评的结果(59]。同样减少海马的神经突的长度和分支观察1个月后PA与减少的表达和突触后标记(分别地。95年synaptophysin和突触后密度蛋白PSD95) [60]。这些证据后智利集团显然已经确认和扩展Bjelke等的原始发现PA-induced变更多巴胺的电路和海马结构。事实上,智利的领袖集团Herrera-Marschwitz曾经在Bjelke卡罗林斯卡医学院和安德森,他们发表了数篇论文关于PA对老鼠大脑的影响和多巴胺系统。
荷兰的研究者也感兴趣的PA对产后可塑性的影响在第一个星期的生活。他们用瑞典的实验模型,以研究神经营养因子参与的个体发生发育可塑性变化的规定(61年]。他们之前报道海马的细胞增殖增加延迟5天之后PA,可能与神经营养因子的增加造成的伤害(62年]。对比观察成人大脑受伤的PA诱导反对改变神经生长因子(神经生长因子)和脑衍生神经营养因子(BDNF)在spatiotemporal-dependent时尚内容。在此基础上,进一步的研究应该试图阐明神经营养因子的作用机制在发育中的大脑PA (61年]。
采用PA的瑞典实验模型的研究大多都集中在灰质病理学。然而,髓鞘干扰神经传导速度和可能影响突触传递,研究相关PA在髓鞘形成的影响。上述奥地利研究人员报道长期髓鞘形成赤字在海马和小脑的老鼠受到PA。这些赤字经常伴随着神经损失由减少测量神经丝免疫反应性。这一发现表明,灰质损害与髓鞘形成赤字时还应该考虑研究发病机制的ndd PA(后63年]。
4所示。结论
我们的目的是阐明突触功能障碍与ndd链接PA。围产期窒息发生在大脑仍不成熟,侮辱可能影响初始建立所需的电路和突触可塑性。额外的能量的消耗体内平衡的重建可能与电路和突触整合所需的要求55]。几项研究使用瑞典实验模型报道截然不同的改变引起的PA等增稠的pre - [32)和突触后密度(24- - - - - -29日,50];蛋白质错误折叠、聚合和泛素化(24- - - - - -29日];产后神经发生的中断58];减少神经突的长度和分支59,60];髓鞘形成赤字(63年];和修改synapsin的水平(52,60和神经营养因子61年]。一些研究人员认为塑料改变为了抗衡的存在神经元损失(29日,32,52,57]。然而,补偿机制,即overplasticity并不总是功能和可能导致认知障碍的恶化32]。神经回路的不足是造成不可挽回的陪同下行为赤字(29日]。
进一步的研究应该被设计为了解剖分子变化参与突触变化引起的PA。瑞典实验模型考评的临床相关性(似乎是一个有用的工具26,30.,33,34,54- - - - - -56]。还需要电生理学证据,阐明新功能失调的突触和长期的相关性神经退化导致synaptopathy PA。
希望这些信息能够帮助设计新的治疗工具,当然医学研究在这一领域面临的挑战。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
埃雷拉和Otero-Losada分享作者的贡献同样这项工作。
确认
这项工作是旧金山Capani从CONICET赠款支持(PIP 2011 - 2013号11420100100135)和布宜诺斯艾利斯大学的(UBACyT 2010 - 2012号20020090100118)。