文摘
瘦素,一个adipokine合成和分泌主要由脂肪组织,有多个影响食物摄入量的规定,能量消耗和代谢。最近通过模拟、metreleptin一直在评估临床试验治疗患者瘦素缺乏瘦素基因的突变,脂肪代谢障碍综合症,下丘脑闭经。在这样的病人,瘦素替代疗法导致大脑结构和功能的改变在内部和extrahypothalamic地区,包括海马体。此外,在其中的一个病人,改善神经认知发展曾被观察到。除了这个证据表明瘦素神经可塑性和功能,观察性研究评估leptin-sufficient人类还演示了血瘦素水平之间的直接相关性和大脑体积和逆循环瘦素和风险之间的关联发展的痴呆。这个证据的文献作一综述瘦素在神经可塑性的作用(leptin-deficient和leptin-sufficient个人)及其影响突触活动,谷氨酸受体走私、神经元形态、神经发展和生存,和小胶质功能。
1。介绍
瘦素是一个16-kDa激素cytokine-like行动(即。,adipokine or adipocytokine), synthesized and secreted mainly by the white adipose tissue. As one of the most abundant adipokines, leptin has crucial effects on the regulation of food intake and energy balance [1]。自1994年发现以来,许多额外的行动被描述,与基本的角色在脂质和葡萄糖体内平衡,免疫力,炎症,骨骼生理、繁殖,调节甲状腺生长激素和肾上腺轴,和组织重构。这些行动已确定主要通过动物模型缺乏瘦素(即ob / ob和db / db老鼠),也通过与瘦素缺乏:研究在人类脂肪代谢障碍综合症患者下丘脑闭经,先天性缺乏瘦素(CLD)由于瘦素基因的突变(2]。
人类与瘦素缺乏开发代谢障碍如增加胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常、内分泌紊乱、脂肪肝。此外,病态肥胖,受损的认知发展,可能致命的t细胞hyporesponsiveness已报告患者瘦素基因的突变(3]。
最近,动物和人类的研究表明,瘦素对神经可塑性和认知有显著影响(4]。在人类与瘦素缺乏瘦素替代疗法(轻轨)导致时间增加灰质浓度在不同大脑区域的变化(包括海马)和激活地区传统上与饥饿,饱腹感和奖励。此外,改善神经认知已报告在孤立的情况下(5]。在normoleptinemic人类,循环瘦素水平也与认知改变有关(6]。此外,研究表明瘦素是神经7),瘦素水平低可能在神经退行性疾病的发病机制中发挥作用,如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD) (8]。
在这篇文章中,瘦素的影响中枢神经系统的结构和功能描述。文学呈现协会(或缺乏)瘦素和广告之间将审查,和未来的发展方向研究瘦素的作用将讨论神经可塑性的替代。
2。瘦素的生物学
瘦素与长链螺旋结构同源性细胞因子il - 6、IL-11,白介素,瘦素和制瘤素m . four-helical捆绑细胞因子具有三度空间的特征,类似于细胞因子激活Janus激酶(激酶)和信号传感器和转录激活(STAT)途径9]。事实上,结构相似,瘦素和细胞因子白介素家族导致功能在体外瘦素信号传导的研究,证明实际上激活JAK2-STAT3途径,尽管STAT1, STAT5和STAT6由瘦素可以被激活(10]。
它的受体,Ob-R(或Lep-R),在结构上类似于类的成员我细胞因子受体(gp130)总科。至少有六个不同亚型的瘦素受体在大鼠:Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Re, Ob-Rf;所有的产品六或者拼接形式的Ob-R基因(11]。Ob-Rb是唯一的长形式,包含一个长胞质地区几个主题所需的信号转导和激活细胞内途径。有四种截短(短)形式(Ob-Ra, Ob-Rc、Ob-Rd Ob-Rf);Ob-Ra被视为瘦素转运体穿过血脑屏障(BBB)和瘦素下降,和Ob-Re是一种分泌缺乏细胞内和跨膜域,作为血浆的leptin-binding蛋白质。所有亚型(Ob-Rb除外)共享相同的相同的细胞外配体结合域,不同的C末端。这些亚型都参与了中介的瘦素在外围的行动器官和大脑。
小鼠和人瘦素受体是高度相似的氨基酸序列为细胞外的身份(78%)和胞内域身份(71%)12]。在人类中,可溶性同种型(sOb-R,同源小鼠Ob-Re)和四种不同membrane-anchored Ob-R亚型描述:Ob-R219.2,同源小鼠Ob-Ra;Ob-Rfl,同源小鼠Ob-Rb;Ob-R219.3,同源小鼠Ob-Rc;和Ob-R219.1同源小鼠Ob-Rd [13]。没有发现在人类:Ob-Re成绩单在啮齿动物,创建Ob-Re拼接站点的外显子3′端14被跳过,导致转录终止密码子和聚腺苷酸化信号;在人类中,5′的外显子序列14没有聚腺苷酸化的信号。相反,Ob-Re蛋白水解生成的乳沟。Ob-Rf只有在老鼠被发现。
除了激活JAK2 / STAT通路,瘦素控制其他关键信号通路:增殖蛋白激酶(MAPK) /细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1/2,和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) /蛋白激酶B(一种蛋白激酶)/哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) / forkhead盒蛋白质O1群(FoxO1)途径24]。MAPK / ERK通路的激活被认为是主要的机制参与调节细胞周期和增殖25];PI3K通路是一种急性期炎症和贡献者也参与胰岛素受体底物(IRS)的磷酸化,重要的葡萄糖稳态。瘦素的细胞内途径表达下调的蛋白质如抑制细胞因子信号3 (SOCS3)、蛋白酪氨酸磷酸酶1 b(应用PTP1B)和src homology-2-containing蛋白质酪氨酸磷酸酶2 (SHP2)。基因合成这类蛋白质的upregulation瘦素抵抗的主要贡献者(26]。
为了引起中央的行动,瘦素通过饱和必须穿过BBB,被动运输的障碍。瘦素受体亚型Ob-Ra和Ob-Rc证明调解BBB瘦素的运输,和功能失调的受体可能导致瘦素抵抗。最近,它已被证明在正中隆起tanycytes Ob-Rb依赖地血源性瘦素,组成一个途径进入下丘脑(27]。瘦素抵抗,高甘油三酯血症也可能是另一个因素是高甘油三酯水平降低瘦素在BBB运输(28]。
瘦素的一个重要的功能是调节能量消耗和食物摄取,其行动的下丘脑弓状核(ARC)。在这个领域,瘦素受体结合,表达了在两个不同的神经元数量:那些表达agouti-related肽(AgRP)和神经肽Y (NPY)和那些表达肽可卡因和amphetamine-related成绩单(车)和肽pro-opiomelanocortin (POMC)。瘦素发挥使食欲减退的影响通过抑制AgRP / NPY神经元和神经元通过刺激POMC /车(1]。
3所示。瘦素替代疗法
研究评估轻轨交通在患者瘦素缺乏由于突变地蜡基因允许替换的生理效应的理解内生adipokine leptin-sensitive人类未曾接触。人类缺乏瘦素在脂肪代谢障碍患者症状的情况下,观察到下丘脑闭经,先天性缺乏瘦素(CLD)由于瘦素基因的突变(2]。轻轨交通在这样的几个试验病人已经在文献中报道,主要评估的代谢和内分泌影响轻轨交通。然而,一些研究已经评估了中央轻轨车的影响。
当前可用的瘦素对人类疗法是人类重组methionyl瘦素(metreleptin、Myalept Aegerion制药、Inc .)。在美国,Myalept却只能在Myalept风险评估和减灾战略(REMS)计划,根据该处方必须由参加认证的程序和完成培训。Metreleptin由146个氨基酸组成的成熟形式的人类瘦素,外加一个氨基端一端methionyl残渣。Myalept最近FDA批准的用于治疗先天性或获得广义脂肪代谢障碍(非艾滋病毒病毒相关),但它也试着患者疾病的局部形式(批准取决于从试验结果评估安全性和有效性)。的推荐起始剂量不同的性别和体重,最大程度上的每日剂量为0.13毫克/公斤/天(如果体重≤40公斤)和10毫克/天(如果体重> 40公斤)。Metreleptin最好进行一次日常每天在同一时间,皮下注射。通过肾清除率是消除菊糖,最常见的不良反应(≥10%)报道包括头痛、低血糖、体重下降,腹痛。自身免疫性疾病进展(自身免疫性肝炎和membranoproliferative肾小球肾炎)和t细胞淋巴瘤已报告在脂肪代谢障碍患者接受治疗与metreleptin [29日]。此外,过敏反应(如荨麻疹或广义皮疹)已报告(30.]。肥胖是禁忌的患者一般不伴有先天性缺乏瘦素和metreleptin过敏症。孕妇的安全是未知的。在哺乳期妇女,metreleptin治疗或护理应该停止。
Anti-metreleptin抗体已确定在几乎所有脂肪代谢障碍患者(> 95%)处理metreleptin从两个国家卫生研究院(NIH研究991265和20010769)的研究和研究FHA101 (sponsor-initiated) [30.]。这些抗体的影响尚未研究的很透彻,但是他们可以中和活动并导致损失的代谢控制通过抑制瘦素作用[31日,32]。
4所示。影响瘦素替代疗法的患者大脑中瘦素基因的突变
CLD瘦素基因的突变引起的病例非常罕见:到目前为止,共有38个土耳其人()[5,33- - - - - -35),巴基斯坦()[31日,36- - - - - -40奥地利(),)[41埃及(),)[14)、俄罗斯()[42),印度()[43起源,怀著不同的瘦素基因的突变,已报告。生理剂量的metreleptin一直在评估治疗CLD的病人的土耳其,巴基斯坦,和奥地利的背景,对身体成分的影响,新陈代谢、内分泌和免疫系统,大脑和行为。因为瘦素在免疫系统中扮演重要的角色,许多未经处理的影响个人死在儿童时期由于感染和败血症。在这些情况下,瘦素治疗可能是救命的(44]。
患者CLD,通常的初始剂量的metreleptin是0.02 - -0.04毫克/公斤/天,达到10%的预测计算血清中瘦素浓度(根据药效学和药代动力学AMGEN Inc .的数据,千橡市,加利福尼亚,美国)。如果体重减少或稳定剂量保持不变。如果在连续两个月体重增加,剂量增加达到20%,然后50%,100%和150%预测血清中瘦素浓度。剂量可以减少如果发生过度减肥2]。
研究这些病人在轻轨交通,表明它在大脑可塑性的影响显著。在土耳其成年人Arg105Trp错义突变,18个月的轻轨交通导致相对灰质浓度增加与监管有关的区域的饥饿和电机控制在人类主题,即额叶皮质(主要是在左前扣带回),左顶叶小叶,和左小脑(45]。或最大峰值效应显著的集群内压观察左前扣带回、左顶叶小叶,左小脑,在相同的立体定位坐标扫描获得的前一年(轻轨)6个月后,用更少的体素在18个月。没有显著的影响发生在下丘脑区域,瘦素决定了它对食物摄取的影响。每年年度扣缴替代11-36天3年以上(平均28.6天/年)逆转这种效应在左前扣带回、小脑在较大的程度上,在左顶叶和小叶(不重要)。此外,短期治疗时间为重新启动对月11日至22天/年(平均16.1天/年)并没有导致复苏的灰质浓度三个预期位置但造成一个意想不到的灰质浓度增加的后一半左丘脑,特别是枕核,领域涉及神经回路调节food-seeking通过继电器的味道(15]。小脑灰质的变化是直接由瘦素引起的,而前扣带皮层的变化和在顶叶小叶被解释为对身体质量指数(BMI)的影响。此外,一个意想不到的BMI和灰质结构之间的负相关正确的观察颞下回,补充瘦素的和积极的关系持续时间和灰质结构正确的海马体也观察到(15一致,先前的研究表明瘦素水平与海马结构与功能呈正相关(46),这可能与瘦素对记忆的影响。
在功能性磁共振成像(MRI)的研究中,瘦素替代的激活区域与饥饿(岛叶、顶叶和颞叶皮层)和增强区域的激活与抑制和饱腹感(前额叶皮层,主要是中间,优越,内侧额叶脑回,和地区与饱腹感和抑制高热量食物摄入量)(16),以及小脑后叶,最高的大脑区域集中的瘦素受体(17]。轻轨车扣留时,活动更大的脑岛(主味皮层)和其他颞叶、顶叶区域(参与饥饿的感觉),以及枕叶和边缘地区。这些结果表明瘦素extrahypothalamic影响食物摄入量的规定,可逆地改变神经结构和功能和调节plasticity-dependent大脑生理反应食物线索。尽管小脑不是传统上被视为一个区域负责食物摄入的控制,它可能参与动机food-seeking的抑制,当leptin-sufficient个人不那么饿了。此外,在正电子发射断层扫描研究中,我们已经表明,瘦素的恢复治疗,长期替代和短期去除后,并不显著增加纹状体D2和D3受体可用性(21]。
在奥地利的一个15岁的女病人,急性瘦素治疗减少饥饿的区域的活动我们没有先前报道。在功能性磁共振成像研究中,经过3天的轻轨交通,弗兰克等人观察到激活的奖励——和食品加工领域(腹侧纹状体和前额皮质、职责)。轻轨车的急性和长期(6个月)激活的差异观察杏仁核和黑质/腹侧被盖区(减少)和在眼窝前额皮质(增加)。当比较反应图片显示高热量和低热量的食物,作者观察到激活下丘脑的高热量的照片是降低随着时间的推移,而低卡路里的刺激导致激活下丘脑的增加18]。在1 - 2年随访研究,长期影响杏仁核和前额皮质是持续的减少额极皮层的活动。长期影响在下丘脑的同化模式应对高——和低热量的食物,和享乐区域只显示急性影响轻轨交通(3天后19]。
功能磁共振成像研究的患者中进行的巴基斯坦背景显示,leptin-deficient状态与激活,在双侧腹侧纹状体(伏隔核和尾状核)和后外侧的腹侧纹状体(壳核和苍白球)和7天的轻轨交通减少活化核accumbens-caudate和putamen-globus pallidus地区(20.]。
观察的procognitive影响瘦素在土耳其最年轻的男性病人,表明改进的几个子神经心理功能测试(5]。神经认知评估(微分能力量表,测量的通用语言和非语言功能;和选择从NEPSY单项成绩,儿童神经心理功能的测量)进行5岁(leptin-naive状态)、6和7(轻轨车)。病人的预处理微分能力量表(DAS)语言、非语言、preacademic,集群和短期记忆分数低于年龄组的分数。然而,轻轨交通是紧随其后的是一个向上的趋势发展,分数一般7岁正常化。类似的上升趋势观察NEPSY视觉空间和language-memory单项成绩的分数5]。
5。影响瘦素替代疗法的患者大脑中脂肪代谢障碍
脂肪代谢障碍患者分享一些CLD的临床表现,由于低/没有血瘦素水平广义或部分缺失造成的皮下脂肪组织。最近的一项荟萃分析表明,轻轨交通降低空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、肝脏体积,和天冬氨酸转氨酶水平LS与高活性抗逆转录病毒疗法患者使用[47]。不幸的是,没有在脂肪代谢障碍的病人进行结构研究;唯一功能性脂肪代谢障碍患者的研究表明,轻轨交通增加食品相关的神经活动在眼窝前额皮质和抑制杏仁核的活动,海马体,岛叶、尾状核、壳核,在餐后条件下(没有参与神经活动的规定而禁食)(22]。
6。影响瘦素替代疗法获得患者瘦素缺乏症
轻轨车的结构和功能影响也被评估在三个女人获得瘦素缺乏(定义为hypoleptinemia至少6个月,同时与剧烈运动和/或低体重,没有任何明显的共病医疗条件,包括饮食失调)。在hypoleptinemic女性,大脑结构和对视觉刺激的反应而禁食与正常对照组相似。在美联储的状态中,参与者活动增加的表现楔前叶,脑岛,背外侧前额叶皮层和降低激活脑岛观察食物的反应。1周后,禁食hypoleptinemic妇女活动增加的表现双边脑岛,背外侧前额叶,内侧额叶皮质观察食物的反应。在美联储,他们表现出更少的活动在楔前叶,额,丘脑,狭隘,海马旁皮质。24周后,禁食,hypoleptinemic女性显示更大的激活在孤立的伪劣额叶皮质观察食物的反应。进食后,他们表现出更少的活动在中脑,楔片,midcingulate,双边顶叶,优越的前额叶皮层。在这项研究中,作者发现,下丘脑活动调制了轻轨交通,减少功能连通性的下丘脑feeding-related地区。尽管确定轻轨车后大脑功能的变化,这项研究并没有显示任何大脑结构的变化,而作者属性,患者通常在其生命leptin-sufficient早期大脑发育正常和结构正常的大脑23]。最相关的变化全面总结在表后大脑的变化1。
7所示。瘦素在大脑的生理
在分子水平上,瘦素刺激神经发生,轴突的生长、突触发生,和树突形态和产后生活(48]。瘦素也有神经保护行动,通过抑制凋亡细胞死亡,提高细胞生存通过凋亡酶的调节(通过抑制Bcl-xL的表达,还和小道配体,并激活神经营养因子如BDNF)的合成,防止glutamatergic细胞毒性,防止氧化应激通过膜的抗氧化剂MnSOD表达和线粒体膜的稳定,并促进海马祖细胞的增殖(49- - - - - -52]。瘦素调节海马神经元的突触形态,增强树突状丝状伪足的能动性和密度(53]。同时,瘦素调节的发展oligodendroglial细胞(54),这可能导致在灰质结构变化。此外,瘦素影响神经元兴奋性突触传递,通过激活和贩卖ATP-sensitive K+渠道(下丘脑)和Ca2 +激活K+海马的通道()(55,56]。通过提高NMDA受体功能,瘦素促进短期增强作用转化为长期势差,迅速重建树突和促进小鼠的空间学习和记忆性能55,57- - - - - -59]。此外,瘦素抵消糖皮质激素对海马神经发生的抑制作用[60]。
8。瘦素在神经认知障碍
考虑到瘦素在大脑发育和活动中扮演重要角色,几项研究评估它对大脑大小和功能的影响。在健康个体,循环瘦素水平与大脑和地区总量负相关,独立于身体大小(45,61年,62年]。除了进一步证实瘦素水平和大脑之间的相关性大小,785名健康的前瞻性研究人员从弗雷明汉队列显示,高瘦素水平降低痴呆的风险和广告在精益,leptin-sensitive人63年]。瘦素水平最低的四分之一参与者在发展中广告12年概率要高4倍,而最高四分位数的参与者(25%和6%)。缺乏瘦素和痴呆的风险之间的联系并不是出现在肥胖个体,可能由于瘦素抵抗64年]。类似的研究也低瘦素水平与认知障碍有关,特别是广告(65年- - - - - -68年),但其他人没有发现这种相关性(69年,70年]。目前还不清楚是否瘦素水平低参与广告的发病机理,通过直接改变神经细胞和小胶质生理学、诱发有毒的β淀粉样蛋白的积累和神经原纤维缠结71年),或通过增加中央胰岛素抵抗和炎症(72年- - - - - -74年]。同时,不仅绝对瘦素水平,还瘦素抵抗的发病机制可能参与广告,作为研究表明瘦素信号改变在AD患者的海马75年]。在转基因小鼠模型的广告,全面促进改善认知能力有显著(57]。广告虽然瘦素是一种很有前途的治疗目标(76年,77年],轻轨车在广告上临床试验的病人到目前为止尚未进行。
9。结论
二十多年后发现,瘦素现在被视为超过监管机构的食物摄入和能量消耗。瘦素缺乏的动物和人类模型表明瘦素是一种行为的adipokine在中枢神经系统和改变突触活动,谷氨酸受体走私、神经元形态、发展和生存,和小胶质功能。此外,瘦素替代疗法在这种模型引起了神经可塑性和功能变化,并翻译成具体的监管的激活脑区和行为反应正常化食物刺激。有趣的是,瘦素替代改变灰质浓度区域与饥饿和饱腹感,如大鼠大脑区域通常与记忆和认知。leptin-deficient人类,治疗改善几个认知参数,表明瘦素的影响在大脑中可能导致临床相关的变化。然而,这些变化,尤其是关于脑容量,没有明显与瘦素缺乏,人类的大脑发育正常而这些患者leptin-sufficient早在他们的生活。这表明瘦素的神经可塑性影响leptin-sufficient个体可能不够广泛的脑成像探测到,或者在以前leptin-sufficient瘦素没有神经可塑性的影响人类。
此外,观测研究表明瘦素发挥作用的认知和阿尔茨海默病的发病机制。更具体地说,降低瘦素水平可能增加患老年痴呆症的发展由于降低瘦素的功能和结构有利影响中枢神经系统。然而,结果是矛盾的,混杂因素必须考虑,如身体成分、动脉血压、胰岛素抵抗,和中央炎症。
毫无疑问的,瘦素在神经可塑性过程中发挥作用,至少在早期的瘦素缺乏的模型。未来的研究需要建立降低瘦素的行动是否会导致神经退行性疾病和神经可塑性的影响瘦素是否也存在于leptin-sufficient个人。如果是这样,临床试验需要评估是否瘦素替代疗法是安全的和有效的预防或治疗这些疾病。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。