文摘

压力和应激激素,糖皮质激素(gc),在中枢神经系统产生广泛的行动,从基因转录的调控、细胞信号、突触结构的调制,传输和胶质功能行为。他们的行为是由糖皮质激素和盐皮质激素受体介导核受体/转录因子。而GCs主要采取维持体内平衡,诱发生理和行为适应,长期接触压力和GC水平升高可能导致神经和精神病理学。现在有充足的证据表明长期的压力之间的因果关系,GC水平升高,认知和情绪障碍,慢性压力之间的联系的证据/ GC和神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的疾病正在增加。这个简短的评论认为一些压力和GC的细胞机制可能导致AD和PD的发病机制。

1。介绍

压力是广泛地定义为一个实际的或预期的健康威胁或破坏机体内稳态的1]。虽然压力传感和反应进化促进适应,现代工作和生活方式代表挑战呈现个人容易身心障碍(2- - - - - -5]。多种因素影响个体应对压力的能力,例如,早期生活经历、性别或个性特征。脆弱性和恢复力可能是由遗传和表观遗传(基因环境交互作用)背景(5- - - - - -9]。

自发现下丘脑和垂体之间的通信在70年代早期,打开一个新窗口在我们的理解方面的沟通,有大量研究描述了高应力生物学意义及其响应不断变化的环境使各种自适应过程。最容易测量和关键对压力的生理反应包括糖皮质激素的释放(糖皮质激素,gc)。这些激素的合成和分泌进入全身循环后肾上腺刺激垂体前叶激素的促肾上腺皮质激素(ACTH) [1]。释放ACTH本身是为了应对促肾上腺皮质激素释放激素的分泌增加(CRH)和精氨酸加压素(AVP)的神经元下丘脑室旁核(PVN)。在一起,下丘脑、垂体和肾上腺构成所谓hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA)轴,在适应性反应中扮演着重要的角色,心因性(例如,恐惧)和物理(如细胞病变或病原体入侵)的压力。由gc的适应性反应发生在多种组织和涉及在许多生理变化(如代谢、心血管、免疫)和行为(例如,情感,认知,和电动机)过程(1,10- - - - - -12]。通常,GC-driven负面反馈机制在不同级别的HPA轴为GC分泌正常化,恢复体内平衡;然而,根据类型、持续时间和强度的紧张刺激,GC分泌过多可能会持续,成为健康的潜在威胁1]。

现在有充足的证据表明,gc可以起到深远的调节作用在各种脑功能从早期发展到后期的生活(12]。他们的行为是由两种受体:盐皮质激素受体(MR)和糖皮质激素受体(GR),这属于核受体超家族,作为转录调节器(13,14]。在大脑中,GR是广泛表达,而表达先生更受限制的几个结构(蓝斑海马,杏仁核、前额叶皮层和孤束核,以及PVN神经元)。先生也出现在nonneuronal细胞,即神经胶质和脉络丛上皮细胞和室管膜(15]。

绑定化验使用3[H]皮质甾酮显示具有高10倍的亲和力先生( GC相比GR(= 0.5海里) = 5海里),这意味着,在基底GC水平,占先生和激活(16]而GR只是激活当GC水平达到一定水平时,例如,在GC分泌的生理高峰在压力(17]。重要的是,大脑和GR先生回应相同的内源性配体(皮质醇在人类和较大的哺乳动物,啮齿动物的皮质甾酮);此外,据报道先生和GR colocalize在相同的海马锥体神经元和颗粒(17]。考虑到GR和colocalization先生和相对较小的亲和力不同内生GCs,问,他们是否调节不同的基因和/或由heterodimerization coregulate转录。Heterodimerization GR和先生有高浓度的GC(压力)在体外培养的海马神经元内细胞核。此外,有证据表明,通过调节细胞反应的不同的基因表达(为)强烈依赖于具体的招聘coregulators [18,19]。

合成GCs(如地塞米松、甲基强的松龙)是经常使用在临床情况下由于其强大的抗炎和免疫抑制作用。然而,越来越多的证据表明,高GC暴露在生命早期可以不利项目HPA轴和增加易感性开发代谢,神经和神经退行性疾病5,20.,21]。此外,我们有充分的实验证据,GC水平升高和长时间暴露于压力条件下诱导神经元和突触结构重塑损失以及改变胶质功能,这往往不适应(22];参见图1。在这简短的回顾我们讨论一些关于细胞的当前知识目标和机制的压力和改变GC水平触发大脑的变化,可能导致对开发和进展的神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)。


图1
细胞的目标和行动的慢性压力,糖皮质激素受体介导的。该模式描述了一些细胞的目标和机制糖皮质激素(gc)的目标,他的行为是由糖皮质激素受体(GR)。GCs分泌的条件下应力;大脑神经元损伤和疾病是一种常见的欣快的GC分泌的结果。GC会引起线粒体功能障碍和凋亡机制,以及细胞周期阻滞和细胞死亡。此外,压力/ GC可能诱发神经萎缩和突触功能障碍/损失通过刺激细胞骨架蛋白的hyperphosphorylationτ,从而干扰细胞骨架的完整性和串户τ突触。在一起,这些后者事件可能最终导致突触蛋白的降解和受体,因此,突触可塑性。压力和GC也建立了调节器的小胶质激活和神经炎症过程。最后,越来越多的证据表明,压力和GC可以通过表观遗传机制影响神经元的结构和功能。

2。从Stress-Driven大脑神经退行性疾病的编程

除了nongenomic机制仍不完全确定(23),慢性压力和GC水平最有可能影响神经功能和连接通过激活GR-mediated转录。GRs通常位于细胞质与热休克蛋白等伴护蛋白质以及70和immunophilins FKBP51 FKBP52。在GC绑定,构象变化GR-chaperone复杂导致核易位的GR (24,25]。在细胞核,GR结合DNA的特定区域,具有糖皮质激素反应元素(GRE)在目标基因的启动子,导致程控和上下文相关的基因表达(26- - - - - -28]。转录调控由GR可能发生(a)直接绑定的GR为GRE刺激转录DNA序列内,例如,增殖蛋白激酶phosphatase-1基因;(b)直接绑定- GRE元素抑制转录;该基因编码的激素原ACTH派生(proopiomelanocortin,POMC),CRH,和CRH受体基因的负调控基因;和(c) trans-repression或“拘束”,也就是说,协会与其他转录因子抑制GR的转录活动。在大脑中,GR-modulated基因的识别是很困难的,由于解剖的复杂性和细胞异质性。然而,海马的转录组研究已经确定了GR目标基因的功能类包括基因编码神经递质代谢,神经营养因子及其受体、信号转导、能量代谢、细胞粘附[29日]。

除了改变基因表达,越来越多的证据表明,表观遗传机制代表了一种通过压力和gc可以留下持久的“记忆”的过去的经验,进而有助于塑造有机体的身体和心理健康轨迹(21,30.,31日];参见图1。广泛,表观遗传学是指稳定的监管和/或功能的变化DNA, RNA,蛋白质和/或不改变他们的主要序列。两个著名的例子环境刺激引起的表观遗传标记(如压力)DNA甲基化和组蛋白修饰。大脑中的表观遗传编程的第一个证据早期生活困境表明,贫困孕产妇保健老鼠导致外显子1的甲基化7在GR子,伴随着异常的行为和改变成年期间HPA轴的反应(32,33]。随后,类似的机制是在人的童年经历逆境报告(34)和抑郁母亲的婴儿(35]。老鼠复制小鼠的早期研究范式的产前GC暴露和早期产后压力;我们表明,这些预处理和产后操作导致表观遗传修饰的倡导者神经递质(多巴胺受体2)[36),GR以及各种GR目标基因(37,38)与长期适应不良的行为的后果。

最近的研究还表明,早期生活事件(例如,宫内感染、母亲的压力,和贫困孕产妇和围产期营养)可能在阿尔茨海默病的发病中发挥作用(广告),一种与年龄相关的神经退行性疾病的特点逐步记忆和认知障碍(39]。从这个角度看,广告可能不是由一个单一的病因学的因素但结果一生中遗传和环境因素之间的相互作用,可能解释为什么monozygous双胞胎可以不和谐的广告。尽管这仍然是有争议的,文学是稀疏的,有人建议,早期的不良事件,例如,产妇压力和贫困孕产妇和围产期营养,最终可能使广告通过特定基因的表观遗传编程/通路相关广告神经退化。例如,孕产妇分离前3周的啮齿动物生活导致增加的广告显示细胞途径(例如,应用misprocessing和τhyperphosphorylation;见下文)其次是突触和神经损伤以及在成年后认知障碍(40]建议的潜在影响的压力暴晒的降水广告神经退化。虽然大多数当前的表观遗传机制的研究侧重于DNA甲基化,最近的一项研究表明,GC,代理通过GR、增加组蛋白脱乙酰酶2的水平(HDAC2),调节DNA酶表达,在CK-p25鼠标41]。一般来说,如何早期生活压力重新编程的胎儿大脑和导致晚期发展神经退行性疾病(如广告)正成为一个令人兴奋的,新的研究领域42]。

实验动物研究的证据表明,在早期生活压力事件可以影响另一个神经退行性疾病的发病机理,帕金森病(PD),特征是电动机和nonmotor症状。抑郁、焦虑、冷漠和有趣的疲劳是常见nonmotor特性发生在约30 - 58%的患者发病前电动机PD患者的症状。此外,在帕金森病认知障碍的患病率从19到36%不等(43]。这些细胞机制nonmotor PD症状可能分享相似的广告,尤其是对于分子途径激活压力。

孕产妇分离报道加剧电动机赤字和黑病变在PD的实验模型(44]。在一个有趣的研究中,雌性动物的幼崽,暴露在细菌内毒素脂多糖(LPS)怀孕期间,显示多巴胺(DA)神经元的损失。因为多巴胺能神经元的损失以及相关电机赤字是一种PD病理特征,上述研究结果表明,有限合伙人高水平的母亲可能会妨碍胎儿DA神经元的发展,因此加强对PD (45]。因此,发展压力可能代表第一印在大脑和累计完成后压力刺激影响黑神经化学储备和沉淀PD表型(46]。

3所示。慢性压力和GC作为广告的一个风险因素

广告是一种多因子的神经退行性疾病与复杂的发病机理。除了早期生活压力(见上图),越来越多的临床证据表明,在成年期慢性压力以及GC水平升高可能参与广告病理学的发展和相关的痴呆(47,48]。事实上,高水平的皮质醇的广告中常见病人的血浆、唾液和/或脑脊液(49- - - - - -53];AD患者也显示更高的每日总皮质醇的分泌54]。压力/ GC之间潜在的联系和广告上面描述了新兴的发病年龄证据表明压力可能推动家族的广告形式(47,48,55)和AD患者皮质醇水平与他们的记忆缺陷(56,57]对GC广告暗示作用。然而,在缺乏纵向研究从现有证据尚不清楚是否高GC分泌引起疾病或广告的结果。

解开的重要脑区应力之间的相互关系,GC升高,和广告病理学是海马体,第一批AD患者影响的地区。大脑海马病变广告不仅与赤字相关声明,空间和上下文记忆,但也可能是负责建议HPA轴失调和随后的生产过剩的GC AD患者中发现由于海马展品HPA轴的抑制作用。事实上,从我们实验室之前的研究(和其他人)已经表明,海马神经元特别容易受到压力的负面影响和GC,其影响表现为树突萎缩和凋亡细胞死亡(22,58]。此外,大量的研究表明,压力和GC水平升高影响神经发生在成人大脑情绪和认知行为的后续损伤(59,60]。更具体地说,两个急性和慢性接触应力降低成年神经发生,影响海马细胞增殖,在某些研究中,新生儿的生存61年,62年]。此外,政府显示皮质甾酮糖皮质激素破坏神经发生在成人大脑的能力通过抑制细胞增殖,分化和生存63年),而有害的压力和/或皮质甾酮对神经发生的影响是GC-dependent [64年]。在一个恶性循环,最近在成人大脑神经发生变更证明影响GC中央元素上的负反馈调节HPA轴活动(65年,66年]。此外,成年神经发生的扰动也会导致与广告相关的认知缺陷而矛盾的发现支持增加和减少大脑的神经发生AD患者和Tg动物模型(67年]。在这里,还值得注意的是,压力和GC干扰hippocampal-prefrontal皮层(PFC)连接(68年PFC)和树突和突触可塑性,因此中断执行功能(58]。这些PFC结构性赤字也可能影响HPA轴的中心监管提供另一个神经解剖学的HPA轴之间的关系失调和随后的GC分泌过多和AD病理。

4所示。压力和GC对神经退行性的影响机制的广告

在分子水平上,AD病理特点是β淀粉样蛋白(一种β),形式的存款(老年斑)和细胞骨架蛋白的过度磷酸化形式τ,聚合成神经原纤维缠结(非功能性测试)69年- - - - - -71年]。一个β是一个大型的跨膜蛋白的蛋白水解产物称为淀粉样前体蛋白(APP),顺序裂解的吗β分泌酶(BACE-1)和γ分泌酶(酶的一个复杂的)生成的生产β;这种细胞通路通常被称为应用程序misprocessing。许多研究已经证明,应用misprocessing触发神经病理过程的产品与广告相关的如突触故障(包括长期势差减损),神经元萎缩和突触解体和损失(72年)以及线粒体功能异常、氧化应激和神经胶质激活(73年]。

虽然还是一个有争议的话题,几项研究表明β也引发了异常hyperphosphorylationτ,非功能性测试的形成,神经元的损失。此外,累积的证据表明的不利影响β废除在Tau-KO老鼠,凸显Tau蛋白的基本斡旋的作用的神经——和synaptotoxic效果β(73年- - - - - -77年]。τ的进一步支持一个至关重要的角色,建立AD病理来源于临床发现一直显示广告的认知障碍患者与非功能性测试,而更好的关联β沉积本身。此外,Gomez-Isla et al。78年)表现出很强的相关性之间的大脑皮层神经元损失和增加非功能性测试与疾病进展的负担;没有这样的相关性被发现了β。此外,AD患者海马体积的减少关联比与更好的磷酸化水平CSF的τβ(79年]。

压力/ GC之间的因果关系的证据和广告包括从研究表明高GC含量和/或压力增加的生产β在转基因小鼠模型和加剧内存赤字的广告(80年,81年]。具体来说,长期固定的压力在转基因小鼠表达淀粉样前体蛋白(APP) v717ict - 100(一种突变导致积极的早发性广告)加速细胞外的外观β存款和恶化内存赤字。得到了类似的结果在活的有机体内年轻时(前驱的)3 xtg-ad老鼠处理合成GC,地塞米松(80年];作者也报道dexamethasone-induced应用misprocessing N2A细胞系,找到匹配自己的观察PC12细胞(82年]。此外,绿色等人表明,gc的转录上调应用程序和β-secretase的启动子含有糖皮质激素响应元件(GRE) [80年]。与上面的一致,我们在中年老鼠的研究表明,压力和慢性GC驱动应用程序处理的一代βC99及其前体分子(),这两种神经毒素和cognition-impairing属性(83年)(参见图1)。后者变化伴随着增加的水平β分泌酶(BACE-1)和Nicastrin,蛋白质中发现的γ分泌酶复杂。进一步的实验,试图模仿间歇压力事件可能产生累积效应的一生表明,GC加强应用misprocessing通路在以前强调老鼠接收β注入(83年)(见图2)。


图2
模型通过长期的压力和糖皮质激素(gc)可能导致阿尔茨海默病(AD)的病理变化。模型说明了慢性压力和高GC含量可以触发广告病理学;这个数字是基于获得的细胞和动物模型实验证据的广告。延长接触压力/高GC水平激活amyloidogenic淀粉样前体蛋白(APP)的途径。这种所谓的misprocessing应用涉及应用的顺序乳沟β- - -γ-secretases,导致有毒的淀粉样蛋白的生成β(一个β)。随后,细胞骨架蛋白τ,主要定位在轴突(红色表示的一个健康的神经元),变得异常过度磷酸化,糖原合酶激酶(GSK3催化β5)和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK5)。过度磷酸化τ是贩卖到,积累,somatodendritic隔间,oligomerizes并形成不溶性聚合物在病变的神经元(红色)。此外,采用的构象异常τ和半胱天冬酶3-mediated截断τ是伴随着分子一半寿命陪伴和Hsp70的失调,通常用来促进τ退化(左面板)。这一连串的事件导致神经元萎缩和损失,其次是认知障碍。

除了引发amyloidogenic通路,高水平的GC和压力也可以煽动的异常hyperphosphorylationτ蛋白还具有广告的大脑。第一批报告显示一个潜在的联系GCs和τ是Stein-Behrens et al。84年)表明,GC加剧海人段海马神经元与τ免疫反应性增加的损失。之后的一项研究表明,长期与地塞米松治疗3 xtg AD小鼠导致somatodendritic积累τ在海马,杏仁核和皮质80年]。

支持那些早期的研究中,我们表明,慢性压力或GC增加水平的异常大鼠海马和过度磷酸化τPFC (85年)(见图2)。重要的是,hyperphosphorylation发生在某些τ抗原表位强烈与细胞骨架的功能障碍和突触丢失(例如,pSer262) [86年,87年)和海马萎缩(例如,pThr231) [88年AD患者)。这里,注意的程度是相关的磷酸化Thr231 - Ser262-Tau与记忆障碍的严重程度强烈相关,心理过程的速度,和AD患者执行功能89年- - - - - -91年]。虽然慢性压力和GC治疗发挥相似,但不完全相同,影响个人τphosphoepitopes在活的有机体内和在体外(82年),整个证据指向GC的关键中介广告病理引起的压力。另一方面,一些研究表明至少一个其他的作用与压力相关的分子,即-促激素(CRH),删除的CRH受体1基因在小鼠体内被发现块应力τ磷酸化的不利影响92年,93年]。

在图所示2、信息机制的压力/ GC-induced hyperphosphorylationτ才刚刚开始显现。例如,在体外实验表明,压力的影响/ GC是由糖原合成酶激酶3 (GSK3)和细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5),这两种行之有效的角色在τhyperphosphorylation和随后的微管的破坏,大脑功能的广告(82年]。我们现在也知道,GC暴露增加Tau蛋白的积累影响营业额减少其降解[82年];后者似乎源于失调的分子监护人(例如,以及Hsp70)负责τproteostasis [94年)(见图2)。有趣的是,这两种热休克蛋白还有助于维护GR在高亲和力状态,这表明这些蛋白质可能是GC / GR信号相交的点的细胞机制调节τ退化。使用转基因小鼠表达人类P301L-Tau(最常见的τ突变),我们最近表明,慢性压力触发τ病理的不同方面除了诱导,τ的异常hyperphosphorylation和聚合成不溶性形式(94年]。增加了机械的理解stress-driven聚合(τ),我们还显示,慢性压力提高半胱天冬酶3-mediated截断τ的c端,导致异常的构象τ在海马体(图2)。这truncation-dependentτ为异常的错误折叠构象是促进成核和其他招聘τ的分子神经毒素总量(95年,96年)非功能性测试形成之前(95年,97年,98年]。

有趣的是,GC长期过高分泌,对压力的反应,通常是主要的抑郁症的主要原因(99年]。根据数据暗示高GC含量体积的增加广告,重要的是要考虑到流行病学研究表明抑郁的危险因素的发展广告;这是以前支持的观察抑郁科目增加了淀粉样斑块和非功能性测试负载(One hundred.]。实际上不同的研究试图区分受试者接受正常老化与患有抑郁症或广告通过各种应用裂解产品的测量101年- - - - - -104年]。尽管还有待发现的潜在抑郁症的重要作用AD病理,有趣的是,抗抑郁药物的行为通常涉及减少GC分泌,抑制蛋白水解乳沟应用amyloidogenic产品(104年,105年]。

最后,它值得提到最近的流行病学研究发现,老年痴呆的患病率和发病率老兵患有创伤后抑郁(PTSD)的两倍,在同龄PTSD-free科目(106年]。虽然PTSD是一个条件相当不同于抑郁症,这些发现暗示了重要影响一生的紧张经历对心理健康,可能通过表观遗传机制。结果也很有趣,因为PTSD患者通常显示活动减退HPA轴(和过度活跃的抑郁症),表明只是单铃重大压力事件涉及瞬时GC分泌过多会产生长期的神经病理的后果。

4.1。炎症和广告:gc的作用?

慢性炎症是中央病理特征之一的广告与活性小胶质细胞和星形胶质细胞周围的老年β淀粉样斑块中观察到后期广告大脑和动物模型(107年,108年]。从人类研究的证据表明,神经胶质激活是一个早期的事件;因此存在炎症标记物在轻度认知障碍的情况下,最终发展为广告(109年]。因此产生的促炎细胞因子激活神经胶质在淀粉样原纤维会激活HPA轴和提高GC水平。在体外研究清楚地表明β可以通过在小胶质细胞吞噬作用,此后退化(110年,111年];因此,在广告设置,在病理学早期小胶质可能起到有益的作用。然而,海拔促炎细胞因子il - 1等β也可能参与情绪障碍如抑郁症(112年在广告。

的重要性的几种反应的出现β负担,τ病理学,分子和痴呆正逐渐成为理解他们的行为日益瓦解人类基因和动物研究。最近的全基因组关联研究已经确定在至少16基因变异小胶质细胞/巨噬细胞功能风险发展广告(113年]。其中,ε4等位基因的APOE基因是一种已知的危险因素强,加速的时代出现广告。载脂蛋白e是由小胶质细胞和星形胶质细胞;它不仅调节脂质和β新陈代谢还小胶质趋化作用和促炎细胞因子表达(114年]。最近,另一个强大的变异之间的链接被发现TREM2基因和广告。TREM2专门表达髓细胞,促进吞噬作用而抑制细胞因子的生产(115年]。这些和其他大多数GWAS基因识别113年)参与异常小胶质/巨噬细胞反应有关βτ病理学的间隙和传播。

除了遗传易感性,长期接触β影响小胶质功能。因此,至关重要的小胶质等功能能动性和吞噬作用在APP / PS1受损的老鼠(116年];在这些老鼠的水平β受体(SRA CD36,愤怒)和一个β降解酶(neprilysin MMP9)下降,随之而来的促炎细胞因子TNF -α和il - 1β(117年]。年龄,广告的主要危险因素,也是一个重要因素障碍的先天免疫反应。小胶质营养不良和碎片在衰老的大脑118年)发生前出现的异常τ暗示功能失调的小胶质细胞可能导致出现τ病理学。

慢性压力通过已知GCs '和增强神经炎症过程在大脑皮层和海马在随后的促炎的挑战,如有限合伙人(119年,120年]。外围感染和压力都影响小胶质细胞的激活状态,在AD病理都可能对小胶质细胞的功能产生不利影响。有鲜为人知的糖皮质激素如何影响胶质功能在前驱的出现和广告的病理过程。这将是重要的理解是否GC通过GR有任何作用β在星形胶质细胞或骨髓细胞退化。

5。糖皮质激素的作用在帕金森病的发病和进展

帕金森病(PD)是一个复杂的系统性和渐进性神经退行性疾病相关的电机和nonmotor症状。红衣主教马达运动不能等症状,休息震颤和刚度主要源于优惠和大量的多巴胺能神经元的损失(50 - 60%)在黑质致密部(SNpc)重要的感觉运动纹状体中多巴胺耗竭。nonmotor症状包括嗅觉功能障碍和睡眠行为障碍和情绪变化和认知障碍如前所述。原理组织病理学特点之一是路易小体的存在(磅),这是蛋白质的夹杂物包含主要结构改变突触前蛋白、α-突触核蛋白,,最近的证据显示,在PD病理中起着核心作用。α-突触核蛋白磅沉积被Braak et al。121年)作为一个原则病理标记监控进展和PD的严重性。PD被认为起源于嗅核和自主神经系统以升序的方式进步许多大脑区域如黑质、纹状体、中缝,蓝斑,下丘脑核、海马、杏仁核、大脑皮层会计对电动机和nonmotor症状(121年- - - - - -123年]。因此,例如,PD患者皮质磅也患有痴呆和视觉幻觉(124年]。

几个基因突变已确定在家庭形式的PD, PD的大多数情况下是零星的,病因不明。然而,重大进展在过去的十年中在PD遗传学,尤其是全基因组关联,以及各种PD模型系统的病理生理机制,PD的理解作出了重要贡献。细胞过程如氧化和nitrative压力,线粒体功能障碍,和放松管制的细胞内钙含量以及相关受损proteostasisα-突触核蛋白聚集,与多巴胺神经退化是研究最多的125年]。

在AD患者,HPA轴可能在PD患者中特异表达。具体地说,之前的研究(54,126年- - - - - -128年包括我们自己的工作(129年)表明,血浆皮质醇水平显著高于在特发性帕金森病病人与对照组相比;然而,这些高水平不相关疾病持续时间或l - 3, 4-dihydroxyphenylalanine(左旋多巴)治疗。有趣的是,PD患者皮质醇分泌的昼夜模式,尤其是通常静夜间皮质醇分泌模式,影响(54]。

6。的神经退行性潜力GC含量PD病理改变

GC水平长期过高PD患者PD病理表明HPA regulated-stress反应的影响。事实上,压力的作用提出了PD的根本原因之一,如临床报告显示,压力触发PD症状或加剧了汽车的外观症状(130年- - - - - -132年]。压力PD的角色是支持的一些实验研究如食品不足和tail-shock和孕产妇分离加剧电动机赤字6-hydroxydopamine (6-OHDA) PD模型(6-hydroxydopamine局部注射病变黑通路)[133年]。暴露与6-OHDA病变合并慢性压力,压力被证明6-OHDA-driven电动机赤字恶化,加重黑的神经退化系统,完全阻止补偿性恢复运动任务(131年,134年]。高GC含量的精确动作电机控制黑病变后还不清楚。GR表达PD大脑的分析显示,SNpc GR水平相对较低,增广核,与对照组相比,注射也发现类似的结果在MPTP药物(1号4-phenyl 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine)治疗小鼠(129年]。GCs深刻调节多巴胺能神经传递。GC的角色在边缘的多巴胺能通路相关奖励和激励以及神经精神疾病已进行了广泛的调查(见下文)。在中脑边缘电路,因此,从已知的角色已经假定GR也可能影响电动机自动或习惯性的技能感觉运动回路的纹状体通过影响NMDA和AMPA受体功能D1和D2 receptor-medium带刺的神经元(图3)。事实上,它已经表明,长期的压力会导致相反的结构性变化在边缘/联想和感觉运动与萎缩纹状体电路前,感觉运动纹状体肥大,导致行为习惯(135年]。此外,糖皮质激素和去甲肾上腺素都是最近报道的角色在习惯的记忆(136年]。GR-mediated核的变化可能在PD的前驱期发挥作用在防止汽车的外观症状,并在多巴胺耗竭和黑质多巴胺神经元的死亡。


图3
假定的GC水平升高对GR的影响函数在PD的黑和中脑边缘多巴胺系统。应力水平高程PD的gc可能是一个早期的特性,可能影响电动机和nonmotor多巴胺能系统。中脑边缘多巴胺能通路可能影响通过结构和功能的改变发生在D1R msn。这些变化导致抑郁和减少动机和社会互动关键PD的前驱的特征。多巴胺能神经元在PD VTA相对幸免。在黑系统中,高水平的GCs最初保护黑质多巴胺能神经元通过抑制免疫反应,即由活化的小胶质细胞和星形胶质细胞。在硬膜,高压力的GCs GR增强学习和习惯可以阻止运动症状的出现。疾病进展,GR功能受到影响,导致慢性神经胶质和免疫激活,更加剧了多巴胺神经退化显著在纹状体多巴胺耗竭。GR的变化活动也会影响纹状体D1和D2R msn进一步参与临床运动症状的出现。

改变应激反应最有可能发挥重要作用在nonmotor PD症状,尤其是焦虑,抑郁,和轻度认知障碍,往往先于运动症状。有趣的是,也有证据在PD低新奇事物和高伤害回避人格特征与产生焦虑感症状(43,137年]。这些观察表明,在最初的疾病阶段,GC-GR活动与压力相关的改变可能会影响的动机/ cognitive-associated多巴胺以及nondopaminergic(羟色胺和去甲)神经元电路。这也表明多巴胺能神经元在腹侧被盖区(VTA),尽管相对幸免于PD是众所周知的由压力调节奖励和厌恶,不仅涉及上瘾也抑郁涉及转录因子和BDNF分子138年- - - - - -141年]。另一方面,背外侧多巴胺神经元在SN (PD)脆弱的显示响应任务涉及工作记忆(142年];因此,他们的死亡可以解释,在某种程度上,认知赤字PD中观察到。研究多巴胺传输期间压力显示系统的复杂性。事实上,分泌的多巴胺神经元放电模式与老鼠,则行为虽然效果似乎依赖于应力模式用于诱导则行为(139年,143年]。电生理学证据牵连到改变D1R和D2R-medium棘神经元(msn)在腹侧纹状体144年),但depressive-behaviors似乎优先影响D1R msn (145年)(图3)。Glutamatergic受体,NMDA和AMPA受体功能也被证明是改变D1R msn,尤其是NMDAR-dependent有限公司,减少AMPA / NMDA受体比率和增加AMPA受体的内吞作用146年]。

7所示。糖皮质激素受体在Inflammation-Induced神经退化过程和Nonmotor在帕金森病症状

积累的证据表明炎症造成慢性激活先天和适应性免疫细胞起着重要的作用在神经退化过程和nonmotor帕金森病的症状。用放射性标记的配体11c - pk - 11195转运蛋白的蛋白质,正电子发射断层扫描(PET)在PD患者的研究显示早期活化的小胶质细胞在许多大脑区域包括基底神经节和中脑(147年,148年]。此外,后期的研究以及分析血清和脑脊液从PD显示高水平的促炎介质如TNF -α,il - 1β,进气阀打开,IFN -γ,cox - 2 (149年]。符合观测在PD患者中,炎症介质和胶质反应在纹状体和黑质是一个关键的特性在PD(许多的实验动物模型150年]。最近的全基因组研究的证据指出,免疫系统参与特发性帕金森病的病因。易感性位点的识别与基因表达的免疫细胞,如HLA-DQB1 LRRK2或BST-1 [151年,152年]。此外,发现PD风险因素(如年龄、环境毒素(如重金属、农药、)创伤性脑损伤,和细菌或病毒感染)激活免疫反应在外围和大脑。

7.1。GR调节炎症对多巴胺神经元的生存很重要

活化的小胶质细胞功能先天免疫细胞可能参与发布上述主管炎性分子,从而诱导多巴胺神经退化。事实上,这些促炎介质的重要作用在促进黑质多巴胺能神经元的变性是演示了使用这些基因与特定的基因敲除小鼠(153年- - - - - -156年]。许多促炎介质中发现PD患者的GR转录目标。合成模拟GCs,地塞米松,减弱多巴胺神经元损失,从而排除活化的小胶质细胞释放出有毒的炎症分子(157年,158年]。肾上腺切除小鼠(GCs缺乏内生生产),多巴胺神经元损失是增强注射后MPTP药物中毒表明内生GCs做在保护多巴胺神经元中发挥作用159年]。检查GR在小胶质细胞显示增加核本地化的GR在老鼠身上注射后MPTP药物治疗,恰逢一个系统性皮质甾酮水平上升,表明GR在小胶质细胞被激活多巴胺神经元的变性129年]。明确的证据表明,在小胶质细胞GR通常保护多巴胺神经元是由实验老鼠的GR基因在小胶质细胞/巨噬细胞选择性删除。MPTP治疗这些老鼠导致增加多巴胺神经元损失以及小胶质激活和表达的增加促炎介质(129年]。的确,GR在小胶质细胞的缺失导致的持续激活NF -κ就像这些小胶质GR突变体所示。上述研究结果对PD发病有显著相关性的NF -核p65亚基的表达κB,转录活动的象征,被发现在黑质PD后期的小胶质细胞160年]。

炎症反应等immune-competent细胞介导的小胶质细胞通常是一个非常严格监管的过程持续时间有限。很有可能调节胶质免疫反应的过程包括炎症介质的表达和分泌也妥协在PD和广告导致慢性炎症状态持续激活神经胶质生成许多年。一个可能的因素障碍神经胶质的免疫反应是衰老。免疫调节过程受损老化(免疫衰老),也在慢性压力(161年)有增加对感染的易感性以及促炎细胞因子的生产(162年]。在老化,小胶质细胞显示增强对炎症刺激的敏感性,这一过程被称为“启动”,也可能引起慢性压力和特异表达HPA轴。在这方面,有几项研究表明,gc水平长期过高,以应对不同的压力导致促炎细胞因子的生产和敏化或小胶质细胞的“启动”。重要的是,随后的炎症或有毒的刺激导致神经损伤的加重(119年,120年,163年]。此外高和持续的GC会加剧炎症,因为GC阻力,GR活动受到影响。因此,这是合理的GR转录活动调节小胶质细胞的炎症反应是妥协在AD和PD患者显示GC水平居高不下。

7.2。GR、炎症和Nonmotor PD症状

最近的实验证据表明,神经胶质和外围的免疫细胞被激活在慢性心因性压力,他们的行为是很重要的在情绪和行为164年- - - - - -167年]。胶质的生产有效的促炎细胞因子如TNF -α、il - 6和正-γ与抑郁症通过刺激犬尿氨酸通路(血清素合成的色氨酸转向kyneurin)激活星形神经胶质,小胶质细胞和免疫细胞浸润周围。犬尿氨酸,色氨酸的吲哚胺2日激活3-dioxygenase (IDO),可以进一步转化为犬尿酸或喹啉酸,后者影响单胺能的和glutamatergic神经元的功能。喹啉酸毒性增加谷氨酸释放导致脂质过氧化和nitrative压力(168年,169年]证据显示犬尿酸/色氨酸比改变在PD患者的脑脊液和血清170年]。

另一个是胶质激活和促炎细胞因子促进情绪异常PD是通过减少海马神经发生subgranular区,从而影响hippocampus-mediated调节情绪和认知的171年]。

8。结论

临床和临床前研究表明长期的压力/ GC水平升高可能是病因的开发和进展AD和PD病理。越来越多的证据表明,长期的压力包括神经元和突触的病理表现萎缩/故障以及免疫抑制,但我们对支撑机制的理解仍然是贫穷和不仅呼吁更多的研究来确定治疗的进展,但同时,预防措施或办法推迟疾病的发作。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

拨款支持的工作是“PTDC / SAU-NMC / 113934/2009,”由FCT,葡萄牙的基础科学和技术,和项目DoIT,Desenvolvimento e Operacionalizacao da Investigacao de Translacao(N°projeto 13853)资助底部Europeu de Desenvolvimento区域(菲德尔)而Operacional de Competitividade因子(POFC)。此外,这项工作也共同投资了欧盟FP7项目之下开关箱(努诺·苏萨斯本f . x Almeida)和葡萄牙北部地区操作程序(ON.2 - O Novo北)国家战略参考框架下(QREN),通过欧洲区域发展基金(菲德尔)。专家Sheela Vyas以及承认法国支持基金会的资助,帕金森的生理病理学,法国帕金森和ANR授予“ParkStrim”N°13 - bsv1 - 0013 - 02。在英国《金融时报》研究小组工作由国家支持de la(蒂姆斯和StressPsyco)的研究和倒la医学基金会批准号DEQ20140329552。