文摘
许多转录因子,包括En1/2 Foxa1/2, Lmx1a / b, Nurr1, Otx2, Pitx3,与关键角色在中脑多巴胺能神经元(mDA)开发,也调节成人mDA神经元生存和生理机能。这些基因的小鼠模型与目标中断显示几个特点让人想起帕金森病(PD),特别是mDA神经元的选择性和进步的损失在黑质致密部(SNpc)。这些动物模型的描述各种PD发病机制提供了宝贵的见解。因此,机制和生存的解剖这些转录因子信号通路参与保护mDA神经元变性可以提出新的治疗策略。工作En1/2-mediated神经保护还强调了潜在的蛋白质转导技术帕金森病的神经保护方法。
1。介绍
帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病。这种疾病的特征是损失的中脑多巴胺能神经元(mDA)黑质致密部(SNpc)的存在α-synuclein-containing蛋白质总量和称为路易小体(和/或神经突路易)影响神经元(1,2]。除了某些家族单基因疾病的形式,突变基因(例如,SNCA,LRRK22,PINK1,帕金,DJ-1,ATP13a2)已确定,零星的特发性帕金森病的分子基础在很大程度上仍未知(3,4]。至于其他神经退行性疾病,如阿尔茨海默病和亨廷顿氏舞蹈症,老化被认为是一个主要危险因素为PD开发(5]。
当前视图是缓慢和渐进的死亡SNpc mDA神经元保持无症状,直到30%的mDA神经元细胞体和轴突的50 - 60%终端丢失(6]。随着时间的推移,这种损失导致严重的纹状体多巴胺(DA)缺乏症,导致基本运动症状包括其他震颤、动作迟缓,刚性,姿势不稳定。还没有治疗方法可用来防止mDA神经元的损失甚至推迟疾病的过程(7]。疾病的显著特征之一是nonnigral多巴胺神经元包括mDA神经元的腹侧被盖区(VTA),位于附近的SNpc mDA神经元,相对幸免。选择性的分子决定因素的脆弱性SNpc mDA神经元在PD是未知的8,9]。
许多研究指出氧化应激、线粒体功能障碍,蛋白质错误折叠和聚集,受损的蛋白酶体和溶酶体降解途径,尽可能改变水泡贩卖,神经炎症罪魁祸首在PD发病机理1,2,8]。许多PD-linked基因影响线粒体活动或完整性(10)和线粒体功能障碍和PD之间潜在的联系是由复杂的能力I-specific注射神经毒素如MPTP药物(1-methyl-4-phenyl-1 2 3, 6-tetrahydropyridine)诱导PD-like症状在啮齿动物和灵长类动物,包括人类。最近的研究还表明,DNA损伤或修复功能障碍(11- - - - - -13)和核仁的压力(14- - - - - -17PD发病机制中扮演很重要的角色和其他神经退行性疾病18- - - - - -23]。鼠标线表达PD-linked基因突变概括几个特点PD发病机制,但他们中的大多数并不存在mDA SNpc神经元的选择性和进步的损失(24- - - - - -26]。
最近已经取得重大进展解剖基因和信号网络控制mDA的生成神经元(27- - - - - -29日]。这些研究揭示了一些转录因子的至关重要的作用。有趣的是,许多这些转录因子(例如,Engrailed-1 / Engrailed-2 Foxa1/2, Lmx1a / b, Nurr1, Otx2,和Pitx3)仍然存在于成人mDA神经元和需要维护的一生中(30.- - - - - -32]。角色的说明这些转录因子的作用和机制在发展和成人可以带来重要的见解PD发病机理并提出新的治疗策略。值得注意的是可能的基因之间的联系已报告这些转录因子和PD (33- - - - - -46]。本文总结了一些方面的这些发育转录因子的功能与帕金森病的关系。
2。转录因子作为神经元mDA开发的关键球员
中脑DA神经元发展大约开始于E8的老鼠胚胎天诱导的神经元在底板和mDA祖细胞的规范。这些祖细胞产生成熟的mDA神经元增殖的连续步骤后,成熟,迁移,轴突寻路和突触发生27- - - - - -29日]。中脑DA神经元SNpc项目的主要形成黑的背侧纹状体通路参与志愿活动的控制,而mDA VTA神经元项目伏隔核,杏仁核,海马,和前额皮质形成中脑边缘和mesocortical通路参与动机、奖励,上瘾,认知,和记忆。成熟SNpc mDA神经元表达水平升高的高度活跃的糖基化的形式内的多巴胺转运体(DAT) glyco-DAT和整流钾通道GIRK2,而mDA VTA神经元更丰富的钙结合蛋白calbindin D28K (CALB1) [47]。
诱导和规范的祖细胞由分泌因素的协调一致的行动(例如,嘘,FGF8、Wnt1和TGF -β)和关键转录因子包括En1/2 Otx2, Lmx1a / b, Foxa1/2 [27- - - - - -29日]。早期的这些转录因子的功能具有重大后果,mDA的个体发育神经元。mDA的后续步骤神经元发展是伴随着其他转录因子的表达,如Nurr1 Pitx3,参与mDA祖细胞的分化成成熟的mDA神经元。因此,Nurr1和Pitx3需要多个基因编码的蛋白质的表达确定成熟神经元mDA身份如TH(酪氨酸羟化酶)、大宇等VMAT2(水泡单胺转运蛋白2),AADC(多巴脱羧酶),DRD2(多巴胺受体D2),或ALDH1A1 (A1醛脱氢酶1的家庭,成员)。此外,Nurr1 / Pitx3持续维持成人所需的这些基因的表达和mDA神经元的条件成人消融Nurr1逐步退化(48]。有趣的是,功能对转录因子之间的相互作用(例如,Nurr1 Pitx3, Pitx3 En1/2,或Nurr1和Foxa1/2)已报告(49- - - - - -51]。
早期研究表明,En1/2需要成熟mDA在晚期胚胎神经元的生存生活方式存在剂量依赖的相关性(52- - - - - -54]。这可能是通过激活Erk1/2 MAPK proapoptotic活动的生存途径和抑制proneurotrophin受体p75NTR [55]。也表明En1/2参与收购成熟的mDA神经元身份(50]。例如,在En1纯合突变体(可行的C57BL / 6背景),表达式的E13.5Pitx3,Th,Dat,Vmat2,监护系统(编码AADC)是减少在rostral-lateral mDA域(50]。mDA Otx2和Sox6也控制神经元亚型身份(56),在发展的过程中,它的表达变得局限于特定子集的mDA dorsal-lateral VTA神经元(47]。除了转录调控,表观遗传机制的重要性在所有这些过程还必须召回(57]。
3所示。神经元发育所需的转录因子在成年mDA维护
如上所述,许多发育转录因子仍表示需要在一生中mDA神经元和他们的生存和生理功能。现在我们将简要描述的影响损失或增加一些转录因子的功能及其与PD mDA在成人神经元。
3.1。操纵的表达Nurr1、Otx2 Foxa1/2, Pitx3 mDA在成人神经元
Nurr1表达了在成人mDA SNpc和VTA神经元对维护他们的表型[至关重要58,59]。Nurr1有缺陷的小鼠出生后不久死亡。Nurr1haplodeficient年幼的动物现在正常数量的mDA神经元和没有马达异常表型,但mDA神经元数量减少老老鼠(15个月)与降低运动活动(48]。Nurr1 + /−老鼠注射也表现出增强的脆弱性MPTP药物(60),显示出的毒性加剧了灵敏度重复冰毒曝光(61年]。Nurr1消融在成人mDA神经元使用mDA AAV-Cre导致神经元功能障碍和mDA的逐步丧失神经元标记(48]。最后,tamoxifen-induced条件删除Nurr1在mDA神经元5-week-old老鼠在一个进步的病理结果,相关损失或减少了纹状体DA,受损的运动行为,和营养不良的轴突,支离破碎的树突含有静脉曲张(62年]。然而,没有重大损失的mDA神经元在这些老鼠。
Otx2表示在中央和mDA的子集神经元中侧的腹侧被盖区面积的成人(47]。条件基因敲除的Otx2在成年人的损失导致选择性mDA VTA神经元的轴突预测(63年,64年]。Otx2也是一个负面调节器DAT和之间存在着负相关Otx2mDA神经元的表达和glyco-DAT水平(47]。Otx2增益函数的神经元SNpc mDA降低glyco-DAT水平,从而赋予注射预防MPTP药物毒性(47,65年]。Foxa1/2还继续被表达在mDA神经元和成人Foxa2杂合的小鼠迟发性的,自发的mDA神经元的变性(66年]。条件tamoxifen-inducible删除Foxa1和Foxa2在成年早期导致纹状体DA含量下降运动赤字和进步ALDH1A1损失,AADC和DAT,最终导致神经元减少mDA的SNpc年龄动物(67年]。最后,自发的删除Pitx3无晶状体鼠标或全球Pitx3基因失活导致快速和优惠的mDA SNpc新生儿小鼠神经元(68年,69年]。背SNpc mDA神经元,不表达Pitx3,免于在突变小鼠类似于PD(观察到的是什么70年]。
3.2。En1杂合的老鼠作为PD模型
En1/2表达在SNpc和mDA VTA神经元从早期发展到成年52]。虽然En1−−/幼崽死亡可以(背景)出生时71年),En1杂合的老鼠是可行的。En1 + /−老鼠显示正常数量的mDA神经元直到出生后6周SNpc mDA神经元逐步开始死亡(72年]。细胞死亡的程度达到约40%在SNpc 48周的年龄和是与纹状体DA含量下降有关。中脑DA神经元在腹侧被盖区是在一个小得多的程度上的影响。En1 + /−老鼠现在PD-like电动机自发运动活动减少等症状(路程,饲养),增加了amphetamine-sensitization,减少运动协调和感觉运动学习(rotarod)。mDA VTA神经元的损失,尽管不那么明显,也会导致一些nonmotor行为改变,如增加则行为(强迫游泳测试),增加anhedonic-like行为(糖精偏好),和社交能力差72年]。这表明,在这些突变体中脑边缘系统也受到影响。成人mDA神经元的死亡En1在几个独立研究[haploinsufficiency已被观察到50,73年,74年和遵循的轴突逆行变性50,73年,74年]。En1 + /−;En2−−/小鼠C57BL / 6(背景)在出生时是正常的,但目前大规模亏损mDA SNpc神经元的年轻成年人,说明一个En1/2剂量对生存的影响(75年]。在这些小鼠中脑DA神经元也更适应MPTP-induced细胞死亡。
更详细的描述En1杂合的老鼠显示退行性变的早期迹象的mDA轴突码头在纹状体74年前),神经元细胞SNpc损失。多巴胺能终端变得瘠薄和肿胀,抑制自噬空泡,和现在的赤字DA的释放和吸收。nigral多巴胺能细胞的身体表现出减少的迹象,自噬伴随着mTOR活动的增加和减少的自噬LC3B标志(74年]。这些发现说明黑系统的逆行变性En1 + /−老鼠,类似于发生在PD (6,76年,77年]。逆行变性可能是许多进行性神经退行性疾病的共同特征(78年]。个人黑通路的轴突En1 + /−老鼠进行分段支持轴突运输失败的想法可能是帕金森病的早期特征(79年]。自噬在PD发病机制中的作用80年,81年)最近在老鼠模型中生成的评估条件autophagy-related基因的删除Atg7,概括许多帕金森病的病理特征,包括与年龄相关的mDA神经元的损失(82年]。En1杂合的老鼠就代表一个有价值的模型来获得进一步的洞察PD发病机理。
最近的一项研究表明,mDA神经元Lmx1b条件基因敲除小鼠逐渐丢失,SNpc和腹侧被盖区。这些老鼠也存在异常大的纹状体神经终端和终端都充满自噬溶酶体囊泡,mDA发病前的细胞损失。在类比En1 + /−小鼠表型,这些发现表明逆行变性mDA的神经元。自噬/溶酶体途径的改变可能是由于增加mTOR mDA中神经元的活动Lmx1b突变体,En1杂合的老鼠。在这种背景下的注意,雷帕霉素治疗条件Lmx1b基因敲除小鼠规范化表型的改变(83年]。最后,在MN9D多巴胺能细胞基因表达分析线确定nuclear-encoded线粒体呼吸链的子单元的潜力Lmx1a目标,表明之间的可能联系Lmx1a和线粒体84年]。
4所示。发展为PD转录因子和神经保护方法
4.1。mDA En1/2蛋白质转导神经元的保护经验PD模型
现在,几个homeoproteins,包括En1/2 Otx2,被赋予转导细胞的能力(85年,86年]。这个属性是用来检查En1/2的治疗潜力。这是第一次表明,mDA神经元损失En1 + /−老鼠可以停止注入重组En1/2蛋白质(En1和En2生化等效)SNpc [72年]。随后,En1/2蛋白质转导是显示保护mDA PD的神经元在不同实验模型在体外和在活的有机体内注射,包括MPTP药物、鱼藤酮、6-OHDA (6-hydroxydopamine)和突变a-synuclein (A30P)模型(87年]。有趣的是,单边十字的注入在天真的老鼠同侧纹状体DA含量增加。这导致amphetamine-induced把行为侧的一侧注入指示黑通路的激活在十字的注入SNpc [87年]。因此,En1/2不仅能够保护mDA神经元免受各种透析相关的侮辱,也增加他们的生理活动。最后,结果表明,强迫的表达Otx2在mDA SNpc的神经元En1 + /−老鼠可以防止进步引起的mDA神经元损失En1haploinsufficiency [73年]。异位表达Otx2注射在SNpc mDA神经元也保护他们免受MPTP药物毒性(见上图)。Otx2蛋白质转导可能也是潜在的治疗帕金森病的神经保护感兴趣。值得注意的是Otx2蛋白质转导曾被证明保护视网膜神经节细胞(RGCs)对NMDA (n -甲基- d)毒性小鼠模型的青光眼(88年]。
4.2。使用发育转录因子细胞替换策略
虽然细胞替代治疗PD的可行性与胚胎移植(腹侧中脑组织已经证明89年),材料的稀缺性移植仍然是一个主要障碍(90年]。获得的知识从mDA神经元的基因和机制发展已经非常有价值的生成中脑DA从胚胎干细胞(ESCs)或祖细胞诱导多能干细胞(万能)91年]。ESCs和万能转换成DA祖细胞表达Lmx1a和Foxa2通过接触嘘和FGF8(有或没有Wnt1 / TGF -β1 /视黄酸)可以分化成DA神经元在体外和/或在活的有机体内(92年- - - - - -94年]。同样的,Nurr1共同表达与转录因子Ascl1 (mDA祖规范同样重要)就足以驱动DA前脑胚胎鼠神经前体细胞的分化(95年- - - - - -97年]。适当的目标区域和移植后功能恢复的神经支配在体外生成DA祖细胞已被证明在啮齿动物和非人灵长类PD模型(98年- - - - - -101年]。为了进一步分析移植细胞的功能,最近的两项研究使用optogenetic工具或“设计师只受体激活设计师药物”(DREADD)技术来刺激道DA神经元的功能在活的有机体内分别由照明或通过注入特定药物,(102年- - - - - -104年]。这种方法将特别有用的评估长期移植细胞在PD模型的函数。
从安全的角度来看,作为一个替代DNA或RNA介导的基因传递,很少有研究考虑蛋白质转导作为重组意味着通过重组蛋白的交付鸡尾酒融合细胞穿透肽(cpp) [85年,105年]。据报道,人类蛋白质则可以有效地生成多巴胺神经元功能和治疗帕金森病大鼠模型(106年]。神经保护通过转导En1/2或Otx2 [72年,87年,88年),两个homeoproteins自然包含“penetratin”序列,应该鼓励更直接的蛋白质delivery-based neurorepair或神经保护策略。
5。的作用机制发育转录因子在成年mDA神经元
我们的知识关于这些发育转录因子的作用机制的生存和维护成人mDA神经元仍然是有限的。然而,从最近的研究,这些转录因子参与一些神经保护机制和与几个成人mDA神经元生存通路(图1)。自从Otx2增益函数的SNpc可以防止细胞损失En1 + /−老鼠(73年),很可能Otx2和En1/2分享一些常见的神经保护机制。
十字的生存活动依靠几种机制和信号通路。值得注意的是除了被转录因子十字的翻译也是一个监管机构(31日)指导视网膜轴突通过当地mrna的翻译107年- - - - - -110年]。这个属性是由十字的,像许多其他homeoproteins,与翻译起始因子交互eIF4E和调节帽依赖翻译111年,112年]。在神经元生存的环境中,结果表明,注射十字的mDA保护神经元对MPTP药物通过移植的翻译的一个子集nuclear-encoded线粒体复杂我子单元(例如,Ndufs1 / Ndufs3),从而提高复杂我活动和ATP的合成87年,109年]。转化的重要性nuclear-encoded线粒体呼吸链组件的信使rna编码的监管也一直强调最近一些PD-linked基因的功能(113年]。所有这些研究支持这一观点,未能维持mDA神经元的高能量需求可能是PD发病机制的关键(114年,115年]。
线粒体是极度需要长期轴突生存和维护(116年]。因此,降低线粒体活动可能导致逆行性细胞死亡En1杂合的老鼠。正如上面提到的,十字的扮演了一个角色在mTOR通路的激活和调节自噬(74年,107年]。寻找En1/2翻译目标视网膜轴突的非洲爪蟾蜍还发现了核纤层蛋白B2,核被膜的主要组成部分。结果表明,核纤层蛋白B2翻译在轴突调节线粒体大小和线粒体膜电位和支持轴突生存(110年]。En1/2可能因此在线粒体活动中发挥作用和轴突在成年期维护。
Nurr1-mediated生存可能涉及神经营养GDNF / Ret目标信号由于受潮湿腐烂是一个Nurr1基因(117年,118年]。Nurr1由突变表达下调α-核蛋白(119年,120年),这可能会妥协GDNF / Ret生存在PD信号。老鼠缺乏Ret信号导致进步和晚期黑系统的退化(121年]。最近的一项研究表明,帕金配合GDNF / Ret信号来改善线粒体功能的激活prosurvival NF -κB通路,防止mDA神经元变性(122年]。基因表达分析在成人条件Nurr1基因敲除小鼠也发现了几个nuclear-encoded线粒体基因作为潜在Nurr1基因转录目标(62年]。因此线粒体mDA似乎Nurr1活动的目标神经元维护成人。此外,据报道,Nurr1营地的下游目标反应元件结合蛋白(分子)介导的神经保护123年]。另一个函数的Nurr1核可能与DNA双链断裂修复(124年]。有趣的是,Nurr1表达式是诱导小胶质细胞和星形胶质细胞在炎症条件下。在这些细胞抑制促炎NF - Nurr1活动κB通过招聘目标基因表达的核心辅阻遏物复杂(125年]。最近的研究表明,迫使Nurr1和Foxa2表达胶质细胞注射mDA明显保护神经元MPTP药物PD小鼠模型(126年]。Nurr1 Foxa2协同作用,小胶质细胞减少促炎细胞因子的生产和发布,提高合成和分泌神经营养因子(如GDNF, BDNF, NT3,嘘,促红细胞生成素,硫氧还蛋白,TGF -βmDA神经元和igf - 1)和旁分泌作用[126年]。鉴于homeoproteins分泌和内化的能力,这将是有趣的检查如果En1/2 Otx2 non-cell-autonomous神经胶质细胞中扮演类似的角色。由这些homeoproteins non-cell-autonomous信号的作用已被广泛证明在轴突引导En1/2视觉系统的107年- - - - - -109年在视觉皮层可塑性)和Otx2 [127年,128年]。
Pitx3目标也与几个mDA神经元生存途径。Pitx3目标Aldh1a1对维甲酸的生产至关重要,发挥抗凋亡和抗氧化活动。Aldh1a1表示在一个族群的mDA SNpc和VTA神经元。如前所述,所有mDA的依赖Pitx3不是统一的神经元。在Pitx3hypomorphic无晶状体突变体,一个族群Pitx3-deficient神经元的持续,这些神经元不太容易MPTP-induced变性(129年]。有人建议,纹状体吸收和逆行轴突运输GDNF保持适当的表达Pitx3和它的目标脑源性神经营养因子在SNpc mDA神经元130年]。BDNF在突触传递功能、可塑性和增长和可能导致黑mDA神经元的突触维护整个成年期(131年]。一个潜在的Pitx3和PGC-1之间的联系α(过氧物酶体proliferator-activated受体γ,共激活剂1α),这是一个积极监管机构所需的基因线粒体生物起源和细胞抗氧化反应,也被认可(132年]。过度的PGC-1α破坏线粒体活动结束能量平衡,这可能部分的差别是由于对这些Pitx3通过PGC-1α(133年]。最后,Pitx3还调控microRNA mir - 133 b表达,这反过来会使Pitx3(134年]。mir - 133 b被证明是PD患者的表达下调但mir - 133 b的确切作用mDA神经元生存(不知道134年]。
6。视角:从基础科学到潜在的治疗帕金森病的新途径
mDA的表征SNpc和VTA神经元的数量,根据选定的标记的表达(9和最近的单细胞基因表达分析135年在神经元),揭示了大量的异质性。这表明所选组转录因子表达的mDA神经元亚种群可能在PD确定程度的脆弱性。这些发育转录因子也有成人函数通过线粒体活动的监管和一些生存信号通路。中断postmitotic神经元通过变更维护他们的转录/平移监管可能导致神经退化[136年,137年),通常以细胞周期进入死亡之前(138年,139年]。如上建议,许多生理过程参与神经健康和生存由发育转录因子控制。可能网站的行动是DNA修复和染色质重塑以及通路控制基因组的稳定性。最近的一个例子是通过全球Tau-mediated促进神经退化异染色质放松(140年]。事实上这些稳态过程可以由经典信号通路所示嘘的情况下(141年]。从更实际的角度来看,homeoproteins的成功使用,具有天生的转换能力,mDA的保护神经元强调潜在的蛋白质transduction-based策略提供感兴趣的蛋白质直接进入细胞(142年,143年]。治疗性蛋白质的发展赋予自己的转导域,作为homeoproteins情况,或由添加CPP-tag cell-permeable,可能因此被视为另一种细胞移植和基因治疗,提供他们的影响是长期的。
缩写
| AADC: | 二羟基苯丙氨酸脱羧酶(芳香L-amino酸脱羧酶) |
| AAV: | Adenoassociated病毒 |
| ALDH1A1: | 醛脱氢酶1的家庭,成员A1 |
| Ascl1: | Achaete-scute家庭bHLH转录因子1 |
| Atg7: | Autophagy-related 7 |
| ATP13a2: | 腺苷三磷酸酶13 a2型 |
| 脑源性神经营养因子: | 脑源性神经营养因子 |
| CALB1: | Calbindin 1 28 kDa |
| CPP: | 细胞穿透肽 |
| 分子: | cAMP-responsive-element-binding蛋白质 |
| 大卫·爱登堡: | 多巴胺 |
| DAT: | 多巴胺转运体(SLC6A3) |
| 监护系统: | AADC基因编码 |
| DJ-1: | 帕金森蛋白7 (PARK7) |
| DRD2: | 多巴胺受体D2 |
| DREADD: | 设计师只受体激活设计师药物 |
| eiF4E: | 真核翻译起始因子4 e |
| En1/2: | Engrailed-1 /十字- / 2 |
| Erk1/2: | 细胞外signal-regulated-kinase 1/2 |
| ESC: | 胚胎干细胞 |
| FGF8: | 纤维母细胞生长因子8 |
| Foxa1/2: | Forkhead盒A1/2 |
| GDNF: | 神经胶质细胞衍生神经营养因子 |
| GIRK2: | 内心整流钾通道,亚J,成员6 (KCNJ6) |
| igf - 1: | 胰岛素样生长因子1 |
| iPSC: | 诱导多能干细胞 |
| LC3B: | Microtubule-associated蛋白1轻链3β(MAP1LC3B) |
| Lmx1a / b: | LIM同源框转录因子1α/β |
| LRRK2: | 富亮氨酸重复激酶2 |
| MAPK: | 增殖蛋白激酶 |
| mDA: | 中脑多巴胺能 |
| MPTP: | 6-tetrahydropyridine 1-Methyl-4-phenyl-1 2 3 |
| mTOR: | 机械的雷帕霉素靶(丝氨酸/苏氨酸激酶) |
| Ndufs1/3: | NADH脱氢酶(辅酶q) Fe-S蛋白质的1/3 |
| NF -κB: | 核因子b细胞kappa光多肽基因的增强剂 |
| 门冬氨酸: | n -甲基- |
| Nurr1: | 核受体亚科4,A组,成员2 (Nr4a2) |
| NT3: | 生成3 (NTF3) |
| 6-OHDA: | 6-Hydroxydopamine |
| Otx2: | Orthodenticle同源框2 |
| p75NTR: | 神经生长因子受体(NGFR) |
| 帕金: | 帕金RBR E3泛素蛋白连接酶(PARK2) |
| 帕金森病: | 帕金森病 |
| PGC-1α: | 过氧物酶体proliferator-activated受体γ,共激活剂1α |
| PINK1: | PTEN引起假定的激酶1 |
| Pitx3: | Paired-like homeodomain 3 |
| 随著: | Ret protooncogene |
| RGC: | 视网膜神经节细胞 |
| 嘘: | 声波刺猬 |
| SNCA: | -核蛋白,α |
| SNpc: | 黑质致密部 |
| Sox6: | (对不起)-性别决定区域Y - 6箱 |
| Tfam: | 转录因子,线粒体 |
| TGF -: | 转化生长因子,β1 |
| TH: | 酪氨酸羟化酶 |
| VMAT2: | 水泡单胺转运蛋白2 (SLC18A2) |
| 区域: | 腹侧被盖区 |
| Wnt1: | Wingless-type MMTV集成网站的家庭,成员1。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者感谢米歇尔•Volovitch Ariel Di Nardo,阿兰Joliot有用的讨论。Ile法国支持的工作地区,贝当古舒尔勒基金会,GRL程序没有。2009 - 00424年,格兰特和伦理委员会先进HOMEOSIGN没有。339379年。