-adjusted = 2.5 × 10−7), forebrain development (GO:0030900, -adjusted = 7.3 × 10−7), and stem cell differentiation (GO:0048863 -adjusted = 7.3 × 10−7). Likewise, following activation of the signaling cascade, the expression of a significant number of genes with transcription factor activity (GO:0043565, -adjusted = 4.1 × 10−6) was induced. We also studied molecular networks enriched upon Wnt3a activation and detected three highly significant expression modules involved in glycerolipid metabolic process (GO:0046486, -adjusted = 4.5 × 10−19), learning or memory (GO:0007611, -adjusted = 4.0 × 10−5), and neurotransmitter secretion (GO:0007269, -adjusted = 5.3 × 10−12). Our results indicate that Wnt/β-catenin mediated transcription controls multiple biological processes related to neuronal structure and activity that are affected in synaptic dysfunction disorders. "> 早期转录变化/β-Catenin Wnt信号诱导的海马神经元 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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神经可塑性
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神经可塑性/2016年/文章
特殊的问题

Synaptopathies的分子和细胞机制

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2016年 |文章的ID 4672841 | https://doi.org/10.1155/2016/4672841

爱德华多Perez-Palma,维克多安德拉德,马里奥•o . Caracci Bernabe布斯托斯,Camilo Villaman Matias麦地那,米格尔·e·阿维拉Giorgia d . Ugarte吉安卡洛诉De法拉利, ”早期转录变化引起的Wnt /β连环蛋白信号在海马神经元”,神经可塑性, 卷。2016年, 文章的ID4672841, 13 页面, 2016年。 https://doi.org/10.1155/2016/4672841

早期转录变化引起的Wnt /β连环蛋白信号在海马神经元

爱德华多Perez-Palma,1 维克多安德雷德,1 马里奥·o·Caracci,1 Bernabe。布斯托斯,1 卡米洛·Villaman,1 Matias a麦地那,1 米格尔·e·阿维拉,1 Giorgia d Ugarte,1 和 吉安卡洛诉De法拉利1

1Centro de Investigaciones基于(CIB) Facultad de Ciencias Biologicas y Facultad de药物大学安德烈斯贝罗,圣地亚哥,智利

学术编辑器:Franscisco Gomez-Scholl
收到了 05年8月2016年
修改后的 2016年10月20日
接受 2016年11月27日
发表 2016年12月27日

文摘

Wnt /β连环蛋白信号调节大脑发育和功能及其管制基础病变发生在神经退行性和神经发育障碍。以来的一个主要的影响Wnt /β连环蛋白信号的调制目标基因,在目前的工作我们检查全球转录变化引起的短期Wnt3a治疗(4 h)大鼠海马神经元的主要文化。RNAseq实验允许170个差异表达基因的鉴定,包括已知的Wnt /β连环蛋白靶点基因,如动物的背部,Axin2 Lef1,以及小说的潜在候选人Fam84a Stk32a, Itga9。主要生物过程包括神经前体(富含差异表达基因:0061364, 调整= 2.5×10−7),前脑发展:0030900, 调整= 7.3×10−7)和干细胞分化(去:0048863 调整= 7.3×10−7)。同样,激活的信号级联后,大量的基因的表达与转录因子的活动(:0043565, 调整= 4.1×10−6)是诱导。我们还研究了分子网络丰富Wnt3a激活和检测三个非常重要的表达模块参与glycerolipid代谢过程(:0046486, 调整= 4.5×10−19、学习或记忆:0007611, 调整= 4.0×10−5)和神经递质分泌(:0007269, 调整= 5.3×10−12)。我们的研究结果表明,Wnt /β连环蛋白介导的转录控制多个生物过程相关的神经元结构和活动影响突触功能障碍疾病。

1。介绍

Wnt信号级联中扮演着重要的角色在胚胎和成年组织内稳态。实际上Wnt是脂质分泌糖蛋白修改通过三个主要的细胞信号通路:平面细胞极性,Wnt / Ca2 +和Wnt /β连环蛋白信号通路,也称为规范化Wnt信号通路(1- - - - - -3]。规范级联启动与Wnt配体的结合使卷曲(FZD)受体和LRP5/6 coreceptors位于细胞膜(4]。导致的抑制Wnt绑定β连环蛋白破坏轴蛋白组成的复杂、腺瘤息肉病杆菌(APC) (5),酪蛋白激酶1 (t)和糖原合成酶激酶3β(GSK3β)[6),最终结果的稳定β连环蛋白蛋白在胞质及其随后的核易位与成员的t细胞因子/淋巴增强因子(TCF /中位数)家族转录因子增强转录Wnt /β连环蛋白靶基因(3]。反之,在缺乏Wnt配体激活的情况下,轴蛋白和APC促进顺序的磷酸化βGSK3 CK1和连环蛋白β(6]标签这种蛋白质泛素化和随后的蛋白酶体介导的降解(7]。

在哺乳动物大脑发育Wnt级联的活动空间局限于专门的嗅球等地区,额叶皮质,海马结构、小脑(8- - - - - -11]。在这些脑域Wnt /β连环蛋白信号参与多样化的生物过程包括神经发生(12),轴突重建和模式13,14,发展和成熟中枢神经系统内的功能性突触(15- - - - - -20.]。事实上,Wnt1 Wnt3a, Wnt7a, Wnt8配体激活Wnt /β连环蛋白信号和参与大脑发育和突触发生(21,22]。Wnt3a在海马结构的早期发展是至关重要的,参与建立长期势差现象事件(23,24]。Wnt7a和Wnt8a也可以调节兴奋性突触的形成(17,25]。而且最近的一项研究表明,LRP6 Wnt /β连环蛋白信号coreceptor,为功能突触体内的发展是至关重要的(25]。因此,鉴于其多个角色在大脑突触功能和体内平衡,Wnt /β连环蛋白信号是一个功能和位置的候选人理解复杂的人类普遍的神经疾病。

在突触前地区,规范Wnt配体如Wnt7a和Wnt3a提高突触囊泡的集群和回收(sv)在大鼠海马神经元的主要文化26]。一致,Wnt7a损失函数抑制sv集群、模仿的影响功能丧失蓬乱的1 (DVL1)信号下游Wnt配体(19]。有趣的是,Wnt7a / Dvl1双突变体显示缺陷在脊柱形态发生和兴奋性突触的神经传递17),类似行为异常与中断突触前组装和兴奋与抑制的平衡。Wnt /β连环蛋白信号似乎也触发神经递质释放和SV贩卖调制SV-associated磷蛋白质。虽然Wnt7a和Wnt3a增强集群(27和磷酸化28)突触synapsin 1的按钮前神经递质释放,Dvl1参与神经递质释放通过直接绑定到synaptotagmin我在分化的神经元29日]。

经验的可塑性是高度依赖于适当的突触传递和主要由Ca调制2 +相关的通路。在这方面,Wnt不在经典里的和规范的通路被广泛与Ca2 +体内平衡和信号19,28,30.,31日]。例如,配体如Wnt3a [28],Wnt5a [30.],Wnt7a [19)都显示增加Ca2 +大量刺激海马神经元兴奋性突触强度或周围神经改变疼痛敏感性[32]。其他机制调节突触终端的活动涉及细胞粘附蛋白的功能,尤其是transsynaptic钙粘着蛋白-β连环蛋白相互作用的一个重要功能在招聘和集群的sv突触(33- - - - - -37]。重要的是,对突触功能的影响,加上神经元极性和轴突的生物控制产物/导航最后突触的目标,主要是通过快速转译后的变化影响细胞骨架机械(38,39]。

虽然Wnt /β连环蛋白配体突触终端的调制产生深远影响;然而转录程序引起神经元的信号级联却没有得到足够关注。因此,鉴于差异表达基因植入生物网络的集成提供了一个更广泛的愿景的转录景观特殊的程控和考虑到他人,我们以前观察到Wnt /β连环蛋白目标基因表达是快速诱导(2 - 6 h)的激活信号级联(40- - - - - -44),这里我们主要使用全基因组转录数据来确定目标基因和生物过程由瞬态Wnt3a暴露(4 h)大鼠海马神经元的主要文化。我们希望了解的遗传程序维护的β连环蛋白/ TCF-LEF复合物在海马细胞分子机制将提供几个活动,结构和功能突触网络和电路的重要脑区,这是严重影响神经退行性和神经发育障碍。

2。材料和方法

2.1。大鼠海马神经元的主要文化

就像之前描述的那样分离和维护(海马神经元28]。短暂,神经元被从18天怀孕Sprague-Dawley老鼠和维持14天体外(DIV) 12-well文化板块(500000细胞/)涂上poly-L-lysine(σ)和补充neurobasal / B27媒体(Gibco)。文化被放在架子上37°C湿润有限公司2孵化器,媒介是改变每2天。

2.2。Wnt3a净化

Wnt3a是一个特定的Wnt /β连环蛋白信号受体激动剂可以有效地恢复条件培养基从Wnt3a-secreting L-cells(位于马里兰州Rockville写明ATCC,;参见Wnt主页http://web.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt/)。Wnt3a净化进行了如前所述[28,57,58]。Wnt3a蛋白质的存在与anti-Wnt3a抗体检测(R & D系统,明尼阿波利斯,MN)。纯度分析了sds - page(8%),与Coomassie蓝色G250染色,分析通过使用软件ImageJ(微59]。

2.3。RNAseq实验

大鼠海马神经元与Wnt3a短暂暴露4 h,然后总RNA提取(3控制和3 Wnt3a样本匹配实验)。RNA完整性评估使用安捷伦2100生物分析仪(美国安捷伦科技,圣克拉拉,CA)。RNA完整数字(RIN) 7.5以上,适合测序获得的。RNA是加工使用Illumina公司TruSeq滞留mRNA工具生成280个基点大小paired-end库。图书馆使用Illumina公司HiSeq 2000台式编曲测序。生读(平均深度100.62米2×80)对齐Rnor6构建了老鼠基因组参考,使用Bioconductor R包(v3.1;(60])。微分表达式是统计分析DESeq v1.20后作者建议(61年]。整个样本异质性是检查读取分布可视化情节前后DESeq正常化。皮尔森相关分析显示 值高于0.93所有样本之间,在标准(即。,0.92和0.98)提出的编码(62年]。我们的研究提出了补充的完整管道图 在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/4672841。汇总统计数据排序过程和校准提供了补充表 和 ,分别。同样,读规范化研究的结果发表在补充图 。

2.4。基因本体论(去)富集分析

我们测试了这个基因本体论(去;http://geneontology.org/)[63年结构和使用包Ontologizer[注释64年),考虑到类别只有不到500名成员,以避免关联少主要类别信息(即。,signaling) and excluding the ones “Inferred by Electronic Annotation” (IEA), from “Reviewed Computational Analysis” (RCA) and with “No biological Data available” (ND), which are characterized by a high rate of false positives [65年,66年]。我们使用了parent-child-union算法要求调整传播 值和Benjamini-Hochberg多个测试校正,避免假阳性(67年]。我们考虑去上明显的过多调整 价值低于1×10−6为进一步分析。

2.5。功能的蛋白质协会网络(FPAN)

为已知的相互作用分析差异表达基因我们检索高信心功能交互从字符串10.0数据库(检索搜索工具的基因/蛋白质相互作用;http://string-db.org/)[68年)包含策划交互(即从不同的证据来源。、基因组上下文coexpression,策划文学)。我们只保留“最高的信心”(即的交互。,the interactions with a combined score >0.9 provided by STRING). The final FPAN was composed of 9,443 nodes (rat genes) and 309,728 nonredundant edges (interactions). All network and subnetworks were visualized with Cytoscape software [69年]。

2.6。模块搜索

所有gene-wise 值获得与FPAN DESeq被引入作为一个浮点属性。褶皱的变化大于1.25(25%)是用作包含一个阈值( = 2892个基因)。模块进行搜索与Cytoscape JActiveModules插件(70年基因重叠阈值的20%后,此前报告的方法(66年,71年]。简单,程序搜索重要高度连接的子网或模块富含表达信息( 值)。从一个随机的节点(蒙特卡罗程序)模块与预期相比成长背景分布软件从10000年创建的内部随机化,获得特定的标准偏差的分数( 分数)。模块与 (3个标准差以上随机得分的均值)和基因数量10至50被认为是重要的72年]。收购的意思是 分数和标准偏差(SD)为每个生成的模块搜索进行了10次。最后,同样的程序进行排列 值在整个基因存在于FPAN(排列分析)。统计排列和实际之间的差异(Wnt3a)通过片面的学生的分析评估 以及。

3所示。结果

3.1。差异表达Wnt /β连环蛋白目标基因和本体论类别

观察Wnt /直接转录的影响β连环蛋白信号在海马神经元,从而避免噪声的主要文化由于二级无关的激活途径(40- - - - - -44),我们将整个细胞的转录组是暂时性的孵化与纯化Wnt3a (4 h, )与细胞相同的批处理控制条件(Wnt3a车辆; ;见材料和方法)。我们确定了170个差异表达基因的名义 值< 0.05(图1)。原始读计数每个样本,以升序排序根据各自的褶皱变化(FC),如图1(一)和1 (b)。涂片情节之间的差异表达基因治疗和控制条件显示(红点)显示一个逆观察到FC和规范化的均值之间的关系(图1 (c))。总的来说,我们发现老鼠基因总数的1%纳入我们的分析(170 16252;图1 (d)显示一个微分响应Wnt3a刺激和88%的基因调节基因(149)(补充表 )。差异表达基因的功能描述表明,转录因子(18.1%),蛋白质与核酸绑定活动(14.8%),和相关的信号分子(8.7%)代表主要的蛋白质种类激活Wnt3a刺激(图1 (e))。

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(一)
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(b)
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(d)
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(e)
图1
转录组分析,差异表达基因,其功能分类。总额(a)老鼠基因原始读取显示每个样品的测序(C1:控制1,W1: Wnt1 C2:控制2、W2: Wnt2, C3:控制3和W3: Wnt3)。黑暗的淡蓝色刻度表示更高的低数量的计数每个基因,分别。(b)褶皱变化观察170个差异表达鼠基因的聚类分析在红绿规模,差别,对这些基因的分别。(c)涂片阴谋。日志2褶皱变化( 轴)值与规范化读计数每个基因( 轴)之间的治疗和控制条件。共有170个自信成绩单的阈值为0.05 值(红点)所示。(d)比较发现的170个基因差异表达基因和总进行了分析。(e)对所有基因超过阈值,我们决定与豹的蛋白质类软件(v11.0)。

我们发现最强的调节基因Wnt3a治疗神经元Fam84a(基因ID: 313969;名义上的 值= 2.2×10−6;FC = 2.4;表1)。同样,在我们发现11 Wnt /排名前20位的调节基因β连环蛋白(表目标基因1和补充表 ),包括palmitoleoyl-protein羧酸酯酶动物的背部(身份证:303743;名义上的 值= 1.5×10−5;FC = 14.1), Lef1 (ID: 161452;名义上的 值= 1.7×10−5;FC = 2.1), Axin2 (ID: 29134;名义上的 值= 1.2×10−4;FC = 3.5),趋化因子(C-X-C主题)配体3 Cxcl3 (ID: 171551;名义上的 值= 5.2×10−4;FC = 4.6)。有趣的是,小说Wnt /β连环蛋白目标基因已知目标之间的排名,包括丝氨酸/苏氨酸激酶32 Stk32a (ID: 364858;名义上的 值= 1.3×10−3;FC = 1.8),整合素α亚基9 Itga9 (ID: 586004;名义上的 值= 1.7×10−3;FC = 2.0)和跨膜蛋白72 TMEM72 (ID: 362424;名义上的 值= 2.0×10−3;FC = 1.7)等(表1)。这些结果表明,瞬态Wnt3a治疗后,我们可以很容易地确定新生RNA信息来源于激活转录程序由Wnt /控制β连环蛋白信号在这些海马神经元。作为主要经典之中Wnt信号组件被表达在神经元由于Wnt3a治疗,我们交叉的170个名义上的差异表达基因reactome途径”“β连环蛋白独立Wnt信号包括143个基因属于卡式肺囊虫肺炎和/或Ca2 +典中的通路(DOI: 10.3180 / REACT_172694.1)。只有Lef1、Tcf7 Prkg2被发现在这两个基因集(补充图 )。而Lef1和Tcf7被广泛公认为主要标准组件,Prkg2被认为只有当一个功能性调制器的规范途径(表2通过抑制GSK3)β活动(48]。因此我们得出结论:Wnt3a没有提高的表达中的组件。
符号ID 足球俱乐部 价值 Wnt通路 引用
Fam84a 2。4 2.2×10−6 - - - - - - - - - - - -
动物的背部 14.1 1.5×10−5 Wnt目标基因 (45]
Lef1 2。1 1.7×10−5 Wnt目标基因 (46]
Axin2 3所示。5 1.2×10−4 Wnt目标基因 (47]
Prkg2 2。7 1.4×10−4 功能 (48]
Cxcl3 4.6 5.2×10−4 Wnt目标基因 (49]
Ahr 2。1 1.0×10−3 Wnt目标基因 (50]
Stk32a 1。8 1.3×10−3 - - - - - - - - - - - -
Itga9 2。0 1.7×10−3 - - - - - - - - - - - -
Tnfresf19 2。4 1.8×10−3 Wnt目标基因 (51]
Tmem72 1。7 2.0×10−3 - - - - - - - - - - - -
Fras1 1。9 2.2×10−3 - - - - - - - - - - - -
Fam167a 1。8 2.2×10−3 - - - - - - - - - - - -
Gata2 2。8 2.3×10−3 Wnt目标基因 (52]
Id2下 1。3 3.0×10−3 Wnt目标基因 (53]
Msx2 2。1 3.9×10−3 Wnt目标基因 (54]
Sp5 10.3 4.2×10−3 Wnt目标基因 (55]
Cd83 2。1 4.4×10−3 - - - - - - - - - - - -
Cgnl1 1。5 4.9×10−3 - - - - - - - - - - - -
大块 1。5 5.3×10−3 Wnt目标基因 (56]
功能:调节Wnt通路转录活动。舰队指挥官:褶皱的变化。
表1
排名前20的名义重要Wnt3a-upregulated基因在海马神经元。
类别 去ID 去的名字 吉普赛人 地理信息系统 调整(BH)
英国石油公司 去:0061351 神经前体细胞增殖 122年 14 1.6×10−10
去:0030900 前脑发展 266年 18 2.2×10−09年
去:0048863 干细胞分化 267年 18 2.3×10−09年
去:0007420 大脑发育 418年 22 1.0×10−06
去:0048732 腺发育 289年 18 1.6×10−06
去:0048864 干细胞的发展 225年 16 1.6×10−06
去:0021872 前脑代的神经元 58 9 3.3×10−06
去:0021953 中枢神经系统神经元分化 138年 12 7.0×10−06
去:0045165 细胞命运的承诺 173年 13 9.6×10−06
曼氏金融 去:0043565 Sequence-specific DNA结合 452年 22 4.1×10−06
英国石油(BP):生物过程;答:细胞组件;MF:分子功能;ID:基因本体词汇ID;吉普赛人:人口基因;在研究GIS:基因;BH: Benjamini-Hochberg修正多个测试修正。
表2
170个差异表达基因的种类过多。

在全球层面,我们发现Wnt3a治疗后定义基因的差异表达基因本体论(去)类别有重要作用在大脑发育和稳态(表2)。我们观察到主要的生物过程(BP)类别差异表达基因富含神经前体包括细胞增殖(去:0061351;调整 值= 1.6×10−10),前脑发展(去:0030900;调整 值= 2.2×10−9)和干细胞分化(去:0048863;调整 值= 2.3×10−9)。同样,sequence-specific DNA结合活性(去:0043565;调整 值= 4.1×10−6)是主要的分子功能(MF)类别占比例在我们的分析。所有170个差异表达基因及其功能关系图所示2。高度重叠之间观察到以前去与37个基因(7在排名前20位的调节;图2,六角节点)负责的浓缩89年本体论协会(图2边缘、颜色)。此外,我们发现11高信心交互连接使用整个21的170个基因鼠功能的蛋白质协会网络(FPAN)从字符串中提取数据库(见材料与方法)。


图2
Wnt差异表达基因的功能关系。提出了名义Wnt-induced差异表达基因( )与他们的市长功能交互。节点颜色代表观察到的褶皱变化(FC)在Wnt3a治疗一个梯度从绿色)差别(对这些基因(即红(upregulation)值。绿色:FC < 1;红色FC > 1;怀特:FC = 1)。同样,节点大小成正比 价值分配通过DESeq基因。中央框表示前5过多去分类和各自的基因关联(颜色边缘)提出了神经前体(去:0061364),前脑(:0030900)发展,干细胞分化(去:0048863),大脑发育(去:0007420)和腺发展(:0048732)类别。直接从字符串中提取功能交互显示黑色的边缘。六角型节点显示排名前25位的差异表达的基因。钻石形的节点突出顶部1差异表达基因(Fam68a)。黑色和灰色节点边界表示前20名Wnt目标或功能的证据,分别。
3.2。分子间相互作用网络激活Wnt /β连环蛋白信号

虽然差异基因表达分析可以识别疾病改变基因在特定的组织中通过分析一个基因,这种方法没有考虑功能性基因之间的关系(73年]。因此,自收敛或聚合的额外的一组基因表达信号可以成为重要的在网络背景下,我们寻找高度连接的子网或模块显示显著的变化表现在Wnt信号激活。我们执行一个模块搜索使用2892调节基因(DESeq FC > 1.25)对整个鼠FPAN共有9443个基因组成的至少1高信心交互数据库定义的字符串(边缘分数高于900,见材料和方法)(68年]。我们观察到更高数量的模块( 值= 5.00×10−4)使用实际Wnt3a转录组数据(平均= 17.00;SD = 0.982)相比,模块由机会使用交换数据(平均= 11.00,SD = 0.987)(图3(一个))。而第一第四模块的平均分数来自Wnt3a数据交换同行相比,他们的风险高(M1-M4;图3 (b)),M4的平均得分低于随机分数最高,因此没有考虑M4进行进一步分析。总之,这些结果表明,迭代的数量和结构模块保持一致,他们无法达成的机会,支持Wnt3a-derived子网M1, M2, M3确实是生物意义。组件和交互的M1、M2和M3子网提供在图4。深入分析表明,M1是高纯度的基因属于glycerolipid代谢过程类别(表3;去:0046486;调整 值= 4.5×10−19)和脂肪酶活性(去:0016298;调整 值= 5.2×10−9);M2主要是参与学习和记忆过程(表3;去:0007611;调整 值= 4.0×10−5)与基因相关的细胞粘附分子绑定活动(去:0050839;调整 值= 1.1×10−6);和M3是过多的基因属于神经递质分泌过程(表3;去:0007269;调整 值= 5.3×10−12与syntaxin-1绑定)和活动(去:0017075;调整 值= 1.2×10−12)。93个基因的完整列表属于M1, M2, M3子网提出了补充表 FC和观察 价值。
模块 类别 去ID 去的名字 吉普赛人 地理信息系统 调整(BH)
M1 英国石油公司 去:0046486 Glycerolipid代谢过程 193年 18 4.5×10−19
去:0006644 磷脂代谢过程 166年 17 1.1×10−18
去:0006650 Glycerophospholipid代谢过程 134年 16 1.2×10−18
曼氏金融 去:0016298 脂肪酶活性 59 8 5.2×10−09年
去:0016788 水解酶活性,作用于酯键 430年 14 1.2×10−08年
去:0004620 磷脂酶的活动 47 7 1.7×10−08年
平方米
 英国石油公司 去:0007611 学习和记忆 181年 7 4.0×10−05
去:0050890 认知 200年 7 4.4×10−05
CC 去:0043256 层粘连蛋白复合体 8 4 2.0×10−07
去:0005610 Laminin-5复杂 4 3 2.9×10−06
去:0005605 基板 18 4 2.9×10−06
曼氏金融 去:0050839 细胞粘附分子绑定 131年 7 1.1×10−06
去:0001948 糖蛋白绑定 74年 5 1.7×10−05
去:0005178 整合素结合 76年 5 1.7×10−05
M3
 英国石油公司 去:0007269 神经递质分泌 82年 10 5.3×10−12
去:0006887 胞外分泌 176年 12 5.3×10−12
去:0016079 突触囊泡胞外分泌 37 8 1.2×10−11
CC 去:0044456 突触部分 373年 14 2.6×10−11
去:0043679 轴突末端 131年 10 7.7×10−11
去:0044306 神经元投射终点站 139年 10 9.4×10−11
曼氏金融 去:0017075 Syntaxin-1绑定 16 7 1.2×10−12
去:0000149 网罗绑定 69年 8 8.0×10−10
去:0019905 突触融合蛋白绑定 46 7 1.7×10−09年
英国石油(BP):生物过程;答:细胞组件;MF:分子功能;ID:基因本体词汇ID;吉普赛人:人口基因;在研究GIS:基因;BH: Benjamini-Hochberg修正多个测试修正。
表3
前三类别比例过高Wnt3a-induced M1, M2, M3子网。
(一)”name=
(一)
(b)”name=
(b)
图3
老鼠FPAN模块搜索结果。(a)的数量重要模块(大小10至50基因与SD得分> 3)获得与标称数据(Wnt3a深灰色)和相同的值排列在FPAN(交换数据,浅灰色)。(b)个人SD十大模块获得的分数比较(a)中给出相应的模块搜索。星号表示学生 以及 价值意义( ; ; )。

图4
分子网络诱导Wnt3a治疗。基因组成(节点)和交互(边缘)显示模块M1(右上角,绿色背景),M2(中间底部,浅蓝色背景),和M3(右上角,橙色背景)。节点颜色代表观察到的褶皱变化(FC)在Wnt3a治疗一个梯度从绿色)差别(对这些基因(即红(upregulation)值。、绿色、FC < 1;红色,FC > 1;白色,FC = 1)。同样,节点大小成正比 价值分配给该基因的行为。对每个模块的主要类别相关的显示:M1 = glycerolipid代谢过程(去:0046486),M2 =学习和记忆(去:0007611)和M3 =神经递质分泌(去:0007269)。模块结构:M1是由44基因132互动;M1是由25个基因32交互;和M1与62年由30个基因交互(参见补充表 )。

4所示。讨论

转录程序由Wnt /β连环蛋白信号一直在检查主要癌症模型,使得小说的目标基因的识别和更好的理解这个途径的致癌特性(74年- - - - - -76年]。相反,大部分仍有待阐明的转录程序级联的中枢神经系统。在这种情况下,最初试图发现小说Wnt /β连环蛋白在大脑中目标基因功能依赖于计算机分析的近端基因启动子富含TCF / LEF结合位点(77年,78年]。最近,生物信息学和转录组的方法已经被使用在丘脑神经元(79年),或人类神经祖细胞(41),确定Wnt /β连环蛋白目标基因参与神经元激发或神经退行性疾病,包括阿尔茨海默氏症。在这方面,多行Wnt /证据支持功能的作用β连环蛋白信号在普遍的神经障碍相关的突触功能障碍包括自闭症,阿尔茨海默氏症、癫痫(80年- - - - - -83年]。然而,尽管这些研究导致数以百计的小说潜在候选人,这些目标基因的表达显示最小重叠(少于2%)在不同细胞背景(补充图 b),可能由于特异性转录和/或转化机制。

最终的目标Wnt /β连环蛋白信号在神经细胞是调节基因表达的变化,表现在不同的细胞过程,包括神经发生,轴突寻路,树突开发、突触形成,可塑性39,84年]。这些变化很可能通过转录因子相互作用或被激活下游的β连环蛋白转录复合体。有趣的是,我们发现大部分(18.1%, )的Wnt /β连环蛋白目标海马神经元编码转录因子的基因(图1)。事实上,前20名中我们观察到6 Wnt3a调节基因转录因子:Lef1, Ahr, Gata2, Id2, Msx2和Sp5目标基因或功能合作伙伴与组件的信号级联,在突触的发展中发挥作用。例如TCF / LEF转录因子在Wnt /工具β连环蛋白目标基因表达(85年),包括目标基因参与突触发育和功能(79年]。同样,参与气道高反应性表达和膜的NMDA受体(86年]。Gata2过度导致海马神经元突触减少刺鼠密度和抑郁行为(87年]。Id家族基因包括Id2调节Rett综合症(88年),神经发育障碍的特征改变突触可塑性(89年];Id2也不对称地表达人类胚胎大脑半球暗示该转录因子的作用在皮质专业化90年]。此外,一些这些蛋白质也调节Wnt通路激活在其他组织(91年- - - - - -94年]。在进一步实验验证包括蛋白质组学和TCF / LEF转录因子入住率在全基因组水平上(ChIP-seq)需要确认这些潜在候选人Wnt /β连环蛋白在神经元和nonneuronal目标细胞,我们注意到没有一个早期Wnt3a-upregulated基因似乎是由于下游转录因子或辅助转录(补充图 c)。

分析结果从数据显示Wnt /微分表达式β连环蛋白信号增强转录的基因参与大脑发育,特别是前脑发育、干细胞分化和神经前体细胞增殖(图2)。在这方面,Wnt /β连环蛋白组件前脑发展已经明确95年),最近这个问题已经受到相当大的关注主要与孤独症的发病有关96年]。同样,Wnt信号是众所周知的增强细胞更新的神经干细胞和神经发生的关键调制器(97年]。值得注意的是,Axin2,经典的Wnt目标基因(47),β连环蛋白破坏复杂脚手架蛋白(98年],最近显示控制开关中间祖细胞的增殖分化发展中大脑皮层状态(99年]。事实上,增强轴蛋白表达在神经祖细胞会导致大脑皮层肿大,过度的兴奋性突触和自闭症行为(One hundred.]。

基于网络的方法已经被广泛应用于神经系统疾病的研究,通常的遗传标记的数量超过了意义阈值非常小;因此大部分的识别标记是被忽视的73年]。整合这些below-threshold标记为生物重要的网络小说成功地识别模块的交互在多发性硬化症,阿尔茨海默氏症、自闭症和其他障碍(66年,71年,96年,101年]。我们的网络分析Wnt3a差异表达途径扩展了Wnt /概念β连环蛋白信号在神经递质分泌必不可少的功能,学习、记忆(图4、模块M2和M3)。我们还发现一个非常重要的模块组成的组件glycerolipid新陈代谢中差异表达的神经元接触Wnt3a M1(模块)。M1是几个lipid-modifying富含酶的家庭,如π(3)Ks,塑料,plc,器件的产品很容易发现突触膜增强泡对接和释放102年]。例如,塑料生产花生四烯酸,COX2的前体将进一步处理,一个已知的Wnt /β连环蛋白目标基因(103年),在一代的几个类花生酸调节炎症反应(104年]。花生四烯酸释放突触后终端是加强突触传递通过抑制突触前钾离子通道(105年]。突变描述了塑料在阿尔茨海默氏症和自闭症(104年,106年]。同样,磷脂酸的生产逻辑器件调节Wnt /的几个方面β连环蛋白信号在癌症和被认为是细胞增殖和肿瘤发生的关键调节器107年]。

M2子网,参与学习和记忆,是细胞外基质丰富组件整合蛋白和层粘连蛋白等。首先,Itga9(整合素α亚基9)是这项研究报告的前10个调节基因。整合蛋白差异表达在特定区域在成年人的大脑108年),他们与Reln (Reelin)激活皮质纹理109年]。有趣的是,串扰与Wnt / Reelin通路β连环蛋白信号在大脑发育(110年),与阿尔茨海默病有关111年和自闭症112年]。第二,层粘连蛋白亚基的浓缩是特别有趣,因为层粘连蛋白必需的突触超微结构(113年),已被证实可以防止β淀粉样蛋白聚合(114年]。第三,神经细胞粘附分子Neuroligin (Nlgn)和Neurexin (Nrxn)是必不可少的突触间隙和突触结构和功能的Nlgn3和Nrxn1与自闭症有关(115年]。最后,Wnt3a-derived数据还允许M3子网的识别与神经递质分泌富含转录因子属于ATF /营反应元件结合蛋白(分子)的蛋白质,它的功能是参与突触可塑性,记忆(116年,117年]。同样,M3包括几个基因的产品参与膜融合、突触胞外分泌,突触前动力学(118年),包括陷阱(Vamp2、Vamp3 Stx1A), STX结合蛋白(Stxbp1和Stxbp5),和Rab信号分子(Rab3a和Rims1),这可能占突触效应引起的规范化Wnt通路之间的串扰和钙信号组件和突触功能障碍可能是重要的障碍。

5。结论

转录组和网络分析是非常有用的对于识别新靶点,可用于更好地理解细胞的发作或恶化期间神经退行性变化和神经发育障碍。我们的研究结果提供了新颖的见解早期转录程序和分子网络由Wnt /β连环蛋白信号在海马神经元和值得进一步调查。

伦理批准

程序涉及实验动物都是生命伦理委员会批准的大学安德烈斯贝罗和依法进行指导方针的国家科技研究基金(FONDECYT;智利)。

信息披露

米格尔·e·阿维拉的当前地址是皇家研究院Ciencias一直,大学de las美洲,圣地亚哥,智利。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

爱德华多·Perez-Palma维克多·安德拉德Giorgia d . Ugarte和吉安卡洛诉De法拉利的构思和设计实验。爱德华多·Perez-Palma维克多·安德拉德Bernabe布斯托斯,Camilo Villaman Matias麦地那,米格尔·e·阿维拉,Giorgia d Ugarte进行实验或分析数据。爱德华多Perez-Palma,维克多安德拉德,马里奥•o . Caracci和吉安卡洛诉De法拉利写道。所有作者阅读和批准最终的手稿。爱德华多Perez-Palma和维克多安德拉德的贡献同样这项工作。

确认

本研究支持CONICYT正则FONDECYT 1140353格兰特吉安卡洛诉De法拉利。

补充材料

补充材料包括:补充方法,补充表1和2和补充图1、2和3。补充表3和图4给出了网上。

  1. 补充材料

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