影响家庭以家庭为中心的早期资格项目运动的结果非常早产婴儿出生者:回顾性队列研究

文摘

早产儿童神经发育障碍的风险增加,包括精神运动和语言发育迟缓。目前的回顾性队列研究的目标是检查一个单独调整的影响,以家庭为基础,以家庭为中心早期发育资格程序对神经发育和行为结果早产的孩子相比,在2年的纠正年龄标准的后续。登记婴儿回顾性分配给干预组(61例)和对照组(62例)取决于他们或者没有进行了以家庭为基础的以家庭为中心早期发育资格计划专注于环境浓缩,parent-guided环境互动,和婴儿的发展。发展结果是评估两组年龄在24个月的纠正使用婴儿的量表开发第二版。干预显著提高认知和行为的结果。此外,男性得分明显低于女性之前或之后的治疗。然而,治疗是有效的在两个性别相同的程度。总之,及时更新环境适合婴儿的发展需求可以提供的最佳基质parent-infant关系可以练习的最终目标实现进一步发展的措施。

1。介绍

出生的婴儿活着完成怀孕37周之前定义为早产(世卫组织)。2010年一千五百万名婴儿出生的早产儿,具有重大的社会意义(1]。此外,早产率保持不变,甚至略有增加每年意味着,考虑到全球人口每年增加在世界范围内,每年全球早产的增加(1]。

几个子类的早产儿的基础上确定两胎龄(32 < 37周:中度到晚期早产儿;28日至< 32周:早产;< 28周:极度早产),出生时体重(1500 < 2500 g:低出生体重,激光焊;1000 < 1500 g:极低出生体重、出生;< 1000 g:极低出生体重,ELBW),反映增加程度的早产。这种分类是合理的,死亡的风险在生命的第一个月(约100万2010年直接早产并发症)和开发后续的风险认知和运动能力损伤在幸存者与早产的程度(1]。

全球儿童生存(约1300万,但有不均匀的地理分布取决于国家的收入差距)(1)的风险增加神经发育障碍包括精神运动和语言发育迟缓,视力和听力损失,脑瘫,在成人学校学习困难,精神障碍。

因此,部分婴儿早产可能最终代表成本在经济(由于新生儿重症监护,持续的医疗和特殊教育需求)或社会和家庭方面,无论是在短期和中长期。从这个角度来看,对于一些年来,早期(即。,within the first year of life) intervention programs have been conceived that, as far as possible, are able to prevent and/or mitigate motor and cognitive impairments due to prematurity. This early intervention is needed to try to harness the most favourable time window to the entry into play of plastic capacities of the brain, which are expected to have a potential role of protection from and/or restoration of neurological impairments [2- - - - - -4]。

想法是,适当的刺激和/或看法可能带来强劲的“神经”基地的和谐发展宝宝的电动机,认知,和行为,促进大脑的发展连接(5),因此,功能网络。希望有可能到达brain-moulding实际行动,通过调节环境的要求写给孩子(6,7]。

这些项目的类型的异质性(侧重于婴儿发展和/或parent-infant关系)或频率和持续时间的干预使得它难以迄今为止任何公司得出结论在他们的真实有效性8]。然而,最近的荟萃分析研究[8,9)已经能够证实认知和/或运动的一个重要改进结果在短期到中期内,也就是说,在婴儿(0 <三年)和/或学龄前儿童(3 - < 5年),特别是对于那些项目专注于婴儿发展和parent-infant关系。相反,他们并未表现出显著的或明确的长期影响认知和运动的结果,也就是说,在学校年龄(5 < 17年)或成年。

目前的回顾性队列研究的目标是(a)检查一个单独调整的影响,以家庭为基础,以家庭为中心早期发育资格程序对神经发育和行为结果的早产儿出生的孩子相比,标准在2年随访的校正年龄和(b)来识别可能treatment-modifying因素。

目前的回顾性队列研究的独特元素,对先前的研究涉及类似(即的早期发展的干预措施。,studies comprising two phases of treatment, in hospital and after discharge, the latter carried out at home for a period of at least 12 months) were that (a) the main focus of the program was directed not only to the infant development and parent-infant relationship, but also to a properly enriched and changing home environment to be provided to the child, and (b) the frequency of health professionals outpatient visits (i.e., the total number of visits per treatment duration) was lower, since those who were delegated to carry out daily the home-based program were the children’s parents themselves.

2。方法

2.1。参与者和研究设计

一百二十三早产儿构成了研究样本。他们招募了回顾性的图表总结的早产婴儿出生承认在新生儿重症监护室(NICU) Macedonio Melloni Hospital-Fatebenefratelli e Oftalmico(意大利米兰)在1998年和2006年之间。选择标准包括出生时胎龄< 32周(早产婴儿,新品)和/或出生时体重小于1500克(非常和极低出生体重、出生和ELBW)。排除标准包括先天性或染色体异常、先天性或获得感染,产前脑损伤,室周的脑栓塞,脑室出血>二年级,新生儿癫痫发作,周围神经系统疾病。因此,风险高的情况下发展中脑瘫(CP)被排除在外,因为我们研究的目的纯粹是专注于推迟大脑成熟而不是伤害。

登记婴儿回顾性分配到两组根据他们是否(干预组,61例)或没有(对照组,62例)进行门诊干预计划的阶段。住院后阶段的项目,开始在出院之前NICU,常见的两组,干预组早期家庭以家庭为中心发展资格程序(更多信息见下文),而对照组收到标准儿科和神经系统后续担保的社区卫生服务(包括“观望”的方法涉及积极监测婴儿的第一个12 - 18个月的纠正年龄)。

发展结果然后评估两组年龄在24个月的纠正使用婴儿的量表开发第二版(BSID-II) [10]。这是收益率norm-referenced测试标准化分数(意思是,100;SD, 15;范围内,50到150)认知(心理发展指数,MDI),运动精神运动发育指数(PDI)和行为(行为评定量表、br)发展。

2.2。干预

早期干预包括在一个单独适应发展干预项目(EDIP)。这个项目,而灵感来自新生儿个性化发展护理的原则和评估项目(NIDCAP)(见[11,12评论]),不涉及NIDCAP的完整的和排他的实现。

EDIP包括两个阶段,住院和门诊的阶段。前开始在NICU与日常会话从出生到放电和相同的干预和对照组,因为它提供了所有参与研究的婴儿标准NICU护理计划。后者,根据机构的政策,是提供给所有的家庭在放电,由一个固定的后续计划,提供定期评估和咨询会议,3、6、9、12个月的校正年龄和/或获得移动(即。年龄大约18个月的纠正)。作为一个选项,在选定的情况下,可以添加一些额外的会议need-oriented基础上,所以,最后访问的平均数量是8第5 - 11(范围)。在每个后续会话检查婴儿的发展和家长被告知如何进行家庭干预项目适合孩子的年龄,直到下一个考试。

然而,由于一些家庭没有加入出院后阶段的后勤和/或个人原因,学习小组进行回顾性的招聘根据实际参与的受试者。特别是,只有那些科目(即完成了整个项目。,subjects who completed all the planned follow-up sessions) were recruited in the intervention group, whilst subjects who had not carried out the outpatient phase were recruited in the control group. In this way, 61 cases and 62 controls were recruited.

2.2.1。住院期

住院期间,所有受试者参与研究了标准的NICU保健项目提供的以下措施/步骤:限制过度的环境刺激,姿势的限制(“嵌套”,“拿着,”和“包装”),无营养的吸收,肌肤接触(袋鼠式护理),和触觉刺激(温柔的接触)。这一阶段是由护理人员和父母自己受过教育的理疗师。所有科目,35至40周的纠正年龄,然后提交给一个predischarge评估(即“synactive”类型。基于评价的五个功能子系统中描述她“Als synactive理论”(13]:自主系统,运动系统,国家组织系统,attentional-interactive系统,自动调节系统)由一个专门的人员组成的一个孩子神经学家和新生儿学专家。

2.2.2。门诊阶段

在后续会议由儿科理疗师出院后三个月的校正年龄、合并/混合评估方法之后,两个古典“synactive”式和“ecological-transactional”类型的(即。基于观察的功能使用运动技能的发展,婴儿父母的交互和行为调制)。校正年龄,直到4月的步态收购,“synactive”评价取代了“ecological-transactional”评估。

每个会话的评价之后,制定护理和habilitative父母的建议,旨在实现一个孩子的发展里程碑,其应用程序和有效性将在随后的检查/后评估。

以家庭为基础,以家庭为中心资格程序,由父母自己,主要包括以下四行干预:电机、关系、环境、和事务。

平面上运动,在前三个月校正年龄、姿势控制的干预是集中在实践(“嵌套”,“拿着,”和“包装”),旨在保持卷曲位置的婴儿,以促进他/她的姿势的正确调整音调。随后,干预的范围扩大到促进儿童对环境的适应性反应,看着对方的脸和对象(“迷人的视觉定位和追求”),到达/理解/操纵对象,选择一个自治模式的移动(环境导航)的正确时机成就的站立和行走(例如,通过建议反对过早使用学步车),吃的自主权,酱,协作和不一致的staff-dependent包含外部水上活动(池活动)。

关于平面关系,父母的干预从创建(袋鼠式护理)绑在一起的皮肤与皮肤的接触,触觉刺激(温柔的接触),婴儿按摩,目光接触,和社会交互(微笑,鸟鸣,和发声)——分离过程的开始从成人/父母和同伴关系的构建,包括不一致的staff-dependent访问儿童教育中心(> 10个月校正年龄)。

飞机上的环境,提供一个高度刺激的家庭环境,必须连续变量/改变根据孩子的发展需求,是至关重要的。这是确保通过创建一个专门的空间(例如,至少在初期阶段,通过放下play-mat在地板上),孩子会逐步参与更加活跃和复杂的游戏/电机活动(见表1)时间增加(例如,从15/20分钟一天两次在公元3个月。一天,45/60分钟两次在公元6个月。等)。在这种情况下,孩子是免费的体验和探索,从而增加他/她的自主权和自尊,但与此同时,意识到他/她自己的限制,因此,学习经验相关的挫折。

从上述所有,显然这种方法如何地方父母中心的计划,他陪同/指导和支持的员工团队,是促进自己的孩子发展的主角。因此,暗示的团队目标是提高父母的意识来检测和解释压力的迹象/不适和舒适/控制他们的孩子(概念化作为“弱点”和“强势点,”职责。),为了帮助他们调整护理干预支持和促进孩子的发展,促进运动技能的出现和调制的孩子的行为。

结果,这可以促进和巩固亲子互动,创造前提建立所谓的父母和孩子之间的“情感优化”(也称为“父母键”),从这两个部分中互惠互利,满意度(parent-infant事务性模式/ coregulation)。

这个项目结束的成就孩子的移动(例如在大约18个月的纠正年龄)。在纠正年龄的24个月,所有研究对象传入(属于对照组和干预组)提交管理BSID-II最终结果评价。

2.3。统计分析

以下变量被考虑:MDI, PDI, br,根据BSID-II(结果措施);和天的孕龄(GA),出生体重(BW),类别的早产儿BW(出生和ELBW)的基础上,分类的基础上,大小与GA(适合GA, AGA和小G, SGA),头围(HC), 1分钟的阿普加分数(1′——)和5分钟的阿普加分数(5′——),水平的严重程度的基础上颅超声(铜)报道,存在与否的支气管肺的发育不良(桶),和天的机械通气(MV)(尽可能treatment-modifying因素)。

统计比较干预和控制组织的基础上,观察因变量进行使用学生的以及(用于比较意味着)和皮尔逊卡方测试(比例)之间的比较(表2)。这是为了评估可能的临床和人口特征差异。

可能感兴趣的变量之间的相关性(即。,outcome measures) and the other observed variables were studied using the Spearman’s rank correlation (Table3)。性别和铜、定性变量,被排除在相关性。然而,后者可能影响这些变量的结果测量是研究通过对比手段(单向方差分析,方差分析)(表4),这表明,只有一个变量是性别影响结果的措施。

此外,通过多元回归分析发现一个累加效应(同时交互效果除外)的性别和治疗结果的措施。这个多重回归模型允许我们测试治疗的影响,性别平等,和性别,待遇不变的情况下,每个BSID-II索引。

最后,统计能量分析进行了多元回归分析。当电源()执行的测试低于阈值为0.80 (α= 0.050)推定地实现所需的样本容量阈值被报道。

统计分析是由f M。,who was kept unaware of the treatment allocation. Analyses were conducted using the Stata 13 statistical software package.

3所示。结果

从表可以看出2,干预组和对照组匹配对性别组成、恰当与否的孕龄体重,出生体重类别,经颅超声发现,阿普加分数在1′,5′,天的辅助通风。所有这些变量不相关的治疗(如表3显示),但在理论上能够影响贝利量表分数,可以被视为潜在treatment-modifying因素。相反,两组不匹配对妊娠年龄、出生体重、头围、支气管肺的发育不良。因此,所有这些变量,相关治疗(如表3显示)和潜在能力的影响的结果,可以认为是潜在的混杂因素。然而,没有理由相信这些因素都能影响结果的原因如下:(a)平均值的胎龄和出生体重保持在32周和1500克,分别对两组,因此,两组在年龄的限制(非常早产)和体重(出生)的新生儿分类考虑的对象;(b)不同的头围值完全符合不同胎龄和出生体重;最后,(c)支气管肺的发育不良是不知道从文学因素能够显著影响的天数的辅助通风(反过来,天的辅助通风没有发现能够影响结果,如表所示3)。

如表3显示,贝利的得分指标相互直接相关,但他们并不考虑相关的其他变量,也就是说,胎龄、出生体重、头围、天的机械通风。因此,这些变量影响的结果,和,因此,它可以合理地排除潜在treatment-modifying因素。

从表可以看出4的两组得分高于男性,女性所有三个索引贝利的规模。特别是,这种差异达到显著值()PDI和br,而只与意义(MDI)。因此,它是合理相信性别是唯一的一个因素,可以影响结果。

排除性别之间的相互作用和治疗后,唯一最适合的预测模型收集的数据样本是加性模型。这是明显的从图1(意味着阴谋),测量变化引起的治疗结果显示无论男女,大约相同的大小。换句话说,尽管女性总是显示所有三个BSID-II索引值高于男性,男性和女性之间的差异,在没有和治疗,仍大幅改变。因此,治疗是有效的在两组相同的程度。

特别是,至于MDI指数,性别平等,干预组平均值得分显著高于对照组(;),而、治疗不变的情况下,女性比男性提出更高的平均值(;)。

关于PDI指数、性别平等、价值干预组得分高于对照组,但这种差异没有统计学意义(;,n),然而,待遇不变的情况下,女性比男性提出更高的值(;)。

至于br指数、性别不变的情况下,干预组的得分显著高于平均值的对照组(;),而、治疗不变的情况下,女性提出了平均值显著高于男性(;)。

最后,从执行的统计能量分析,高可靠性的结果相对于索引MDI已经出现,因为最优功率(= 0.80)已经达到分析58例。另一方面,只有一个次优功率已经达到(= 0.70)指数br(0.80获得最佳的力量至少80例应该分析)。相反,足够水平的权力指数PDI尚未实现。结果必须是小心,虽然是很重要的强调的统计学意义已经获得相对较少的观察。此外,考虑到这一事实的三个指标高度相关,没有理由相信PDI和br会表现不同于MDI与观测的数量增加。因此合理相信实现一个完全可靠的结果只是一个数量的情况下。事实上,实现最佳功率PDI至少257例进行分析。这个目标可以现实地通过建立一个多中心研究。

4所示。讨论

4.1。一般的发现

我们的结果符合文献关于早期发展干预的有效性程序集中在parent-infant关系和/或婴儿发展提高早产儿的整体功能的结果。特别是,认知的结果是显著提高,而电动机的结果仅略有改变。这表明,即使是一个以家庭为基础的程序集中在环境浓缩和parent-guided环境交互,以及婴儿发展,可能会有类似的效果。

然而,除此之外,我们发现显著改善行为的结果。BRS惊讶的是,几乎没有文献中使用的,但恰恰相反,似乎是一些相关性的措施适应环境,至少在理论上的飞机。在我们的例子中,它能够显示行为之间的紧密对应的方法描述程序(即。、互惠的互动与挑战性的环境和家长)和程序本身的影响。

我们的研究结果还表明,男性得分明显低于女性之前或之后的治疗。然而,恢复功能(意味着微分增益从基线)是女性的一样。换句话说,男性有相同的反应性治疗的女性。因此,治疗是有效的在两个性别相同的程度。

4.2。早产的神经解剖学的关联

在过去的十年中,它已经表明,早产出生的孩子,即使没有明显的放射性脑损伤的迹象,目前发展中白色和灰色物质微观结构损伤可能导致不良神经发育的结果,在这两个短期和中长期(14- - - - - -17]。

特别是,dysmaturation髓鞘形成的轴突密度减少,和树突arborization-by受损影响投影,连合,协会大片以及皮质突触密度可导致神经元之间连接内部和网络的变化。因此,手术和神经网络的发展会改变(14- - - - - -17]。

4.3。神经可塑性和行为(Re)资格

神经可塑性的现象,即获得变化的可能性,在大脑的结构或操作经验,可能是/理论上能够中和上述微观结构破坏和功能改变提高早产儿出生儿童的神经发育的结果。事实上,大脑经验和塑料之间的双向关系,后者可以变化,反过来,生产适应性行为改变。这导致越来越发展的新策略设计康复(行为康复)和早期干预计划2,18]。

工作的假设是一定的(行为)经验,既需要相关和及时的与个人当前的发展阶段,能够恢复和/或补偿结构的影响/操作通过促进大脑可塑性改变,因此增加了弹性和这些孩子的发展潜力。这些经历将采取行动,因此,作为真正的神经保护因子(19]。事实上,experience-induced基因表达的变化已经被证明改变各种蛋白质的生产,如参与合成神经营养因子(如神经生长因子和BDNF)已知促进髓鞘形成的成熟(20.,21和突触可塑性2,22- - - - - -26]。

特别是神经营养蛋白的合成和/或竞争能够调整增益(突触发生)和/或消除突触(突触修剪)的各个部分连接,允许,因此,重组或强化突触连接的具体影响神经元电路(修复机制)以及新连接的生产没有直接影响网络(代偿机制)。实质上,这导致重排的神经网络(3),有能力,反过来,培养适应行为。

4.3.1。环境浓缩和Parent-Infant关系的作用

因素已经被指出是我们项目的一个关键特征,除了婴儿发展和parent-infant关系,是环境浓缩。环境本身浓缩的能力促进神经可塑性早就知道,在这两种动物模型和人类,要么发展中,成年人或老化的大脑(见[19]审查)。特别是环境浓缩已被证明能提高成熟过程和扭转认知障碍动物模型的慢性围产期缺氧(即。hypoxic-reared老鼠)[27)以及改善电动机结果高危早产儿脑瘫的28,29日]。

然而,在我们的研究中,环境因素可能会获得一个额外的角色作为强化因素的两个元素,而反过来,已被证明是有效地促进发展。这是上下文中的三位一体的协同效应,其中每个元素相互作用和促进。

及时更新环境对婴儿的新要求/需求可以提供最合适的衬底,parent-infant关系可以练习的最终目的/目标实现进一步发展的措施。在这个共同点演员都可以进行交互:婴儿,利用一系列的天生的技能(如模仿、共享的注意,和移情作用的理解),可以推断出观察到的行为的目标,然后,再扮演父母的目标和意图,能够接收逐步反馈或前馈提示(面向目标的互动行为)30.,31日]。

根据metaplasticity的概念,事实上,潜在的多变和多样化的互动经验扩大塑料大脑的变化的概率是众所周知的(2,3,32]。在这种背景下,新汽车发展阶段的成就必须意味着的放大与环境交互的能力。相反地,这引发了一个良性循环的顺向扩大相关的经验/记忆增加了机会识别环境带来了挑战。这并不奇怪,在这方面,在我们的研究功能结果主要改善认知和适应行为水平(4,33,34]。

总之,通过考虑,特别是早期经验对后来可塑性(有着持久的影响3),这样的计划将使我们能够满足两个理论至关重要:(a)不剥夺婴儿所需的经验创造新的神经网络,根据experience-expectant可塑性的概念(3),与此同时,(b),以确保婴儿最相关,多样化,和改变形状(更新)经验要求开发或现有网络的连接,根据双向塑性的概念3]。经验是至关重要的允许婴儿恢复发展差距并提供,同时,最合适的基础上建立之后,更复杂的发展。

4.4。性别作为发展调制器

至于某些性别差异这一事实存在(神经)发展的结果与文献一致(35]。事实上,越来越多的工作支持更大的雄性的脆弱性暴露于产前和围产期逆境(36]。根据不同的研究考虑,这一直被认为是改变子宫内的代谢环境(35产后成熟的),不同的时间37- - - - - -40),或表观遗传差异传播(41- - - - - -43]。

我们的结果显示,尽管男性继续显示得分显著低于女性即使治疗,然而他们的恢复能力比女性一样。换句话说,男性显示相同的反应性神经中枢系统的治疗/像女性那样发展潜力。这似乎表明产前的参与导致在确定男性的弱点。

4.5。限制

我们觉得有必要,在这一点上,理论上回顾一些因素可能影响最终的效果,根据它的适当考虑本研究的结果。

孩子学习小组的任务是回顾根据是否父母接受(例)(控制)参加该治疗协议。那些没有加入这个项目(尽管坚持最后的评价)从一开始就这么做,然后他们被送到儿童卫生保健设施的参考以法律规定承担护理途径。参与该项目不包括任何成本,家庭将不得不支付组织结构。唯一的成本被认为是在最广泛的意义上是牺牲个人承诺和专门的时间。此外,由于没有差别的社会经济水平两组,加入或不加入该计划并没有受到这个因素的影响。

只有在9 70名参与者做了一个中断处理程序的发生,而且在大多数情况下这是独立的结果,由于不同,非常不同的原因。然而,这些孩子都不包括在治疗组或对照组,正是为了获得的最大同质性群体为了不污染数据在一个方向或另一个。因此,辍学生的问题被认为是很无关紧要的至于统计比较。

我们不能排除作业的类型在自愿的基础上在我们的研究中并没有间接选择用于治疗组有更高的临床风险感知的家庭和/或更大的意识和照顾孩子的需要。另一方面,父母的参与积极性高的协议可以被看作是治疗本身的一部分作为一个催化剂效果,而不是单纯的统计偏差。

的确,众所周知,亲代抚育和与父母互动,即使对于非灵长类哺乳动物,主要社会关系的核心,是浓缩的环境问题的一部分,本身有助于促进神经可塑性(44,45]。然而,除此之外,它可以假定作业的孩子,谁处理测量的影响,研究群体随机发生,没有人直接被选中。

在目前的工作,与高风险的发展主要障碍儿童由于存在确定脑损伤(通过颅超声和/或磁共振成像)没有考虑。他们包含可能导致装配子组有不同的响应能力,丰富的环境从一开始,因为更严重的脑损伤。这些孩子在本院随访直到三个月的纠正年龄;然后,按照正常的惯例,他们委托给儿童神经精神医学中心、区域主管,这样一个特定的和多样化的康复计划就开始了。

高危儿童的被排除在研究协议,因此,让我们来验证的效果丰富的环境更均匀的学习小组的围产期脑损伤和类型,因此,从先验的衬底(内和组间),和类型的治疗(组内)。在任何情况下,治疗组比参与表现出更好的结果。

我们不能排除其他因素不影响最终结果,作为潜在的混杂因素(父母的人格或精神健康甚至几个动态而非环境因素,等等),但这些因素没有考虑数据采集的时候,是在已经获得的文献资料进行回顾性研究。然而,我们认为,这可能是一个更合适的主题为特定的流行病学研究,因此,在一定程度上超出我们的研究的目的。

没有一个孩子参与我们的研究提出了主要障碍在端点。这可能是部分原因是被排除在高危儿童的研究,部分从考虑一段时间太短,检测它们的影响,尽管使用的时间是最常用的时间根据文献[8]。

最后,在目前的工作过时版本的贝利量表是使用,因为它是唯一一个可以在数据收集的时间。然而,这个版本与当前相比,已经考虑到br指数的优势,特别适合评估治疗和行为的影响,因此,符合我们的研究的主要目的。

4.6。结束语

最近几年我们见证了进步增长旨在测试的有效性的临床研究发育早期干预计划改善整体的功能性结果早产出生的孩子。然而,或者正是出于这个原因,此类研究有些异构对所使用的不同的方法或预设的目标,从而限制在一定程度上可以得出的结论。

这需要进一步努力,尤其是了解在促进神经可塑性和最有效的组件,因此,结果多因子的程序和它们之间的最佳组合是什么,还与目标/目的优化卫生资源之间的平衡和结果。

在这方面,目前的项目当然显得极具成本效益的,考虑到两个家庭,以家庭为中心的特点。这可能会导致一个有效的预防工具彻底可采用的神经保护策略的一部分非常早产婴儿出生,尤其是在低收入和中等收入国家。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者希望感谢教授约翰·艾尔斯语言版本。

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