这个特殊的问题包括四个评论和四个原始研究的文章关注的生理和病理作用DNA损伤修复机制,突触可塑性和神经退化。此外,新兴的角色在记忆和神经退化由不同因素参与应激反应,染色质重塑,核仁的功能是专门解决。最后,目前的收藏品包括文章概述了当前治疗神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病(AD)和C型尼曼氏病病(NPC)。
未修理的DNA损伤和缺陷在DNA修复系统涉及的进步神经元损失中观察到许多神经退行性疾病尽管神经元DNA损伤和修复也可能扮演一个角色在认知功能和功能障碍。双链断裂(双边带)的形成,最致命的一种DNA损伤,可能是一个生理过程,修改染色质组织和基因表达参与信息处理、学习、记忆和可能是由于正常的大脑活动。相反,病理上高架β淀粉样肽(β),AD的发病机制的主要罪魁祸首,恶化DNA损伤,诱发异常的突触活动。
我们仍然有有限的精确分子机制的理解失败在记忆形成和巩固和突触功能障碍与神经退行性疾病的早期发病有关。因此,这个特殊的问题旨在促进知识在这些机制在认知障碍和神经退化表明新型治疗靶点。
评论文章的l·纳西索et al .,“神经元的氧化DNA损伤反应:机制和疾病,”作者大纲机制控制基因组稳定性的观点至关重要的神经系统的发育和功能。他们讨论和现在不同的神经系统疾病,其特征是DNA损伤修复途径关注基地切除修复(BER)。此外,他们强调证据表明控制神经元DNA损伤的机制可能取决于大脑区域,建议需要进一步调查,以确定不同的DNA损伤反应背后的大脑区域选择性观察神经退行性疾病。
因素已知函数在DNA重组/维修机械已被证明在长期记忆中发挥作用(LTM)。研究本文由大肠Castro-Perez et al .,“识别和描述的V (D) J重组激活基因1在长期记忆的上下文恐惧条件反射,”报告的V (D) J重组激活基因1 (RAG1)编码的一个因素,介绍了双边带在免疫球蛋白和t细胞受体基因,诱导在杏仁核,但不是在海马体,上下文恐惧条件反射。在功能研究中,消融RAG1表达导致中心一个重要障碍,因此建议RAG1可能发挥作用在中心整合。这项工作进一步支持了这种观点,即DNA重组/维修机械可能参与学习和记忆的过程。有趣的是,作者认为引入双边带的综合控制,DNA修复,DNA重排,表观遗传学,转录和转译机制可能安排在记忆形成基因调控。
一个β是淀粉样级连反应假说的关键球员的广告似乎与衰老和双边带感应有关广告。本文通过大肠Gruz-Gibelli et al .,“维生素导数All-Trans淀粉样蛋白-维甲酸维修β全身的双链断裂在神经细胞和小鼠大脑皮层,“表明角色all-trans维甲酸(RA),维生素a的一个衍生物,在修复的β全身的星展。作者测试RA的DNA和细胞保护活性对神经元SH-SY5Y细胞和星形DI TNC1细胞,此外,摘录皮层年轻和年老的老鼠。作者认为RA,除了增加皮层细胞生存能力的年轻和衰老的老鼠,也可能目标DNA修复基因参与突触维护。因此,探索机制参与β全身的双边带目标病理可能提供额外的手段β全身的变化。
表观遗传沉默rDNA的DNA甲基化是一种常见的轻度认知障碍(MCI)的特点和广告,它被认为是一个新兴的疾病标记。有趣的是,rDNA沉默的核仁扰乱多样化核仁的功能包括全球染色质监管和生物起源的核糖体。核染质的再塑造中酶、聚(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1)可以通过调节控制突触可塑性和记忆巩固立即早期基因的表达和rDNA转录。最近,它已被证明,维护长期势差的后期阶段(L-LTP),长期记忆的模型,需要核仁的完整性和新的核糖体rna的表达。曾研究本文由j . et al .,“核仁的PARP-1表达式是减少老年痴呆症:影响表观遗传调控rDNA和认知,“显示核仁的PARP-1突触赤字可能是一个敏感的标志广告。作者提出一种新颖的角色PARP-1失调在AD病理显示PARP-1积极核仁的染色在CA1和CA4 AD患者的海马锥体神经元控制相比显著降低。他们还提出一个有趣的模型的损失核仁的PARP-1,导致DNA甲基转移酶的激活,可能占rDNA沉默中观察到的广告。
广告是一个复杂的多因子的紊乱可能需要复杂的方法来治疗。疾病早期检测、联合疗法,和生活方式的选择都可能成功根除贡献者的病理变化。的评论文章“当前研究阿尔茨海默病治疗的治疗策略,”j . Folch等人考虑治疗旨在减少的有效性β生产的抑制β和γ分泌酶酶和解散现有的大脑β斑块是适度的。有趣的是,他们现在的替代策略集中在下游的抑制β信号,特别是在突触水平。的相互作用β和朊蛋白(PrPC)激活菲英岛激酶然后修改突触信号通过NMDA谷氨酸受体。这种机制是会和树突棘损失。因此,作者建议菲英岛激酶受体阻滞剂Masitinib和Saracatinib有效分子治疗广告疾病的症状在实验小鼠模型。事实上,Saracatinib目前在二期和Masitinib为轻度到中度AD III期临床试验。
研究论文的g D 'Arcangelo et al .,“Miglustat恢复损伤的突触可塑性在人大疾病的小鼠模型,”作者在人大调查,一种罕见的疾病与进步神经恶化和认知能力下降,直到严重痴呆的作用机制Miglustat,最近批准用于治疗疾病的药物。特别是,他们研究突触可塑性现象和评估erk激活海马的NPC1−−老鼠,井描述疾病的动物模型。作者展示了一个障碍的LTP NPC1−−/鼠标片与缺乏erk的磷酸化。他们还发现,在活的有机体内Miglustat政府NPC1−−/老鼠可以拯救突触可塑性赤字,恢复erk激活,并抵消兴奋过度。总体而言,这些数据表明Miglustat可能有效治疗神经赤字与人大有关,如癫痫、痴呆。
帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病。这个特点是逐步丧失中脑多巴胺能神经元(mDA)在黑质致密部(SNpc)的存在α-synuclein-containing蛋白质总量称为路易小体(和/或神经突路易)神经元的影响。几个转录因子发挥作用在mDA神经元的发展和生存,可能参与了这些神经元的逐步丧失。评论文章“神经保护转录因子在帕金森病动物模型”F.-X。b . de等人报告机制,这些转录因子控制神经元生存和活动,包括基因组稳定性和突触的维护。作者建议,更好的理解这些模式的行动可以帮助确定新的神经保护方法,例如,基于蛋白质直接交付策略。
在评论文章“慢性压力和糖皮质激素:从神经元可塑性神经退化,”美国Vyas以及和合作者讨论长期的压力之间的因果关系,高浓度的糖皮质激素(gc)和认知/情绪相关疾病包括AD和PD。特别是,作者提出一个全面的看法的细胞机制的压力和GCs可能影响AD和PD的发病机制。
我们相信,这个特殊的问题,通过关注/ DNA损伤修复机制参与学习和记忆神经退化,将仪器识别新的潜在方法设计有效的治疗策略。
丹妮拉梅洛
Inmaculada Cuchillo-Ibanez
Rosanna Parlato
格哈德•兰姆