双相情感障碍儿童青少年外周血脑源性神经营养因子水平与海马体积的关系gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

小儿双相情感障碍(PBD)是一种严重的精神障碍，影响患者的发育和情感成长。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)被认为是该框架及其进化的可能标志之一。海马体中BDNF信号的异常可以解释TB患者认知能力的下降。我们这项研究的目的是评估患有双相障碍的儿童和青少年海马体积的可能变化，并将其与血清BDNF联系起来。研究对象包括30名来自ProCAB(儿童和青少年双相障碍项目)的7到17岁的患者。我们观察到左右海马体积分别为41910.55和41747.96 mmgydF4y2Ba^3.gydF4y2Ba,分别。外周BDNF水平与海马体积之间无显著相关性。我们认为，本研究中观察到的相关性缺乏，是因为儿童和青少年双相障碍的进化时间较短。除了通过更大的样本量来证实目前的发现和纵向评估之外，研究大脑发育与对照组的对比，包括不同情绪状态的未用药患者，可能有助于澄清BDNF在双相障碍后大脑变化中的作用。gydF4y2Ba

1.介绍gydF4y2Ba

双相性精神障碍（BD）是一种严重的精神障碍，其特征在于情绪波动，在此期间一个人有损害升高（躁狂）或降低（抑制）的情绪和能量[的不同的时期gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].大约0.4%至1.6%的成年人和1%的儿童和青少年患有此病[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．在早期发病表现(儿童双相情感障碍，PBD)中，观察到人际关系困难、学术功能和负面结果，如多次住院和高自杀企图率[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

尽管双相障碍对儿童的发展具有毁灭性的影响，但人们对这种障碍的成因知之甚少。其病因可能是多因素的，包括生物和环境因素[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．与BD成人的研究表明，神经营养蛋白，特别是脑源性神经营养因子（BDNF），炎症标志物，和氧化应激可能与这种疾病的病因[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]BDNF是大脑中含量最丰富的神经营养素，它与神经发生、神经元存活、树突生长和突触可塑性等神经元过程有关[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．已有研究表明，神经营养因子持续减少可能会影响神经元的生存能力[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］．Kauer-Sant 'Anna和他的同事发现，在多次发作这种疾病的患者中，BDNF水平较低，这导致了一种假设，即发作相关的神经营养因子减少可以解释在双相患者中观察到的一些大脑结构变化[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．除此之外，BDNF高度在皮层和海马表示，众所周知的脑区，调节复杂的功能，如记忆和情感。gydF4y2Ba

儿童双相障碍的结构和功能神经影像学研究在涉及额叶边缘结构方面通常与成人研究一致[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba和较小尺寸的杏仁核[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]及海马体[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]，有报道称双相障碍青少年右侧海马体积与病程呈显著负相关。虽然这些发现是初步的，由于样本量相对较小，海马承诺是一致的，在几个调查。gydF4y2Ba

综上所述，这些发现表明，海马体中BDNF信号的异常可以解释在多次发作后PBD中观察到的认知缺陷和成年人的大脑改变[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]在工作记忆、言语记忆、注意力、执行功能、反应灵活性、反向学习、加工速度、定势转换和视觉空间记忆方面，PBD与认知缺陷之间的相关性最为一致[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

由于BDNF参与了双相障碍，它的丰度及其对海马内神经发生的影响，我们评估了儿童和青少年双相障碍患者外周BDNF水平和海马体积测量之间的相关性。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]在PBD的早期认知缺陷中，我们评估了PBD患者的工作记忆。我们还假设病程较长的患者血清BDNF水平较低，神经认知能力较差，海马体积减少。gydF4y2Ba

2.方法gydF4y2Ba

这是一项横断面研究。阿雷格里港医院(the Hospital de Clínicas de Porto Alegre)在ProCAB(小儿双相情感障碍门诊项目)中评估的双相情感障碍I、II或NOS的儿童和青少年被邀请参加。2012年至2013年进行了登记。入选标准:年龄7-17岁;两性;双相诊断I，双相诊断II，或根据DSM-IV双相诊断NOS。值得注意的是，由于儿童双相情感障碍最具代表性的样本是COBY研究(青年双相情感障碍的过程和结果)，我们对BD-NOS的定义遵循了相同的标准，即至少4次持续4小时的情绪变化，与受试者的通常情况明显不同[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba］．排除标准:存在精神分裂症、广泛性发育障碍、药物滥用、MRI禁忌症。gydF4y2Ba

2.1. 诊断评估gydF4y2Ba

所有患者都进行了三步检查以确定诊断。gydF4y2Ba

首先，由一名儿童和青少年精神病医生与父母和儿童一起进行双相障碍症状(DSM-IV和DSM5标准)和精神障碍家族史筛查。共有127名受试者被评估，其中95人(75%)因未呈现BD-I、BD-II或BD-NOS而被排除。两名患者开始了评估，但没有完成。gydF4y2Ba

当怀疑诊断为双相障碍时，患者和家长通过一名研究助理对学龄儿童情感障碍和精神分裂症(k - ssad - pl)的时间表进行半结构化访谈。gydF4y2Ba

最后，由第二名儿童和青少年精神病医生进行的临床评估收到了之前询问的所有信息。一个重要的观察是，与所有参与评估的专业人员进行了临床会议，以确定诊断、共病和治疗计划。gydF4y2Ba

对诊断为BD-I、BD-II或BD-NOS的患者进行神经心理评估，采血测定BDNF水平，并进行MRI检查。同时采用青年躁狂量表(YMRS)和儿童抑郁量表(CDRS)对评估时的躁狂和抑郁症状进行测量。gydF4y2Ba

2．2.神经心理学或神经认知评估gydF4y2Ba

使用韦氏第三版儿童智力量表(WISC-III)的词汇和组块设计子集以及WISC-III的数字广度(总分和倒数)来确定全量表智商。根据先前的研究，数字广度逆序与工作记忆的关系更为直接[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

2．3.神经影像学评估gydF4y2Ba

2.3.1。图像采集gydF4y2Ba

所有患者均接受了1.5%的治疗 Philips Achieve使用八通道头部线圈进行磁共振成像（MRI）。使用矢状面3D T1加权磁化制备快速梯度回波（MPRAGE）序列（重复时间=8.7）获取结构图像 毫秒，回波时间=4.0 毫秒，反转时间=1000 ms，翻转角度=8°）。通过在头部线圈内放置泡沫垫，尽可能减少头部移动。使用FreeSurfer图像分析套件执行体积分割和测量，该套件有文档记录，可在线免费下载(gydF4y2Bahttp://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

2.3.2。结构图像处理gydF4y2Ba

该图像处理是在国家超级计算中心(CESUP)、南格兰德联邦大学的支持下完成的。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba］．在Novell SUSE Linux Enterprise Server 11-SP1操作系统的集群中安装了FreeSurfer v 5.3。每个数据集主题被分配到一个处理核心，并包含在提交队列处理脚本中。gydF4y2Ba

使用FreeSurfer图像分析套件进行皮质重建和体积分割，该套件有文档记录，可在线免费下载(gydF4y2Bahttp://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/gydF4y2Ba)．简而言之，该处理包括运动校正和多个体积T1加权图像的平均（当多于一个可用），去除使用混合的非脑组织的分水岭/表面变形过程中，自动塔莱拉什变换，的皮层下白质分割，和深部灰质容积结构（包括海马，杏仁核，尾状核，壳核，和心室）gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba].使用自动分割方法测量海马体积。很快，将神经解剖标签分配给大脑中的每个体素，与基于类别和位置分类编码的图谱进行比较。该过程基于将分割建模为非平稳各向异性马尔可夫随机场（MRF），其中，标签的概率由其相邻位置的概率调节，对于每对组织类别和六个基本方向中的每一个，在图谱中的每个位置分别计算概率[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

２.４.BDNF血清水平测定gydF4y2Ba

根据制造商的说明书(Millipore，美国)，使用一种商用试剂盒，用三明治- elisa法测定BDNF血清水平。简单地说，在4°C下，用样品稀释剂和标准曲线(范围从7.8到500 pg的BNDF)以1:10 0稀释样品，包覆微滴板(96孔平底)24 h。用洗涤液洗涤4次，然后加入生物素化的小鼠抗人BNDF单克隆抗体(在样品稀液中稀释为1:10 00)，室温孵育3 h。洗涤后，在室温下用链霉亲和素-辣根过氧化物酶结合溶液(稀释1:10 00)第二次孵育1小时。加入底物和终止液后，测定BDNF的量(吸光度设为450 nm)。标准曲线显示出光密度(OD)与BDNF浓度之间的直接关系。以牛血清白蛋白(BSA)为标准，采用Bradford 's法(样品稀释1:20 0)测定总蛋白。gydF4y2Ba

2.5.数据分析gydF4y2Ba

使用Spearman相关，由于这样的事实，因变量（海马体积和BDNF的外周水平）具有非对称分布进行数据分析。还进行了海马体积，BDNF水平，工作记忆，和病症的持续时间之间的相关性。进行所有的分析考虑海马还根据总颅内容积修正值原始卷，由于我们的年龄范围变化较大。gydF4y2Ba

使用SPSS 20 for Windows进行统计分析。所有统计检验均为双尾，一组为0.05。gydF4y2Ba

2.6。伦理问题gydF4y2Ba

儿童、青少年和他们的父母被正确地告知了项目的目标，并接受参与协议和匿名使用数据出版。该项目由阿雷格里港克莱尼卡斯医院研究伦理委员会批准。父母或监护人提供知情同意书，患者口头同意。gydF4y2Ba

3.结果gydF4y2Ba

在本研究进行期间，评估了127例患者，其中75%的患者因不存在BD-I、BD-II或BD-NOS而被排除。两名患者开始了评估，但没有完成。30名患者中有27名患者完成了整个评估。3名患者没有接受MRI检查:1名患者怀孕，2名患者因使用牙套而无法接受MRI检查。受试者的人口学/临床资料见表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．最终样本由14名男性和13名女性组成，平均年龄为13.8岁。双相情感障碍患者的发病年龄在3 - 15岁之间。受试者的智商(IQ)在各个范围内gydF4y2Ba．大多数受试者呈现双相性精神障碍I型（77.7％），3.7％双相性精神障碍II型，和18.6％BD-NOS。病程从零到14年（：;：3.38 SD 4.74平均）而变化。从27名患者，33.3％的患者伴发ADHD，18.5％的患者伴发焦虑症，和18.5％有ODD的正式诊断，如表中所示gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

大多数受试者（77.7％）服用许多精神病药物：锂或丙戊酸钠单一疗法（gydF4y2Ba非典型抗精神病药物单一疗法；14.8%(gydF4y2Ba, 14.8%);锂加抗惊厥药/抗精神病药(gydF4y2Ba，22.2％）;合并的抗惊厥剂/抗抑郁药（gydF4y2Ba，3.7％）;多个组合疗法（gydF4y2Ba, 18.5%);同时使用兴奋剂(gydF4y2Ba, 25.9%)。这组儿童的精神活性药物的平均数量为1.74。gydF4y2Ba

表格gydF4y2Ba3.gydF4y2Bashows right hippocampus volume (RHV) and left hippocampus volume (LHV), respectively, 4191.05 (mm^3.gydF4y2Ba) (SD = 416.30)和4174.79 mmgydF4y2Ba^3.gydF4y2Ba（SD = 506.74），如通过自动分割方法测定。Total intracranial volume means were 1512863.14 mm^3.gydF4y2Ba(SD = 151579.76)。周围的BDNF水平各不相同gydF4y2Ba （pg/gydF4y2BaμgydF4y2Ba平均数字广度总分为6.66，平均数字广度倒序为4.48。gydF4y2Ba

3.1。初步分析gydF4y2Ba

表格gydF4y2Ba4gydF4y2Ba显示右侧海马体积、左侧海马体积、总海马体积与BDNF的相关系数。分别为0.15、0.03和0.10，显著性水平分别为0.46、0.89和0.62。校正颅内总容积后，这些值依次为。090，−。显著性水平分别为.663、.544、.972gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

RHV、LHV、THV与数字跨度逆序的相关系数分别为0.02、0.10、0.05，见表gydF4y2Ba4gydF4y2Ba无显著相关性。我们未观察到BDNF水平与疾病持续时间之间的任何相关性，以及通过数字广度倒序测试测量的工作记忆（表1）gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)．颅内总容积的调整并没有显示出统计学上显著的相关性。gydF4y2Ba

4.讨论gydF4y2Ba

在我们对患有双相情感障碍的儿童和青少年海马体积和外周水平的评估中，没有发现有统计学意义的相关性。在工作记忆和疾病持续时间方面也发生了同样的情况。我们强调进行了事后分析，评估了高病程和低病程患者的外周BDNF水平和海马体积。但仍然没有发现相关性。gydF4y2Ba

虽然成年人的研究已经能够显示外周BDNF水平和海马体积之间的关系，但我们假设，在本研究中发现的缺乏相关性可能代表儿童和青少年双相障碍的进化时间较短。通常在成人双相障碍研究中，与早期患者相比，慢性或晚期双相障碍患者的BDNF水平降低[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．同样发生在躁郁症神经影像学研究，即全身毒性反应，认知功能损害，并在BD看到生物变化的影响往往是累积性的，多次发作[后更为突出gydF4y2Ba23gydF4y2Ba］．因此，这些变化可能尚未在患病数年的患者中发现，而在患有双相障碍的儿童和青少年中出现。gydF4y2Ba

即使是已被证明会对海马形态和结构的强烈影响的疾病，如癫痫，可能仍然没有透露小儿神经影像学的时候考试的变化。例如，新诊断的癫痫的研究通常无法发现许多患者在发病明显的结构性变化皮质。张等人。相比海马的体积与颞叶癫痫（TLE），并使用磁共振成像健康对照组的孩子。他们没有发现海马体体积减少，诊断明确/可能TLE儿[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba].虽然成人研究和慢性癫痫患者的研究有证据表明海马萎缩可能是一种进行性病变，但很少有关于患者，特别是儿童癫痫早期海马异常的信息[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba27gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

我们的研究是有限的，部分是由于我们使用了方便的样本，因为我们可以得到的时间很短。因此，采用显著性水平为0.05的双侧假设检验，我们的样本仅对大于0.5的相关系数具有高于80%的统计能力。这样，就不能排除第二类错误的可能性。另一个局限性是没有对照组来比较BDNF水平，这对未来的研究是一个建议。纳入对照组可以观察到与双相障碍无关的发育差异。然而，这是第一个研究PBD的脑容量和周边生物标志物。我们的探索性分析表明，儿童和青少年双相障碍的神经生物学基础可能不同于另一个发展阶段(成年生活)的同样的障碍。除此之外，我们的大多数受试者在评估时都在服用精神药物，并且都是乐观的。考虑到严重精神疾病儿童停止用药所固有的伦理问题，这并不罕见。既往研究表明，抗躁狂和抗抑郁药物可能会影响BDNF对海马的作用，并可能导致双相障碍患者皮层下区域的形态改变，从而导致认知功能的恢复。由于我们研究的横断面设计，我们不能说药物使用可能影响了结果。 Also, we ran additional analyses comparing results for patients who were on and off medication, and no significant differences have arisen [28gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba31gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

本研究的另一个局限性是使用自动分割方法来测量和比较海马体积。一些研究比较了手动和自动分割方法[gydF4y2Ba32gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba34gydF4y2Ba］．这些发现主要验证了自动脑结构分割方法的使用，确认了FreeSurfer在大规模研究中确定海马体积的潜力，尽管FreeSurfer和手工结果之间存在系统性体积差异。杜威等人使用统计参数映射(IBASPM)和自动辅助手动跟踪比较了FreeSurfer和个人大脑图谱[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba］．他们评估了FreeSurfer在皮质下体积测量方面的有效性，但建议对分割输出进行目视检查，并辅以人工校正，以确保数据的有效性。Wenger等人对44名年轻参与者(20-30岁)和47名老年参与者(60-70岁)进行了自动和手动分割的比较，结果显示，手动和FreeSurfer分割随着时间的推移都具有较高的稳定性系数[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba］．在FreeSurfer中，随着时间的推移，老年人的相关性明显低于年轻人，这与手工分割的情况不同。然而，这两项措施之间的绝对协议要低得多，因为FreeSurfer估计数量会更高。这种体积差异在年轻人中比老年人中更大。FreeSurfer检测到海马体积有显著的年龄差异，而手工追踪没有。然而，手动跟踪导致左Hc和右Hc之间的显著差异，而FreeSurfer以更类似的方式分割两边。他们得出结论，在较年轻的人群中，FreeSurfer可以被视为评估海马体积差异的可靠有效方法，其可靠性至少与手工追踪一样高。gydF4y2Ba

这项研究可能的血清BDNF水平之间的相关性,工作记忆、BD患者海马容积变化通过神经成像可以做出重要贡献的理解这些疾病的神经生物学,比如如何以及何时的障碍会对大脑发育的影响。我们的研究结果表明，在早期，脑容量的改变可能与BDNF外周水平和认知功能障碍无关。这一信息提出了一种可能性，即在儿童和青少年中，当试图防止某些未来的萎缩性改变时，BDNF水平的改变不应该是优先考虑的。gydF4y2Ba

尽管在本研究中没有观察到显著的统计学相关性，但这是第一个在儿童双相情感障碍中海马体积与BDNF相关的研究，这些因素之间没有观察到相关性。结果确认的复制是至关重要的，以及根据发展背景来解释这些发现。更大样本的研究和评估正常和受损大脑发育的纵向研究(包括对照组和处于不同情绪发作期的患者)，可能能够澄清BDNF在双相情感障碍引起的大脑变化中的作用。gydF4y2Ba

利益冲突gydF4y2Ba

作者宣称没有关于本文的发布利益冲突。gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

笔者想感谢菲利普皮孔和Rafael梅内塞斯计算并与神经认知数据帮助拍摄辅助和弗拉维亚·瓦格纳。该论文由外商投资合伙企业/ HCPA的资助。gydF4y2Ba

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