从转基因的亨廷顿病老鼠身上学到的经验

摘要

亨廷顿舞蹈病(HD)是一种致命的遗传性疾病，可导致选择性神经变性和神经精神症状。目前，还没有治疗方法来减缓或阻止这种疾病。目前还没有有效的治疗方法来减轻症状。在新疗法的研究中，从昆虫到非人灵长类动物，亨廷顿病的不同动物模型已经被创造和使用。几年前，第一个HD转基因大鼠模型，携带一个截断的huntingtin cDNA片段与51 CAG重复，在本地大鼠的控制下杭丁顿蛋白子,被引入。我们在研究中一直使用这种动物模型，并结合相关文献回顾了我们在行为、神经生理学和组织病理学表型方面的经验。

1.介绍

亨廷顿舞蹈病(HD)是一种常染色体显性神经退行性疾病，在最初症状出现后约15-20年最终导致死亡。据报道，HD在欧洲和美洲大陆的发病率约为10万分之5至7，两性发病率相同[1］.该疾病的特征是异常运动(舞蹈病和运动减退)、认知障碍和精神障碍，这些都是进行性的。这些症状极大地限制了社交和职业功能。目前仍缺乏预防死亡、减缓进展或延缓HD发病的治疗方法[2］.

HD是由三核苷酸重复膨胀引起的，CAG重复的数量增加，在高清基因(IT15)[3.］.HD的重复次数与发病年龄呈负相关[4］.重复次数与发病年龄呈负相关，与疾病进展呈正相关[5］.的高清基因是1983年通过遗传连锁分析首次绘制的常染色体疾病位点[6它位于4号染色体的短臂上。的高清基因编码多聚谷氨酰胺重复杭丁顿蛋白（计画)蛋白质7，它导致一段多谷氨酰胺残基，翻译成多谷氨酰胺(polyQ)束。其结果是形成了一种突变体计画，在HD患者的大脑和HD动物模型中都存在。

多年来，许多不同的高清模型被引入，包括昆虫模型(drosophilae腹)[11]、无脊椎动物模型如扁虫(秀丽隐杆线虫)[12，各种啮齿动物模型，转基因绵羊[13，14，以及猪模型[15]到最近发展的非人类灵长类转基因模型[16］.与其他神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)相比，这种模型的数量仍然有限，目前已有数百种模型。一种解释可能是HD的发病率低，因此它可能不会得到社会和科学的高度重视。另一方面，它是少数神经退行性疾病之一，其起源(即突变)已被如此清楚地描述，因此有可能找到一个明确的解决方案。

几年前，von Hörsten和同事建立了第一个HD转基因大鼠模型(tgHD) [17］.thghd大鼠在本土大鼠的控制下携带一个截断的含有51个CAG重复的huntingtin cDNA片段杭丁顿蛋白有运动和认知症状此外，有文献记载，纹状体体积逐渐减少[17］.这些行为和神经病理表型，以及与用于治疗干预的小鼠相比，颅骨和大脑的更大尺寸，激发了我们对这种动物模型的研究。我们在HD研究中一直使用这种动物模型，在此结合相关文献回顾我们的经验。

2.行为表型

HD以其运动症状如舞蹈病和运动迟缓而闻名。然而，HD患者的非运动症状也很重要。亨廷顿(1872)已经报道了非运动症状，如精神错乱、抑郁和冲动控制不良[18］.一个重要的问题是，这些非运动症状是否与HD的运动症状有关，它们是否有共同的潜在机制，如高多巴胺能状态[10或纹状细胞损伤[9］.从临床角度来看，有证据表明，非运动症状主要与运动不足有关，而与运动过度(如舞蹈病)无关[19，20.］.在这方面，HD的运动不足和运动过度症状是否有共同的神经元底物是一个持续的争论。不同的转基因动物模型已经发展，以更详细地描述运动和非运动症状。广泛使用的R6/2小鼠疾病模型已被发现表现出较少的焦虑相关行为和运动减退特征[21]，在thghd大鼠中发现类似临床HD的非运动症状和多动特征[17］.在后一种模型中，已经3个月大的动物在社会互动测试中显示出焦虑减轻的迹象，而没有证据表明有运动或认知功能障碍[22］.这是与人类数据相比较的，这些数据表明，在疾病的早期阶段，在运动症状出现之前，就存在精神症状，如焦虑。虽然转基因大鼠的焦虑水平有所下降，但患者的焦虑水平通常会上升，这与疾病的阶段无关。这可能部分地解释了这样一个事实，即由于对疾病的开始和/或病程的不确定性，患者的焦虑情绪往往会增加。这种现象在动物身上是不存在的。

在我们的一项研究中，我们通过运动和非运动测试，研究了tgd大鼠模型疾病早期阶段运动行为和非运动行为之间的关系[23］.我们发现tgHD动物运动过度的开放领域(增加移动距离)测试所有年龄段的野生型相比,他们的同胞测试(6、7、8和10个月大的时候),这是伴随着减少焦虑行为开放的现场试验和高架零迷宫,但不是在家里笼出现测试。快感(蔗糖摄入量测试)和进食动机(食物摄入量测试)未见明显变化。我们的数据表明，在thghd大鼠中，多动特征和焦虑减少是相关的行为，并在疾病的早期阶段出现。这些数据支持了一种假设，即多动症和焦虑减少的神经元基质可能是相似的。

在接下来的研究中，我们分别通过物体识别任务(ORT)和物体位置任务(OLT)考察了thghd大鼠的视觉物体和视觉空间记忆能力[24］.视觉客体和视觉空间认知与基底神经节的功能有关，基底神经节是HD神经病理的主要部位。随后，记忆缺陷在HD患者中经常出现，并与纹状体，特别是尾状核(背纹状体)和海马改变有关[25- - - - - -27］.

ORT允许对物体记忆的评估，并被审查为专门用于评估腹侧记忆通路的功能，包括大鼠皮层周围[28］.OLT评估由背侧记忆通路决定的物体记忆的空间成分，从而对海马旁皮质或其啮齿类等效物后皮质的功能进行估计[29］.这些大脑区域共同反映了内侧颞叶记忆系统，一直被认为是陈述性记忆系统[30.］.因此，我们在两个不同的时间点进行测试，分别是10个月和16个月，对应于HD的早期和晚期阶段。我们发现tgd大鼠模型在疾病的早期和晚期存在视觉物体和视觉空间记忆缺陷。这些啮齿类动物的数据可以与人类研究的数据相媲美，这些研究表明视觉物体和视觉空间记忆也受到了损害。纹状体细胞活性缺陷、海马长期增强(LTP)功能缺陷和脑源性神经营养因子(BDNF)水平下降与HD患者和HD转基因小鼠模型的记忆缺陷有关[31- - - - - -34］.然而，需要进一步的研究来阐明这些机制及其在thghd大鼠模型中的意义。在这方面，最近的一项研究表明，使用行为和电生理范式的前额叶纹状体处理改变的存在，这也可能是该模型中看到的一些认知症状的基础[35］.

在另一项研究中，我们进一步扩展了该模型在疾病后期阶段的行为特征。具体来说，我们测试了这样一种假设，即这些大鼠在认知表现和舞蹈病样症状(颈部突然、迅速、短暂和非持续性的不规则运动)方面表现出年龄和基因型依赖的变化[36］.在选择反应时任务中对大鼠进行评估，以研究其认知表现，包括反应时间和过早反应，并在开放场地设置中评估舞蹈动作。我们发现，随着时间的推移，ghd大鼠表现出明显的认知和运动损伤进展。在15个月大的时候,纯合子(+ / +)tgHD老鼠显示只有轻微损伤过早反应的数量,而在20个月大的时候,这种障碍显著增加,更多的认知缺陷如减少数量的正确反应明显比半合(+ /−)和野生型(−−)同窝出生的。此外，在15个月至20个月大的纯合子tgHD大鼠中，与半合子和野生型窝伴相比，舞蹈形式的运动数量显著增加。与半合子thghd大鼠相比，纯合子thghd大鼠的认知和运动损伤明显更明显，这表明了基因剂量效应。

3.神经生理学表型

thghd大鼠在疾病的不同阶段表现出特定的行为表型，包括多动运动、焦虑和记忆参数受损以及冲动。其中一个问题是，这些行为症状是否有神经生理学基础。

在另一种运动障碍——帕金森病(PD)中，症状和神经生理底物之间的联系已经被证实。PD的组织病理学特征为选择性、慢性和进行性黑质纹状体变性，其下丘脑核(STN)表现为连续的异常“破裂”活动模式，而在生理条件下，它表现为一种或多或少的规则放电模式，间歇性的破裂活动[37- - - - - -39］.这种所谓的STN多动至少是帕金森病主要症状的部分原因，如运动减退/运动迟缓和强直[40- - - - - -42］.有趣的是，STN多动症的发现是系统科学研究的结果。简言之，1987年Miller和DeLong在一项探索基底神经节核活动的电生理学研究中证明，mptp治疗灵长类动物的STN神经元活动增加[43］.这些观察结果是伯格曼及其同事开创性工作的基础。44］.他们发现，STN的损伤减少了由MPTP引起的帕金森病猴子的所有主要运动障碍。Benabid和同事介绍了深部脑刺激(DBS)作为运动障碍消融手术的替代方案[45是第一个，动机是病变研究的结果，以及同一年在灵长类动物中进行的一项关键刺激研究[46]，探讨STN DBS对晚期PD患者的疗效[47］.1995年发表了3例患者的结果，显示双侧STN DBS使运动症状明显改善[48］.这份报告实际上是STN DBS时代成功的开端。

符合PD的进步,我们旨在调查代谢和电生理活动的基底神经节核,纹状体的组成,GP(苍白球,苍白球的同系物externus灵长类动物),EP (entopeduncular核,啮齿动物的灵长类动物苍白球孔),黑质致密部(SNc)、网状部(SNr)和STN的研究进展[8］.我们认为，绘制基底神经节核的神经元和代谢活动将有助于确定HD症状和治疗干预的功能底物。来确定整体细胞色素氧化酶(COX)染色，并在每个基底神经节核水平上测量光密度。其次,我们执行单机制电生理学记录，反映基底神经节核的活动在细胞水平。最后，我们对过氧化物酶体增殖物激活受体-进行了免疫组化染色，以研究基底神经节不同核的亚细胞活性共激活剂(包括)1是一种转录辅助激活因子，也是线粒体能量装置的关键角色。PGC-1诱导和协调各种组织中刺激线粒体氧化代谢的基因表达。它在能量需求增加和大量线粒体的组织中高度表达[49］.在thghd大鼠中，光密度分析显示，与对照组相比，GP和STN中的细胞色素氧化酶水平显著增加。PGC-1α仅在STN中表达增强(图1)，电生理记录显示STN中大多数神经元的放电频率增加，GP中放电频率降低[8］.

STN在不同功能水平上表现出增强的活动，这一发现不能用经典的皮质基底神经节-丘脑皮质回路理论来解释[50］.即，由于表达D2受体和脑啡肽的纹状体中棘神经元的缺失，预期的STN活性降低或受损，GP活性升高。在这里，我们发现在tgHD动物的GP中COX活性增加，这与前面提到的理论一致，但我们没有从PGC-1中找到支持表达和电生理研究。很可能COX组织化学可以检测到活性的细微变化，它代表整体活性(抑制、兴奋和未改变的细胞活性之和)。STN的变化更强烈，并在亚细胞、细胞和超细胞水平上存在。我们认为，这种变化的解释是通过SN紧致部位的直接多巴胺能输入[51］.在thghd大鼠中，我们发现了酪氨酸羟化酶(TH)的水平升高，这是在纹状体中多巴胺合成的限速酶，这是由于SN紧致部中含有多巴胺的细胞数量增加[10］.研究表明，高浓度的多巴胺对STN神经元有双重作用，增加放电速率，并将放电模式改变为更有规律的模式[52］.这就是我们在这里观察到的。HD患者多巴胺水平的升高似乎在基底神经节引起了比先前预期更多的神经生物学变化。另一个增强STN活性的因素可能是GP常规神经元活性的降低。总之，我们的结果表明，STN和GP在HD症状中发挥作用，并可能成为治疗干预的潜在靶点。

4.神经病理表型

HD的神经病理学包括纹状体和皮质的深度和进行性神经元死亡(程度较轻)[53］.一些动物模型代表了HD的一些特征。例如，注射兴奋毒素和线粒体毒素可以模拟HD神经病理的某些方面，但所导致的神经元死亡不是进行性的。转基因小鼠模型进一步有助于了解疾病的发病机制和分子机制[54］.然而,这些模型的主要缺点,是快速疾病进展(如最常用的模型的情况下,即R6/2老鼠)和小鼠大脑的规模相对较小,限制这些小鼠模型的实用性为纵向研究和基于外科手术的治疗方法。除了报道YAC128小鼠模型纹状体神经元丢失的研究[55]，在HD转基因小鼠模型中并未真正观察到大量纹状体神经元丢失。

在关于thghd大鼠的第一篇文章中，在8个月大时的磁共振图像中报道了纹状体收缩和侧脑室扩大[17］.在后来的一项研究中，纹状体神经元在疾病病程和聚集过程中丢失[22］.我们在组织病理学研究中进一步描述了这些变化[9］.我们发现，12个月大的thghd大鼠大脑的纹状体体积比野生型同窝鼠减少(图)2）.这种年龄相关的体积减少在纹状体的内侧、室旁部分更为明显，对应于人类HD中最早的神经病理变化的区域[56］.此外，高精度、基于设计的体视学分析显示，12个月大时，纹状体的神经元损失有统计学意义，而额叶皮层V层的神经元损失没有统计学意义。Nissl染色切片显微镜检查显示，thghd大鼠纹状体中未见形态异常的神经元，星形胶质细胞无活化迹象。然而，在这些动物中发现了纹状体细胞神经元放电模式的失调[57］.特别重要的是，在thghd大鼠的额叶皮层V层发现了深色的pycnotic锥体细胞，类似于人类HD患者运动皮层中发现的pycnotic锥体细胞[58］.此外，tgHD大鼠V层锥体细胞中特异性地观察到自身荧光物质(最有可能代表脂褐素)的增强积累，类似于人类疾病中脂褐素的增强积累。这些结果表明，大鼠运动皮质存在慢性神经退行性过程。

另一个研究方向是HD舞蹈病的病理解剖学基础。人类死后研究和临床治疗研究表明，多巴胺能系统与此有关。早期的死后研究表明，HD患者的纹状体多巴胺水平，无论是在背侧纹状体还是腹侧纹状体，都明显高于对照组[59- - - - - -61］.此外，临床研究表明，舞蹈病可以用多巴胺拮抗剂或消耗多巴胺药物治疗[62］.

HD患者背侧和腹侧纹状体多巴胺水平升高的来源尚不清楚。在另一项组织病理学研究中[10，我们验证了一种假说，即纹状体多巴胺水平升高是由SNc和腹侧被盖区(VTA)的变化引起的，因为这些区域是纹状体多巴胺的主要来源[63，64］.我们使用针对TH(多巴胺合成的限速酶)的抗体，并通过体视学计数方法分析了SNc和VTA中含TH细胞的数量，在唯一的舞蹈病HD实验模型中，thghd大鼠。我们发现thd大鼠纹状体中TH的表达增加。这反映了纹状体多巴胺水平的增加，因为TH酶活性与多巴胺的细胞水平高度对应[65］.与对照组相比，thd大鼠中TH细胞的体视学计数显示，thd大鼠中两个区域的TH细胞数量显著增加(图)3.）.我们的研究结果表明，纹状体多巴胺增加的来源来自向纹状体供应多巴胺的两个主要核，SNc负责黑纹状体多巴胺通路，VTA负责中边缘多巴胺通路。因为已经证明，死后HD大脑的黑质细胞总数与年龄匹配的对照组没有差异[66]， SNc和VTA中TH含细胞数量的增加可能是非TH含细胞表型改变的结果。对于SNc，已知约45%的细胞不含th [67］.在小鼠黑质中，TH细胞表型的改变，虽然该细胞仍有功能，以前已被证实[68]和老鼠[69］.

5.结论

在我们的研究中，我们已经使用thghd大鼠很多年了。我们已经发现这些大鼠具有缓慢的行为和神经病理表型。总的来说，我们发现症状可以分为两到三个阶段:早期、(中期)和晚期。早期的特征是行动过度和焦虑行为减少[23］.尽管一些科学家发现了细微的认知衰退[22，35，在我们的手中这些并不会对动物产生大的影响。在这个疾病的早期阶段，我们没有发现舞蹈动作。这一阶段不伴有纹状体细胞变性或皮质细胞损伤，后者发生在疾病晚期[9，22］.然而，纹状体细胞功能障碍可能已经存在[57]，并继续在中间阶段(8-10个月)。在这个疾病阶段开始出现第一个舞蹈动作，并在最后一个疾病阶段增加(15-24个月)。这一后期阶段的主要特征是在头部、颈部和四肢水平出现更多的舞蹈动作。在测试中，这些动物表现出认知功能受损和类似冲动的特征[24，36］.纹状体细胞严重丢失，皮质细胞有损伤的迹象[9］.这些动物的预期寿命比对照组短，可能只有几个月(未发表的观察结果)。

在这个动物模型中，有一些问题需要考虑。首先是性的影响。两性之间的行为表现型存在差异[70］.在比较数据集时需要考虑到这一点。因此，在我们的研究中，我们只使用一种性别的动物进行实验。此外，我们更喜欢仅使用雄性动物，就像在大多数行为研究中那样，以排除雌性动物的排卵周期可能产生的任何影响。第二个是基因剂量效应。在一些研究中，我们一直在使用纯合(+/+)和半合(+/ -)转基因动物[10，36］.纯合子动物表现出更强健的行为和神经病理学特征[9，36，模仿人类高清。因此，我们决定只对纯合子大鼠进行研究。第三个问题是潜在的基因漂移效应。在最近发表的一篇文章中，研究人员无法在这种动物模型中建立强大的认知变化[71，72］.一种解释可能是潜在的基因漂移，但这种机制的存在还需要证明。在我们的动物群体中，我们观察到纯合子大鼠之间的轻微差异，但始终发现明确的行为和神经病理表型。

在评估了thghd大鼠的不同表型后，我们认为这个动物模型适合于评估治疗方法。

致谢

Y. Temel的HD研究项目得到了比阿特丽克斯公主基金会和治愈亨廷顿病倡议的资助。

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