NP 神经可塑性 1687 - 5443 2090 - 5904 Hindawi出版公司 682712年 10.1155 / 2012/682712 682712年 评论文章 从转基因老鼠亨廷顿氏舞蹈症的教训 “vlaming”而来 Rinske 1 Zeef 达格玛H。 1 詹森 马库斯·l·F。 1、2 Oosterloo Mayke 2 Schaper 弗雷德里克 1 Jahanshahi 阿里 1 Temel 图7 1、3 霜 艾玛 1 神经科学部门 马斯特里赫特大学医学中心 6229 ER马斯特里赫特 荷兰 maastrichtuniversity.nl 2 神经学部门 马斯特里赫特大学医学中心 6202年阿兹马斯特里赫特 荷兰 maastrichtuniversity.nl 3 神经外科学系 马斯特里赫特大学医学中心 6202年阿兹马斯特里赫特 荷兰 maastrichtuniversity.nl 2012年 18 7 2012年 2012年 13 02 2012年 21 05年 2012年 04 06 2012年 2012年 版权©2012 Rinske“vlaming”而来。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

亨廷顿氏病(HD)是一个致命的遗传疾病导致选择性神经退化和神经精神症状。目前还没有治疗减缓或阻止疾病。也没有治疗能够有效地减少症状。在新的治疗方法的调查,不同的亨廷顿氏病动物模型,从昆虫到非人灵长类动物不同,创建和使用。几年前,第一个高清的转基因鼠模型,携带着截断杭丁顿蛋白cDNA片段51 CAG重复控制的老鼠 杭丁顿蛋白子,被引入。我们一直在使用这个动物模型研究和审查我们的经验与行为神经生理学和组织病理学转基因老鼠亨廷顿氏舞蹈症的表型相关文献。

 1。介绍

亨廷顿氏病(HD)是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病,最终导致死亡,大约15 - 20年后第一个症状出现。高清的流行在欧洲和美国大陆据报道,大约5 - 7和100000年男女都有相同的频率( 1]。这种疾病的特征是异常运动(舞蹈病和运动功能减退),认知障碍,和精神障碍,这是进步。这些症状大大限制社会和职业功能。治疗以防止死亡,减缓恶化,或延缓高清仍然缺乏的发生 2]。

高清是由一个三核苷酸重复扩张,CAG重复的数量的增加, 高清基因( IT15)[ 3]。之间存在着负相关的重复和HD发病的年龄( 4]。重复的数量负相关发病的年龄和积极与疾病进展( 5]。的 高清基因是第一个常染色体疾病轨迹映射遗传连锁分析1983年( 6),位于染色体的短臂上。4。的 高清受到多麸醯胺酸基因编码重复的 杭丁顿蛋白( 计画)蛋白质 7),导致受到多麸醯胺酸的残留,受到多麸醯胺酸转化为(polyQ)。结果的mutantform的形成 计画的大脑中,可以发现高清HD患者和动物模型。

多年来,许多不同的模型介绍了HD从昆虫不同( drosophilae腹)[ 11],无脊椎动物模型作为扁虫( 秀丽隐杆线虫)[ 12),各种啮齿动物模型,转基因绵羊的( 13, 14),和猪模型( 15)最近开发了非人灵长类动物转基因模型( 16]。这个数的模型仍然是有限的,相比其他神经退行性疾病如阿尔茨海默病,目前数百模型存在。一种解释可能是高清的发病率低,因此它不可能获得高优先级由社会和科学。另一方面,它是为数不多的原点(即神经退行性疾病。,mutation) has been so clearly described and thus where potentially a definite solution can be found.

几年前,第一个转基因鼠模型的高清(tgHD)建立了冯·约斯和同事( 17]。tgHD老鼠携带截断杭丁顿蛋白cDNA片段51 CAG重复控制的老鼠 杭丁顿蛋白启动子和据报道显示电动机和认知症状。此外,一个进步的纹状体体积亏损记录( 17]。这些行为和神经病理表型,一起大的头骨和大脑相比,小鼠的治疗干预措施,促使我们与这种动物模型。我们一直使用这个在我们的高清研究动物模型,将审查我们的经验有相关文献。

 2。行为表型

高清是很出名的,电动机舞蹈病和动作迟缓等症状。然而,nonmotor HD患者的症状也很重要。亨廷顿(1872)已经报道nonmotor症状,如精神错乱,抑郁,和糟糕的冲动控制( 18]。一个重要的问题是这些nonmotor症状是否与HD的运动症状和他们是否有一个共同的潜在机制,比如hyperdopaminergic状态( 10)或纹状体的细胞损害( 9]。从临床的角度来看,有证据表明nonmotor与其说症状主要与运动功能减退和运动机能亢进(即。、舞蹈病)( 19, 20.]。在这方面,它是一个正在进行的争论是否在高清运动功能减退的和运动机能亢进的症状有一个共同的神经基质。不同的转基因动物模型已经开发更详细地描述电机和nonmotor症状。广泛使用的R6/2疾病小鼠模型已经发现显示更少的焦虑性行为和展品运动功能减退的特性( 21),tgHD老鼠nonmotor症状和运动机能亢进的特性被发现模仿临床高清 17]。在后者的模型中,已经3个月大的时候,减少焦虑的动物显示出在社会互动测试中,虽然没有任何证据表明电机或认知功能障碍( 22]。相比,这是人类的数据说明的出现精神症状,如焦虑、电机的症状出现前,在疾病的早期阶段。虽然变化在转基因老鼠显示减少焦虑,患者常常表现出焦虑水平,与疾病阶段。这可能部分解释的事实经常出现焦虑的病人由于不确定性开始和/或病程。这一现象并不存在于动物。

在我们的一个研究中,我们调查了电动机和nonmotor行为之间的关系在疾病的早期阶段tgHD鼠模型通过使用电动机和nonmotor测试( 23]。我们发现tgHD动物运动过度的开放领域(增加移动距离)测试所有年龄段的野生型相比,他们的同胞测试(6、7、8和10个月大的时候),这是伴随着减少焦虑行为开放的现场试验和高架零迷宫,但不是在家里笼出现测试。没有重大变化中找到快感(蔗糖摄入量测试)和动机食品(食物摄入量测试)。我们的数据表明,运动过度的特性和减少焦虑tgHD老鼠是相关的行为和在疾病的早期阶段。这些数据支持了假设多动症和减少焦虑的神经基质可能是相似的。

在接下来的研究中,我们调查的视觉对象和视觉空间记忆能力tgHD老鼠通过对象识别任务(支持)和对象的位置(OLT),分别为( 24]。视觉物体和视觉空间认知与基底神经节的函数,神经病理学的主站点高清。随后,内存赤字经常出现在HD患者和链接到纹状体,特别是尾状核(背侧纹状体)和海马改变( 25- - - - - - 27]。

支持允许评估对象的内存和综述了具体评估腹记忆通路的功能包括在老鼠大脑边缘皮层( 28]。OLT评估对象内存的空间组件由背记忆途径,给出了一个估计的海马旁皮质的功能或其啮齿动物,postrhinal皮层( 29日]。这些大脑区域反映内侧颞叶的记忆系统,被认为是陈述性记忆系统( 30.]。因此,我们测试了受试者在两个不同的时间点,10和16个月,对应于高清的早期和晚期阶段。我们发现内存赤字tgHD鼠模型中,视觉物体和视觉空间的内存,在疾病的早期和晚期阶段。这些啮齿动物人类研究的数据与数据展示视觉物体和视觉空间的障碍。纹状体的细胞活动,赤字海马长期势差现象(LTP)的功能,并减少脑衍生神经营养因子(BDNF)水平与内存有关赤字在高清HD患者和转基因小鼠模型( 31日- - - - - - 34]。尽管如此,还需要进一步的研究来阐明这些机制及其tgHD鼠模型中的影响。在这方面,最近的一项研究显示,存在prefrontostriatal处理使用行为和电生理改变范式,也可能构成的一些认知症状出现在这个模型( 35]。

在另一项研究中,我们进一步扩展这个模型的行为概要文件在疾病的后期。具体来说,我们测试的假设这些老鼠表现出年龄和genotype-dependent认知能力的变化和chorea-like症状(突然、快速、短暂和不受支持的不规则运动的脖子)( 36]。老鼠被评估选择反应时任务研究认知能力,包括反应时间和过早的回应,和在一个开放的领域设置率舞蹈病样的动作。我们发现tgHD老鼠显示一个明确的认知和运动损伤的进展。在15个月大的时候,纯合子(+ / +)tgHD老鼠显示只有轻微损伤过早反应的数量,而在20个月大的时候,这种障碍显著增加,更多的认知缺陷如减少数量的正确反应明显比半合(+ /−)和野生型(−−)同窝出生的。此外,纯合子tgHD舞蹈病样的运动的老鼠数量显著增加从15个月减少到20个月大的时候,相比,半合和野生型的同胞。认知和运动能力损伤都更明显的纯合子tgHD老鼠比半合tgHD老鼠,这是表明gene-dose效应。

 3所示。神经生理学表型

tgHD老鼠显示一个特定行为表型,组成的运动过度的运动,受损的焦虑和内存参数,和冲动,在疾病的不同阶段。产生的问题之一是这些行为症状是否有神经生理学基质。

症状和神经生理学衬底之间的联系已经被建立在另一个运动障碍、帕金森病(PD)。PD,组织病理学特点是选择性的,慢性,渐进黑变性,丘脑核(STN)显示一个连续的异常活动的“破裂”模式,而在生理条件下将会呈现出一种或多或少的放电规律间隔破裂活动( 37- - - - - - 39]。这种所谓的STN多动症是红衣主教的至少部分负责PD运动功能减退等症状/动作迟缓和刚性 40- - - - - - 42]。有趣的是,STN多动症的发现一直是系统科学研究的结果。简而言之,在1987年,米勒和德龙证明STN展出MPTP-treated灵长类动物神经元活动增加,在基底神经节的电生理研究探索活动核( 43]。这些观察是伯格曼的开创性工作的基础和他的同事们( 44]。他们显示病变的STN减少所有主要的运动干扰注射的猴子使帕金森MPTP药物。Benabid和同事介绍脑深部电刺激(DBS)作为烧蚀的替代手术在运动障碍( 45),是第一个,出于病变研究的结果和关键刺激研究灵长类动物在同年 46),探索STN DBS的影响在病人患有先进PD ( 47]。1995年,3例的结果发表显示双边STN DBS导致显著改善运动症状( 48]。这份报告是成功的STN DBS时代的开始。

符合PD的进步,我们旨在调查代谢和电生理活动的基底神经节核,纹状体的组成,GP(苍白球,苍白球的同系物externus灵长类动物),EP (entopeduncular核,啮齿动物的灵长类动物苍白球孔),黑质致密部(SNc),和试(信噪比),和STN tgHD老鼠( 8]。我们认为,基底神经节的神经元和代谢活动的映射核将有助于识别功能的基质在高清症状和治疗干预措施。来确定 整体神经元活动的所有细胞(supracellular)基底神经节核,一个细胞色素氧化酶(COX)酶染色了,和光学密度测量在每个基底神经节的核。其次,我们执行 单机制电生理记录,它反映了活动的基底神经节细胞核在细胞水平。最后,探讨亚细胞活动的各种基底神经节核我们进行过氧物酶体的免疫组织化学染色proliferator-activated受体- γ 共激活剂(包括)1 α 、转录共激活剂和线粒体能量装置的关键球员。PGC-1 α 诱导基因表达和协调各组织,刺激线粒体氧化代谢。它是组织中高度表达与能源需求增加和大量的线粒体 49]。在tgHD老鼠,光密度分析显示显著增加细胞色素氧化酶水平GP和STN相比,控制。PGC-1 α表达式只有增强在STN(图 1),电生理记录显示多数神经元的放电频率增加STN和降低发射频率的GP ( 8]。

代表低功耗显微照片PGC-1的大脑额叶部分染色 α 显示丘脑核(STN)控制和高清的转基因老鼠。注意PGC-1数量的增加 α 在近距离检查包含细胞STN的tgHD老鼠相比,控制主体。酒吧规模大约是250年 μ m。解剖水平大约是前后的−4.16毫米前囱根据Paxinos和华生的老鼠大脑图集1998。采用从“vlaming”而来等。 8]。

发现STN显示增强的活动在不同的功能水平上的经典理论无法解释基于corticobasal ganglia-thalamocortical电路在高清 50]。即预期将减少或受损的活动STN和高架GP活动由于失去了纹状体中棘神经元表达D2受体和脑啡肽。在这里,我们发现增加考克斯医生tgHD动物的活动,这是符合前面提到的理论,但我们没能找到PGC-1的支持 α 表达和电生理学的研究。可能细微变化活动可以与考克斯组织化学检测,代表整体活动(抑制,兴奋,改变细胞活动)。STN的变化是更健壮和出席亚细胞,细胞,supracellular水平。我们认为解释这种变化是通过直接从SN致密部多巴胺能输入( 51]。tgHD老鼠,我们发现高浓度的酪氨酸羟化酶(TH)、病原反应酶的合成多巴胺,在纹状体由于dopamine-containing SN致密部细胞数量的增加( 10]。它已经表明,更高浓度的多巴胺神经元对STN有双重影响,提高燃烧速度和改变燃烧成一个更常规的模式模式( 52]。这是我们所观察到的。多巴胺水平升高的高清似乎引起基底神经节神经生物学的变化超过此前预期。另一个因素增强STN活动可能是医生的定期神经元的活动。总之,我们的结果表明,STN和GP在高清的症状中发挥作用,可以治疗干预的潜在目标。

 4所示。神经病理表型

高清的神经病理学包括深刻和进步在纹状体神经元死亡,在较小程度上,在大脑皮层 53]。一些动物模型代表一些高清的这些特性。例如,注入excitotoxins和线粒体毒素可以模拟高清的神经病理学的某些方面,但由此产生的神经元死亡并不是进步。转基因小鼠模型进一步有助于了解疾病的发病机理和分子机制( 54]。然而,这些模型的主要缺点,是快速疾病进展(如最常用的模型的情况下,即R6/2老鼠)和小鼠大脑的规模相对较小,限制这些小鼠模型的实用性为纵向研究和基于外科手术的治疗方法。除了研究纹状体神经元亏损YAC128小鼠模型( 55),大量的纹状体神经元的损失并没有真正被观察到在高清的转基因小鼠模型。

在第一个出版tgHD老鼠,纹状体收缩和侧脑室增大磁共振图像在8个月大的时候被报道 17]。在以后的研究中,纹状体神经元损失在疾病过程和聚集记录( 22]。我们进一步的组织病理学研究的变化特征 9]。我们发现大脑纹状体的体积减少的饭tgHD老鼠与野生型相比,同窝出生(图 2)。这种与年龄相关的肺减容更明显在内侧,室旁纹状体的一部分,对应地区最早的神经病理变化出现在人类高清( 56]。此外,高精度,stereological设计分析显示统计学意义在额叶皮质纹状体神经元损失但不是在12个月的年龄层V。彻底的尼氏小染色镜检部分并没有发现的纹状体神经元异常形态tgHD老鼠和没有星形神经胶质激活的迹象。然而,失调纹状体神经元活动模式的细胞被发现在这些动物 57]。特别重要的是黑暗的发现,pycnotic锥体细胞主要在层V tgHD大鼠额叶皮质的,像pycnotic锥体细胞中看到人类HD患者的运动皮层( 58]。此外,增强autofluorescent积累材料(最有可能代表脂褐质)是专门观察到第五层的锥体细胞tgHD老鼠,像增强脂褐质积累在人类疾病。这些发现表明慢性神经退行性过程的运动皮层tgHD老鼠。

代表的显微照片Nissl-stained控制大脑的额叶部分从12个月大的老鼠和HD转基因老鼠。注意较小的纹状体和较大的侧脑室(LV) (b)星号。解剖水平大约是前后的1.60毫米前囱根据Paxinos和华生的老鼠大脑图集1998。采用从坎特et al。 9]。

调查的另一条线是pathoanatomical依据高清舞蹈病。与多巴胺能系统的链接已经被人类提出尸检研究和临床治疗研究。早期死亡研究表明,纹状体多巴胺的水平,背侧和腹侧纹状体,明显高于HD患者相比,控制( 59- - - - - - 61年]。此外,临床研究表明,舞蹈病可使用多巴胺拮抗剂或dopamine-depleting药物治疗( 62年]。

起源的背侧和腹侧纹状体的多巴胺水平升高高清仍然未知。在另一个组织病理学研究[ 10),我们测试的假设,纹状体多巴胺水平升高是由SNc的变化和腹侧被盖区(VTA),因为这些地区的主要来源是纹状体多巴胺( 63年, 64年]。我们使用抗体对TH,病原反应酶的合成多巴胺,和通过stereological计数方法分析TH-containing SNc和分泌细胞的数量,只有实验模型的高清舞蹈病,tgHD老鼠。我们发现增加纹状体的表达TH tgHD老鼠。这反映了增加纹状体多巴胺的水平,因为TH酶活性高度对应于细胞水平的多巴胺( 65年]。Stereological TH-containing细胞计数显示数量的大幅增加TH细胞包含在这两个地区tgHD老鼠相比,控制(图 3)。我们的研究表明,增加纹状体的多巴胺的起源来自于两个主要的核提供的纹状体多巴胺,黑的SNc多巴胺通路和中脑边缘多巴胺通路的腹侧被盖区。因为它已经表明黑质细胞的总数在后期高清的大脑并不是不同年龄组( 66年),有可能增加数量的TH细胞包含在SNc和VTA的non-TH-containing细胞表型的改变。SNc的众所周知,大约45%的细胞non-TH包含( 67年]。TH细胞表型的变化,细胞仍然是功能性的同时,一直在记录之前的小鼠黑质( 68年)和大鼠( 69年]。

代表低功耗的大脑额叶部分彩色显微照片酪氨酸羟化酶(TH)显示黑质致密部(SNc)、视束(OT),和一小部分的腹侧被盖区(VTA)的控制和高清的转基因老鼠。注意TH-containing细胞密度增加的SNc转基因高清在近距离检查老鼠。大功率的显微照片插图正确的上角显示的放大TH-containing转基因老鼠的细胞。酒吧规模大约是250年 μ m。解剖水平大约是前后的−5.2毫米前囱根据Paxinos和沃森1998年的阿特拉斯。采用从Jahanshahi et al。 10]。

 5。结论

我们一直使用tgHD老鼠几年来在我们的研究中。我们经历了这些老鼠有一个缓慢的渐进行为和神经病理表型。一般来说,我们发现的症状可分为两到三个阶段:早期,(中间),晚了。早期的特点是高流动性对企业有利,减少焦虑行为( 23]。虽然有些科学家发现微妙的认知下降( 22, 35),在我们的手中这些没有大影响的动物。我们还没有找到舞蹈病样的动作,在疾病早期阶段。这个阶段不是伴随着纹状体的细胞变性或皮质细胞损伤,这在疾病发生后( 9, 22]。然而,有可能已经纹状体的细胞功能障碍( 57),继续在中间阶段( > 8 - 10个月大的时候)。出现的第一个舞蹈开始在这种疾病阶段增加在过去的疾病阶段( > 15 - 24个月)。这个后期主要特征的存在更多的舞蹈的头部,颈部和四肢。经测试,动物显示认知功能受损和impulsivity-like特性( 24, 36]。有一个深刻的纹状体的细胞损失和皮质细胞损伤的迹象 9]。这些动物的寿命短于控件,可能几个月(未发表的观察)。

有一些问题,需要考虑在这个动物模型。首先是性的影响。有男女之间的行为表型差异( 70年]。这需要考虑当比较的数据集。因此,在我们的研究中,我们使用的动物只有一个性别男性或女性每实验。此外,我们更喜欢使用只是雄性动物,最喜欢的行为研究,排除任何可能影响oestric周期的雌性动物。第二个是gene-dose效果。我们一直在与纯合子(+ / +)和半合(+ /−)转基因动物在一些研究[ 10, 36]。纯合子动物展示更健壮的行为和神经病理特征( 9, 36),模仿人类的高清。因此,我们决定使用纯合子的老鼠,。第三个问题是一个潜在的gene-drift效果。在最近的出版物,研究人员不能在这动物模型建立健壮的认知变化 71年, 72年]。一种解释可能是一个潜在的基因漂移,但存在这样的机制仍然需要证明。在殖民地的动物,我们观察到轻微的纯合子小鼠差异但始终发现明确的行为和神经病理表型。

后评估的不同表型tgHD老鼠,我们认为这种动物模型适用于评价治疗方法。

 确认

y Temel已收到支持的HD研究项目由王子比阿特丽克斯基金会及治疗亨廷顿氏舞蹈症倡议。

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