文摘
脊髓和延髓的肌萎缩症(SBMA)是第一个成员确定受到多麸醯胺酸在疾病的特点是慢慢进步的肌无力和萎缩的球,面部和四肢肌肉病理与脊髓和脑干运动神经元的损失。雄激素受体(AR)、SBMA致病蛋白质,是配体依赖性转录因子特征明显,和雄激素绑定诱发核易位,构象变化和招聘transactivation coregulators的基于“增大化现实”技术的目标基因。SBMA一些治疗策略是基于这些本机函数的基于“增大化现实”技术。因为ligand-induced核易位突变的基于“增大化现实”技术已被证明是一个关键的步骤,在SBMA运动神经元变性,雄激素剥夺疗法使用leuprorelin和dutasteride已经开发和转化为临床试验。尽管这些试验的结果是不确定的,新的和更复杂的临床试验设计可能是激素干预的有效性在不久的将来。此外,基于“增大化现实”技术的正常功能,治疗针对构象变化的基于“增大化现实”技术,包括伴(N)和carboxy-terminal (C) (N / C)交互和转录coregulators可能是有前途的。其他治疗方法针对线粒体功能,ubiquitin-proteasome系统(UPS),自噬可能受到多麸醯胺酸适用于所有类型的疾病。
1。介绍
脊髓和延髓的肌萎缩症(SBMA)是在1897年第一次描述了日本神经学家Kawahara [1),自1968年以来世界范围内被称为肯尼迪病当肯尼迪报道(2]。它的特点是低运动神经元的变性和损失在脑干和脊髓,和病人表现为软弱和浪费的面部,球,和四肢肌肉,感觉紊乱和内分泌系统异常(3,4]。SBMA是受到多麸醯胺酸的x染色体三核苷酸疾病,引起的异常扩张的串联CAG重复雄激素受体(AR)基因的外显子1号染色体上Xq11-12 [5]。在正常个体,CAG重复范围大小9 - 36岁,在38和扩张,62是致病性5,6]。Polyglutamine-expanded突变体在核,基于“增大化现实”技术的积累发生分裂,发起运动神经元的变性和损失(7,8]。
到目前为止,受到多麸醯胺酸9疾病包括SBMA,亨廷顿氏舞蹈症,dentatorubral-pallidoluysian萎缩,和六个形式的脊髓小脑的共济失调(SCA),称为SCA1、SCA2、SCA3, SCA6, SCA7, SCA17 [9,10]。这些疾病分享几晚发性等特性,进步的神经退化,期待、体细胞镶嵌性,和积累的错误折叠突变蛋白在神经元细胞核或胞浆8- - - - - -13]。受到多麸醯胺酸扩大土地形成反平行的beta-strands由氢键之间形成一个链的主链和侧链的相邻链。这让受到多麸醯胺酸的蛋白质获得外来β褶板构象,从而导致错误折叠蛋白质的积累到微团聚体/低聚物和夹杂物3,14]。polyglutamine-expanded蛋白质积累到夹杂物被认为是保护(15- - - - - -17),而扩散核微团聚体/寡聚物可能有毒(18]。这些聚合和夹杂物包含组件的泛素蛋白酶体系统(UPS)和分子说法,试图降低或折叠polyglutamine-expanded蛋白(19]。因此,这些共同的特征受到多麸醯胺酸的总量和夹杂物观察表明受到多麸醯胺酸增加呼吸道疾病本身似乎深入参与发病。
然而,观察到相同的基因突变在9个不同的蛋白质结果在9个不同的疾病突出特定的蛋白质上下文的意义除了受到多麸醯胺酸的呼吸道和正常的蛋白质功能的作用受到多麸醯胺酸发病的疾病(20.]。直接证据表明本机蛋白质功能和交互可能调解的毒性来自动物模型的超表达野生型AR窝藏受到多麸醯胺酸nonexpanded呼吸道导致病理类似SBMA [21]。受到多麸醯胺酸在大多数疾病,主要功能和疾病的原生扶少团团员蛋白质是众所周知的。SBMA代表因为AR蛋白结构和功能异常ligand-dependent转录因子的特征。基于“增大化现实”技术属于类固醇激素受体家族,由一个伴域,dna结合域和配体结合域(22]。在非活动状态,基于“增大化现实”技术是在细胞质与热休克蛋白(休克)。睾酮结合AR导致分离的基于“增大化现实”技术的热休克,导致核易位(图1)[3,23]。同时,配体结合引起构象变化的基于“增大化现实”技术,如内部或分子氨基酸/ carboxy-terminal (N / C)的相互作用(图1)[3,24]。核易位androgen-responsive AR后跟DNA结合的元素,进而导致招聘androgen-responsive coregulators和表达调控的基因(图1)。这些本机函数和顺序处理的基于“增大化现实”技术的重要作用的发病机理和治疗发展SBMA。
受到多麸醯胺酸在SBMA,扩大土地有关降低androgen-responsive基因的转录水平(25,26),进而导致轻度雄激素不敏感症状,比如男性女乳症,女性化的皮肤改变,睾丸萎缩、精子减少/精子缺乏导致生育能力下降(27]。然而,androgen-responsive基因的失调并不可能导致SBMA的神经症状,因为完整的基于“增大化现实”技术的雄激素不敏感综合征与总损失函数没有神经退化的迹象(28],基于“增大化现实”技术敲除老鼠也在运动神经元功能正常(29日]。
到目前为止,治疗干预措施已经发展为目标的通过本机AR函数在配体绑定事件发生。虽然没有成立于SBMA治疗,本文说明了几个治疗策略基于AR的本机功能和受到多麸醯胺酸的共同机制的疾病。
2。治疗干预抑制核运输突变雄激素受体(AR)
由于x连锁传播,SBMA只影响男性和通过临床影响或轻微展现女性携带者。独特的性别特征SBMA很重现在脊椎动物和无脊椎动物疾病的动物模型(30.,31日]。在转基因小鼠表达polyglutamine-expanded突变,这种疾病充分体现只有在男性由于更高的循环雄激素水平(30.,32,33]。重要的是,降低雄激素水平的阉割转基因雄性老鼠阻止神经退化,而对待转基因雌性老鼠睾丸激素诱发疾病表现(30.]。SBMA飞行模型,神经退化发生只有当苍蝇在激素的食物(31日),进一步支持ligand-dependent神经毒性的致病性AR。SBMA发病机理的前提是两个配体的存在和核易位的突变的基于“增大化现实”技术,这是观察表明,胞质保留删除突变AR的核本地化信号抑制polyglutamine-AR毒性SBMA小鼠模型(34]。
Leuprorelin具有很强的促黄体激素释放激素模拟功能,减少睾酮及其导数,更有效的生产二氢睾酮(DHT),并已用于治疗激素依赖性疾病,包括各种性前列腺癌,子宫内膜异位,和中央早熟22]。治疗SBMA小鼠leuprorelin减少polyglutamine-AR核聚合和夹杂物形成脊髓以及骨骼肌和逆转行为和组织病理学表型(图1)[35]。这些戏剧性的疗效leuprorelin SBMA观察小鼠模型的转化为二期临床试验,和144周leuprorelin患者表现出显著更大的吞咽功能评分和更好的参数比接受安慰剂(36]。Leuprorelin显著降低血清肌酸激酶水平和降低了突变的基于“增大化现实”技术的积累在阴囊皮肤治疗的病人36]。值得注意的是,leuprorelin抑制核积累和/或稳定的突变AR在脊髓和脑干的运动神经元的解剖患者接受2年(36]。最近,一个更大的随机安慰剂对照的多中心临床试验药物没有明确的对运动功能的影响,尽管吞咽功能改进的子群患者疾病持续时间低于10年(37]。
另一个有效的药物激素干预是5 -α还原酶抑制剂,dutasteride。运动神经元退化的观察SBMA表达高水平的5 -α双氢睾酮还原酶表明睾酮的转换代表一个潜在的治疗目标(图1)[3]。然而,dutasteride没有证明的有效性在2年双盲安慰剂对照试验主要结果测量指标的量化评估的肌肉评估(QMA) [38]。
尽管这些临床试验的结果是不确定的,他们的发现并不排除这种可能性,ligand-targeted荷尔蒙疗法减缓SBMA的进展。为例,再leuprorelin管理的有效性,一个75岁的男性SBMA病人收到leuprorelin 5年因前列腺癌共存报道显示长期稳定的运动机能即使治疗开始在疾病的晚期39]。
除了激素干预,衰减的配体结合可能是另一种治疗策略抑制核运输变异AR。配体绑定是至少部分介导的磷酸化变异AR。有趣的是,替换的基于“增大化现实”技术在两个网站Akt共识,S215 S792,天冬氨酸,模仿磷酸化,减少配体结合,ligand-dependent核易位,转录激活,受到多麸醯胺酸和毒性扩大AR (40]。此外,在电动机neuron-derived MN-1细胞毒性与polyglutamine-expanded, coexpression Akt [AR获救了40]。胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)减少毒性变异AR在培养细胞磷酸化Akt共识的基于“增大化现实”技术的网站(41]。有趣的是,增加的igf - 1 / Akt信号通过overexpressing igf - 1的阳性对碘氧基苯甲醚选择性地在骨骼肌神经表型改善,延长寿命,救出不仅肌肉还脊髓病理SBMA转基因小鼠(41]。这个发现也表明骨骼肌作为一个可行的目标组织SBMA治疗干预。这些结果强调基于“增大化现实”技术的另一个潜在的治疗目标是通过磷酸化的抑制核运输突变AR在SBMA(图1)。
3所示。治疗针对构象变化的雄激素受体(AR)和转录调控
Ligand-mediated核本地化的突变AR SBMA发病机理是必需的,但还不够。配体结合后,AR几经构象变化包括interdomain附近的23 fqnlf27主题氨基酸之间的相互作用和激活函数二(AF2)域附近的配体羧基末端(N / C交互)(42,43]。这个N / C互动是通过稳定AR毒性的关键,提高激素绑定(44,45]。选择性雄激素受体调节剂如rti - 016和rti - 051 b防止N / C交互和改善基于“增大化现实”技术的聚合和毒性,同时保留AR转录功能,强调一种新的治疗策略SBMA(图1)[45]。
减少毒性变异的基于“增大化现实”技术的另一个策略是基于寡聚物的形态改变。最近,Jochum和他的同事证明了致病性AR突变体形成寡聚原纤维长度300 - 600纳米,而环状低聚物形成的120 - 180 nm直径不致病的受体(46]。他们发现,褪黑激素改善SBMA飞模型的病理表型的构象改变polyglutamine-expanded寡聚物的毒性纤维形成无毒环形形式(图1)[46]。
ligand-dependent转录因子,结合基于“增大化现实”技术的DNA是紧随其后的是招聘的各种转录coregulators,辅活化因子和转录辅阻遏物(47,48]。在大多数类固醇受体,受体transactivation AF-2领域中起着重要作用的服务作为转录coregulators[表面的相互作用3]。K720A和E897K突变AF-2减毒polyglutamine-expanded AR毒性果蝇SBMA模型(20.),这表明这种毒性要求DNA结合协会通过AF-2域与coregulators紧随其后。在运动神经元中,一个关键的AR coregulators营反应元件结合(分子)结合蛋白(CBP)、转录辅激活神经元生存因素(49]。SBMA,受到多麸醯胺酸通过CBP的封存扩大总量(49,50),许多不同的转录因子CBP功能限制水平的竞争,从而导致转录干扰。这些观察的可能性提高治疗方法使用化合物干扰之间的相互作用与转录coregulators基于“增大化现实”技术。一个这样的化合物是curcumin-related 5-hydroxy-1 7-bis (4-dimethoxyphenyl) 1, 4, 6-heptatrien-3-one (ASC-J9)。ASC-J9扰乱了基于“增大化现实”技术及其之间的交互coregulators包括ARA70和CBP(图1),明显改善表型SBMA转基因老鼠通过减少变异AR聚合(51]。ASC-J9改变不了血清睾酮水平与激素疗法与减少睾丸激素性函数引起的副作用。
CBP施加其转录coactivating功能通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)活动。过度的CBP救出了组蛋白乙酰化作用和神经退行性变的细胞和动物模型SBMA [50,52)与随后的恢复基因转录,而组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂乙酰化物组蛋白,这表明它可能的治疗价值。丁酸钠口服,HDAC抑制剂,改善神经核组蛋白的乙酰化表型以及增加在神经组织的小鼠模型SBMA(图1)[53]。有益的化合物,然而,被认为在一个狭窄的治疗剂量的窗口。
下游目标与减少表达式通过转录失调SBMA包括血管内皮生长因子(VEGF)、dynactin-1和转化生长因子β(TGF -β)受体2型54- - - - - -57]。VEGF在维护运动神经元的重要性凸显了运动神经元损失与纯合子小鼠hypoxia-response元素中删除网站VEGF促进地区(58]。此外,突变AR-induced电机neuron-like细胞死亡(MN-1细胞)可能获救VEGF补充(54]。Dynactin-1动力蛋白/ dynactin复杂是一个关键组成部分,微管马达蛋白必不可少的逆行轴突运输(59,60],其突变的原因被确认为一个慢慢进步,常染色体显性遗传的形式下运动神经元病(61年]。SBMA的小鼠模型中,致病AR损害逆行轴突运输通过转录失调dynactin-1 [56]。TGF -β暗示了在生存起到至关重要的作用和功能的成人神经元(62年]。转录抑制TGF -β受体磷酸化Smad2/3 II型抑制核易位,TGF -一个关键步骤β信号在SBMA老鼠和患者的脊髓运动神经元(57]。针对这些分子和到转录分子特异表达可能是另一种有效的治疗方法(图1)。
4所示。治疗针对Ubiquitin-Proteasome系统(UPS)和自噬系统
两个主要的细胞内机制错误折叠蛋白质的降解是ubiquitin-proteasome系统(UPS)和lysosome-mediated自噬23]。的降解和去除突变AR可能通过overexpressing不同热休克,如Hsp40和Hsp70通过UPS通路(63年- - - - - -65年]。此外,糖基的热休克蛋白70(芯片)相互作用的蛋白质与一半或hsp70和ubiquitylates错误折叠蛋白分子伴侣和降解[被19,66年]。类似的效果也可以口服诱导的无环类异戊二烯geranylgeranylacetone (GGA) [67年]。GGA Hsp70的表达水平,增加一半,Hsp105,导致抑制细胞死亡,改善神经肌肉表型的SBMA老鼠通过激活热休克因子- 1和减少核积累polyglutamine-expanded AR(图1)[67年]。
此外,一半抑制剂能够促进一半的客户包括错误折叠的蛋白质突变体的间隙通过UPS基于“增大化现实”技术。一半寿命治疗有效的抑制剂,如17 - (allylamino) 17-demethoxygeldanamycin (17-AAG)或其衍生物17 - (dimethylaminoethylamino) 17-demethoxygeldanamycin (17-DMAG),增强蛋白酶体降解的单体的聚合突变的基于“增大化现实”技术,减少了运动神经元变性,和增加生存在SBMA老鼠(图1)[68年- - - - - -70年]。是指出17-AAG还扰乱了一半寿命之间的交互和其他客户蛋白质,包括类固醇受体,如糖皮质激素受体(GR)、雌激素受体-α(ERα)和类维生素a X受体-α(RXRα)[71年),使他们更容易退化,导致不必要的副作用。有趣的是,最近的一份报告显示,在电动机neuron-derived细胞17-AAG删除错误折叠基于“增大化现实”技术的种类和总量通过激活自噬系统而不是UPS (72年]。
这份报告显示链接的重要性和平衡这两个趋向下降的系统(23]。特别是HDAC6扮演着一个重要的角色在UPS和自噬的功能关系73年]。补偿自噬诱导针对UPS障碍在SBMA HDAC6-dependent地飞模型(73年]。此外,HDAC6过度获救变性与UPS功能障碍相关突变体的速度加速AR间隙通过自噬73年]。
其他治疗方法,以增加自噬诱导使用雷帕霉素,mTOR抑制剂(73年),和海藻糖34,74年]。然而,最近的一份报告中使用敲入SBMA鼠标表明自噬活化剂不太可能有效的治疗等蛋白质聚合障碍的子集SBMA核本地化的突变蛋白毒性(需要75年]。这表明需要由于自噬增强疗法的使用。
5。线粒体功能的调制
线粒体功能障碍已被卷入各种神经退行性疾病,包括亨廷顿氏舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和弗里德希氏共济失调(76年,77年]。突变AR的表达在细胞培养结果在线粒体膜的去极化和活性氧水平升高,这是被治疗与抗氧化剂辅酶Q10等(图1)[78年]。SBMA线粒体功能障碍是导致通过间接影响nuclear-encoded线粒体基因的转录镇压如过氧物酶体proliferator-activated受体-γ共激活剂1 (PGC-1)(图1)和线粒体特定抗氧化的超氧化物歧化酶2或通过直接影响突变蛋白在线粒体或两(78年]。治疗性干预措施针对线粒体功能,UPS,或自噬系统可能受到多麸醯胺酸有前途的治疗所有类型的疾病。
6。结论
SBMA是第一个发现的成员受到多麸醯胺酸9疾病(5],由于其优势通过well-investigated致病蛋白质的结构和功能,它有一个主要受到多麸醯胺酸在疾病,特别是从发展的角度来看疾病修饰治疗由荷尔蒙疗法。然而,尽管戏剧性的效果在动物实验中,激素治疗不成功转化为目前临床领域(37,38]。考虑到有限的可用性的参与者,加上症状进展缓慢,SBMA应该精心设计的临床试验的端点,样本大小、持续时间、和纳入和排除标准(79年,80年]。除了荷尔蒙疗法,治疗策略也已经被开发出来,以目标的许多步骤运用突变AR毒性是本文中描述。可能与激素治疗预防核易位的突变,额外的治疗针对的分子事件发生后,这对SBMA易位将加强治疗效果。