刺、可塑性和认知在阿尔茨海默病模型小鼠

文摘

阿尔茨海默病(AD)的病理特点广泛的突触和神经损失和β-淀粉样肽(一种病态的积累β)在老年斑,以及过度磷酸化τ在神经纤维tangles-have以数十年,但广告病理学和痴呆之间的联系和有效的治疗策略仍然是难以捉摸的。转基因老鼠已经开发基于罕见家庭形式的广告和额颞叶痴呆,允许调查人员详细测试结构,功能和行为AD-associated病理的后果。在这里,我们审查工作转基因AD模型研究树突棘的变性结构、突触功能,认知。总之,这些数据支持广告发病机理中可溶性的典范β启动突触功能障碍和损失,以及病理变化在τ,导致突触和神经损失。这些突触结构和功能的变化以及弗兰克突触和神经损失引起的神经系统功能障碍导致认知障碍。了解痴呆广告至关重要的基础开发和评估这个普遍的和毁灭性的疾病治疗方法。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一种毁灭性的进行性神经退行性疾病,其特征是认知能力下降,脑萎缩由于神经元和突触丢失,和两个病理损伤的形成,细胞外主要由β-淀粉样蛋白肽(淀粉样蛋白斑块β),神经原纤维缠结,细胞内聚集过度磷酸化τ蛋白(1,2]。

大脑是一个非常灵活的通过大约10的神经元网络共享信息¹⁴突触连接。这个网络的可塑性响应环境刺激使大脑适应新要求,并允许学习和形成新的记忆。突触的变化和树突棘,大多数兴奋性突触的突触后成分,在回应刺激被认为构成大脑的可塑性(3]。由此可见,神经回路中断由于突触损失和剩余的棘突触改变的能力下降在回应刺激可能导致认知的混乱中观察到神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症。的确,众所周知,突触丢失在广告,在广告组织突触损失和认知能力下降关系非常密切,称这个过程是诱发痴呆的重要性(4- - - - - -7]。

罕见的家庭形式的广告出现在淀粉样前体蛋白(APP)的前体β肽或presenilin (PS) 1或2,γ分泌酶的催化亚基劈开应用组成复杂β突变,导致一种常染色体显性遗传,早发性疾病的形式(8]。τ蛋白突变导致广告未发现但会导致家族性额颞叶痴呆和帕金森症与17号染色体(9,10]。这些突变强烈表明淀粉加工作为一个煽动因素疾病和遗传工具还提供疾病的转基因小鼠模型的建设概括它的许多病理特征(11]。在当代广告的研究中,这些转基因模型被用来描述广告神经病理学的生理和行为后果为了调查潜在的基本问题解剖痴呆的原因。应用程序和APP / PS1转基因小鼠表达高水平的β淀粉样蛋白(Aβ)和逐步发展的许多病理表型的广告,包括丰富的细胞外βastrocytosis斑块,突触功能障碍和损失,小胶质细胞的激活,认知障碍(12]。几十年来,一个βAD患者斑块被认为导致痴呆的身体打断正常的神经连接和功能。然而,缺乏相关性β斑块负荷和AD患者认知障碍的程度4),这一事实β(少于5%)斑块占据微不足道的一小部分的神经纤维网13- - - - - -15在认知能力受损的转基因小鼠15提高了纤维的可能性β在斑块不为AD患者痴呆做出重大贡献。相反,可溶性β物种(即。,monomeric, oligomeric, and protofibrillary Aβ物种,高速离心后停留在水溶液)的罪魁祸首似乎是功能性赤字在这些老鼠也可能启动AD患者的疾病。

老鼠表达dementia-associatedτ突变也被发达神经原纤维病理学研究的贡献痴呆和之间的相互作用β和τ16,17]。虽然遗传研究清楚地表明淀粉样蛋白作为广告的启动因素,缠结的相关神经元在大脑广告损失,加上缺乏神经损失和混乱形成应用转基因模型,和缺乏有效性β定向疗法了,τ病理学痴呆的下游是一个重要的贡献者β(18]。

本文将审查工作树突棘的变化及其对功能性突触的变化和行为赤字广告模型。解决这些问题是很重要的因为突触和刺的能力改变甚至在年龄在大脑和突触丢失之间的关联度和认知下降的广告表明,增强脊柱可塑性能阻止甚至扭转认知障碍与神经退行性疾病有关。

2。在活的有机体内成像揭示了树突棘损失和Plaque-Associated结构可塑性赤字广告模型

树突棘形成绝大多数的兴奋性突触的突触后成分在大脑皮层和海马区域对学习和记忆很重要。刺的变化被认为是这些过程的结构基础(3]。失去树突棘类似突触失去观察人类广告一直在报道一些开发淀粉样蛋白的小鼠模型和τ病理学(13,19- - - - - -25]。小鼠模型的使用在活的有机体内多光子成像允许纵向调查确定病理事件和回答的时间序列“鸡和蛋哪个先有”这样的问题,首先,脊柱损失或斑块吗?为了进行这些实验,首先需要荧光标记树突棘和病理病变如斑块和神经元纤维缠结。刺可以成像与荧光团的转基因表达GFP和YFP等(26- - - - - -29日)或通过神经元填满荧光右旋糖酐(30.]或荧光蛋白表达腺相关病毒或慢病毒21,31日]。在广告标签斑块病理模型,血脑barrier-penetrable化合物,匹兹堡化合物B和methoxy-XO4(由威廉Klunk)结合在活的有机体内多光子成像观察淀粉样斑块及其与免疫疗法(治疗后间隙32- - - - - -35]。

成像的淀粉样斑块成像树突和树突棘满荧光蛋白可用于评估病理学的影响在周围神经纤维网(图1)。这种技术表明,斑块形成迅速,在过去的一天,这一周内斑块形成,周围树突开始曲线和展览瘠薄肿胀(36]。脊柱损失在斑块决心是由于失去稳定性斑块附近有刺的脊椎比控制大脑,消除反射功能失调的结构可塑性(37]。这些结构可塑性的变化导致功能缺陷在斑块。在一项研究中,神经回路功能评估使用神经激活的荧光记者(金星的编码序列,在短的5′和3′翻译CamKII的地区α),被运送到树突和本地翻译活动导致增加荧光在树突神经激活。APP / PS1转基因老鼠大大降低水平的记者树突段周围的斑块,他们未能上调其表达式以响应环境刺激,这种现象在野生动物(健壮38]。休息intraneuronal钙含量也打乱了斑块,指示功能障碍(39]。

从上面的研究,很明显,斑块影响当地的树突和树突棘,但精确的生物活性分子在斑块导致脊柱损失多年来还不清楚。最强的候选人synaptotoxic出现斑块为可溶性低聚物的分子β由于工作由威廉·克莱恩,丹尼斯·阿兹和其他组织报道,可溶性β导致树突棘崩溃和削弱突触可塑性在文化40- - - - - -44在转基因小鼠),与记忆丧失45,46,会损害记忆和突触可塑性在活的有机体内(47,48]。在进一步的synaptotoxic角色的支持β,删除一个主动和被动免疫疗法β对记忆产生有利影响,斑块间隙和神经突架构在广告模型(33,49- - - - - -53]。第一个直接评估是否低聚物的β出现在大脑突触来自数组断层扫描技术的应用广告小鼠大脑组织。数组断层扫描,由Micheva et al .,克服了共焦显微镜的轴向分辨率限制身体解剖组织到70纳米丝带的串行部分可以用于immunofluorescent分析精确量化的内容小结构如突触(54,55]。在APP / PS1老鼠,这种技术表明,低聚物的β实际上是在萎缩的兴奋性突触后密度的一个子集,特别是寡聚的光环β周围的致密核心斑块(56]。从树突棘协会将预测与生理可塑性变化(57- - - - - -59)和低聚物的存在β在减少刺,树突棘可以恢复和治疗干预措施旨在去除低聚物的β激活或抑制钙调磷酸酶的下游β有关增加细胞内钙(30.,39,60- - - - - -62年]。移除可溶性一β的局部应用3 d6抗体允许快速增加树突棘的结构可塑性在一小时内,在任何纤维的间隙β发生(30.]。

τ超表达也与脊柱相关损失在后期的研究人类τ转基因动物(25]。rTg4510老鼠,锥体细胞减少脊柱密度与野生动物相比,但tangle-bearing神经元没有损失超过他们non-tangle-bearing邻居(25]。同样rTg4510海马电路缺乏双向upregulation立即早期基因与野生型小鼠相比,但tangle-bearing神经元不受损而non-tangle-bearing rTg4510大脑细胞(63年]。在活的有机体内和数组断层成像的缠结rTg4510老鼠已经开发并展示类似的迹象表明,可溶性τ可能更比纤维的毒性τ的轴突运输和神经元死亡(64年- - - - - -68年]。在培养的神经元和转基因小鼠overexpressingτ,定位错觉τ树突棘会影响突触功能的69年]。

最近的数据链接一个优雅βτ,树突棘的损失(70年,71年]。Ittner等人建立,τ树突功能针对树突棘的Src激酶菲英岛。菲英岛磷酸化NR2 NMDA受体亚基调解他们的交互与突触后支架蛋白PSD95τ扰乱这种交互,和菲英岛阻止β毒性在APP转基因小鼠(70年]。同样,罗伯逊等人发现β,τ,和菲英岛共同削弱突触网络功能的电生理学的研究应用和菲英岛overexpressing老鼠τ零背景(71年]。在文化、寡聚β被发现导致τ定位错觉树突是与当地的钙质和树突棘损失(72年]。

3所示。突触可塑性是严重受损的小鼠模型

人们普遍认为,在早期阶段的广告,突触功能障碍是老年痴呆症的原因(84年,85年]。突触可塑性提供了学习和记忆的神经生理学基质,因此,通常用于评估转基因小鼠的表型。在APP转基因小鼠模型,有显著改变海马突触传递和在兴奋glutamatergic突触可塑性,有时出现在年轻的动物之前很久β在斑块沉积(见表1)。大多数研究老鼠达到6个月的年龄之前执行报告完整基底突触传递(75年,78年,81年,83年尽管一些例外也报道[74年,86年]。应该注意的是,缺乏可检测基底突触传递的变化在大多数研究并不排除突触功能障碍,克服了功能性补偿。事实上,证据功能补偿针对脊柱损失引起的β已经观察到在几个模型(87年- - - - - -89年]。从6个月开始,大部分的广告转基因小鼠表现出明显的赤字在基底突触传递75年,78年,79年,81年- - - - - -83年,90年]。这与年龄相关的恶化在突触传递广告转基因老鼠不太可能导致降低发射机释放概率paired-pulse便利(PPF),与发射机释放的概率负相关(78年),仍然完好无损在大多数广告转基因老鼠,即使在先进的年龄(78年,86年)(见表1)。障碍在长期势差现象(LTP)所示在体外和在活的有机体内在海马的CA1和齿状回区域(76年,91年]。失败的LTP表达式是在广告中发现老鼠在某些情况下,在4个月的年龄之前(73年,78年]但通常出现后75年,76年,81年- - - - - -83年,86年,92年),当一个β高负载。这些发现强调这样一个事实:细胞外沉积的纤维β不需要严重的功能缺陷的发展广告模型。这个结论是由观察,加强直接应用β寡聚物进入大脑防止LTP (48,93年,94年]。

研究的机制β介导的突触功能障碍聚集在突触后钙浓度的增加导致的主题的内化NMDA和AMPA受体通过机制类似于那些在长期抑郁(40,42,95年,96年]。总的来说,这些发现表明,突触功能障碍是AD发病的早期事件,可能在疾病过程中发挥作用。

4所示。认知障碍的小鼠模型

学习和记忆过程被认为依赖于突触传递的变化在特定的大脑区域,包括海马体。大多数研究AD转基因小鼠评估空间导航功能(例如,莫里斯水迷宫,径向迷宫,迷宫Barnes)因为这个记忆系统取决于海马体和在哺乳动物中是高度保守的97年]。认知衰退的出现是人类很难定义,特别是没有一个可靠的生物标志物。因此,使用转基因小鼠模型来解决这个问题是特别有用,因为早期的认知变化可以被识别并与分子和细胞的变化。的含义β认知能力下降的广告转基因老鼠不再是有争议的。然而,有对比报告关于认知衰退的出现在不同的广告模式(表2)。在一些研究中,赤字在3个月观察学习和记忆,暗示可溶性β程序集(98年,99年),而其他研究显示中间年龄段的发作(76年,98年,One hundred.- - - - - -104年),或者先进的年龄(One hundred.,101年,105年,106年),调用不溶性β斑块。此外,在3 xtg-ad小鼠模型、空间长期保留内存赤字被发现与intraneuronalβ在4个月81年),一个时代,当这些转基因小鼠没有β斑块(107年]。类似的观察已经证明5 x时尚老鼠,也积累了大量的intraneuronalβ肽(108年工作记忆)和现在的重大障碍已经在4 - 5个月大的时候102年,103年]。由于这个争议,Aβ物种负责这些小鼠的认知能力下降是在争论了许多年。可溶性的毒性的强有力的证据β来自一项研究显示,自然分泌的可溶性β寡聚物管理到老鼠的侧脑室picomolar浓度扰乱记忆复杂的学习行为(47]。这表明,可溶性β低聚物,而不是一个β斑块,可能负责认知障碍在缺乏β斑块和神经元死亡。

虽然广告小鼠受损岁学习一些依赖海马的任务,这些老鼠的性能需要一个完整的杏仁核的任务,如cued-fear调节,已经彻底建立只有Tg2576老鼠(112年,119年岁)和APP / PS1老鼠(15]。在这些模型amygdala-dependent学习先进的年龄段的严重受损,表明杏仁核的神经元,海马神经元相似,易受A的毒性作用β。

在疾病的后期,广泛的突触和神经死亡可能大大有助于痴呆。这些影响可能由τ下游的初始淀粉样病变(18]。反映这种后期的痴呆,tau-expressing鼠标线进行神经元损失开发行为赤字。有趣的是,其中两个鼠标线具有可逆的表达转基因后病理τ表现出复苏的认知抑制甚至在广泛的神经元损失(147年,148年]。这些研究指出,强大的突触的再生能力和允许功能恢复的神经回路,如果有毒侮辱疾病可以删除。

5。结论

本文中给出的数据来自一个强壮的身体的文学支持寡聚的假说β大脑中积累提升者的疾病过程中广告对突触结构和功能可塑性造成损害。这是应用小鼠模型中观察到的行为赤字开始之前β沉积在斑块和斑块沉积后继续斑块似乎寡聚的水库β导致当地的结构和功能中断。下游的最初的淀粉样蛋白的侮辱,τ病理导致突触和神经损失和由此产生的认知能力下降。广告转基因小鼠具有一些特定的认知缺陷,符合广告,这使得它们必不可少的测试小说anti-AD药物。最后,突触的塑料性质及其明确参与早期和晚期这些广告模型强调认知能力下降的突触治疗方法的目标的重要性。

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