脑卒中后运动学习和恢复过程中的皮层可塑性

摘要

运动系统具有适应环境约束和自身损伤的能力。这种适应通常被称为一种可塑性的形式，允许长期获得新的动作和中风后的恢复。我们不确定学习和恢复是否通过相同或相似的神经机制起作用。但是，所有这些过程都需要大脑基质的广泛改变。在这里，这些适应的基本机制在皮质电路和网络的水平上进行了综述。我们之所以关注运动皮层，是因为它们在学习和恢复中的作用比其他大脑区域得到了更彻底的研究。

1.介绍

从婴儿时期的第一步到在衰老过程中学习使用手杖，人类运动系统面临挑战，以获得新的动作序列，从而使与环境的多功能互动。特别是在较高的年龄，运动系统的完整性受到威胁。缺血性脑损伤是成人致残的主要原因[1，影响运动皮层、它们的下行通路、基底神经节或小脑，通常导致运动和感觉缺陷的半脑综合征，影响一边的手臂、腿和面部。在这种损伤后，运动系统可以自我重组，使部分，有时完全恢复运动功能。除了旨在预防缺血性损伤的急性卒中治疗(如溶栓治疗)，一旦梗死明显，神经康复是减少残疾的唯一治疗选择。

运动学习、中风后的恢复和神经康复都依赖于运动系统内神经元和回路的可塑性。一般来说，神经可塑性被定义为大脑对内部和外部约束和目标做出反应而改变其结构和/或功能的能力[2］.本文着重讨论了诱导可塑性的三个不同条件:(1)熟练条件新创(2)缺血损伤后“自发的”(即没有任何特定的训练或干预)皮层重组;(3)损伤脑内“自发的”熟练动作序列重组和再学习与神经康复训练的巧合。

运动系统由皮层(初级和次级运动区)和皮层外区(基底节区和小脑)组成。此外，与感觉系统(如初级躯体感觉皮层，S1)的密切互动是正确运动执行和运动学习的先决条件[3.，4］.观察到运动学习需要M1中反映塑料储存机制的蛋白质合成[5，6强调这一区域是最有可能储存运动记忆的地方[7］.由于对其在学习和恢复中的作用的研究比其他大脑区域更深入，因此本文将重点研究M1。

本文旨在全面综述运动技能学习、损伤后恢复、功能恢复的康复诱导恢复过程中运动皮层的可塑性现象。

2.Motor-Learning-Related皮层可塑性

2．1．M1中的网络可塑性:由学习引起的运动图变化

2．1．1．描述M1的躯体组织的运动图

初级运动皮层内的神经元以具有相似输入和输出属性的集合方式组织起来，以控制不同关节和肌肉群的特定运动[8］.因此，组装项目到几个脊髓运动神经元池[9，10］.为了实现协调的多关节运动序列，不同的组件通过水平皮质内投影相互连接，可以跨越几毫米[9］.离散的运动和身体部位被多次表示，并与相关的运动或部位的表示混合，形成一个复杂的马赛克图案。然而，初级运动皮层包含了一个在更大范围内被高度保存的粗略的躯体组织[11]，尽管相邻表示之间存在一定的重叠[12］.通过使用皮质内或硬膜外微刺激(ICMS或EMS)对V层初级运动神经元进行直接和跨突触电刺激，可以看到这种整体安排[13］.由此产生的“运动图”反映了M1的输出模式。尽管微观层面上与M1组织相关的最大证据来自于对非人灵长类动物的研究[8，14]，其基本特征亦应适用于啮齿动物[14，15］.

2.1.2。运动学习反应的地图变化

那些被训练去检索食物颗粒的老鼠，其尾部运动皮层的手指和手腕的表征都增大了[16］.整个前肢的整体大小保持不变，因为远端前肢的扩大是以近端前肢的表现为代价的。类似地，松鼠猴学习一个小物体检索任务时，在对侧M1中扩展了手指表征，而牺牲了手腕和前臂表征[17］.当停止数字训练而开始手腕训练时，这种扩展将反过来有利于手腕表示。在人类中也观察到学习诱发的肢体扩大[18］.经颅磁刺激(TMS)测量的M1中对侧手指表征在学习钢琴手指序列后显著增大。

综上所述，运动皮层表征在运动训练期间的扩展具有以下特征:(1)针对所训练的技能而不是由不涉及学习的运动活动引起的。在老鼠中，简单的杠杆按压[16]，伸手去拿一个无法企及的小球[19，力量训练[20.]，或伸手而不抓和收回[21，并没有引起运动地图的改变。在松鼠猴中，从大而不是小的井中取出食物颗粒未能改变M1的体型[22］.(2)扩大的区域仅限于控制训练部位的皮层区域。(3)扩张程度与学习成功相关[21］.(4)最后，图的可塑性似乎是成功的运动学习的关键。例如，如果通过破坏大脑皮层的胆碱能传入而抑制了地图的可塑性，那么学习到达任务的效率就会降低[23］.

总之，运动皮质图可塑性与运动学习之间的因果关系是非常合理的。

2.1.3。依赖学习的地图是否改变了运动印痕的基板?

然而，不能排除的是，微妙的地图变化发生在技能习得的早期，ICMS测量的地图扩大需要几天的时间和足够的动作重复来发展[19，24］.在大鼠中，前肢表征的扩张出现在第7天到第10天之间，同时表现趋于稳定[19］.因为地图的变化是在成功获得技能后出现的，它们可能是运动记忆的反映[7］.但是，在培训停止后，这种扩张很快就被逆转了[21]:休息8天后，经硬膜外微刺激评估的训练前肢表现恢复到基线水平，但运动技能仍保留。如果地图的改变是这种记忆的基础，那么这种记忆就应该持续到技能被记住的时候。因此，短暂的表征性变化可能不是运动记忆痕迹的反映，而是表明系统的“学习模式”，在这种模式下，存储过程是可能的。一旦学习发生，这种模式就会逆转。另一种假设是，运动记忆图的增大可能反映了M1中运动记忆痕迹的中间存储，在随后的巩固过程中转移到不同的皮层或皮层下大脑区域。

与这一假设相反的是，使用功能性磁共振成像技术报道了与运动相关的M1激活增加，并且这种增加在训练结束后保持不变[25］.但是，与运动相关的激活的变化与皮层刺激引起的运动的变化有根本的不同:与运动相关的激活反映了控制运动的神经元群，这些神经元群的成分在训练过程中会发生变化。相反，刺激映射的结果依赖于皮层输出通路的组织和皮层的兴奋性。虽然测量运动相关激活的刺激是生理的，但皮质电刺激不是。因此，运动相关的激活可能是一个更好的替代标记运动记忆痕迹。

2．2．映射重组和运动记忆编码的机制

2.2.1。M1内的学习诱导结构塑性

伴随运动技能学习的M1的功能适应依赖于M1微电路的重构。在训练到达的大鼠中，II/III和V层的锥体神经元(PMN)的树突状区域增大[26，27］.树突表面的增大伴随着V层PMNs中每个神经元突触数量的增加，提示学习促进突触发生[19］.在PMNs中表达黄色荧光蛋白(YFP)的转基因小鼠中，通过成像II/III层树突状分支观察到在reach训练期间和之后的学习诱导突触重塑[28］.双光子显微镜记录了脊髓的形成和消除，脊髓是皮质兴奋性突触的突触后成分。学习诱导的突触发生分为两个阶段:(1)增加脊柱形成的早期阶段开始的1小时第一次训练后,持续4天(技能习得阶段),在这层II / III树突棘密度增加分支和(2)一个延迟阶段(16)技术维护阶段,第五天增加脊柱消除,脊柱密度恢复到基线水平。早期脊柱形成的大小与学习效能相关。在这个阶段形成的脊柱变得稳定，训练结束后很长时间仍然可以检测到。对同样的任务进行过度训练不会导致进一步的脊柱翻转，但是训练一个新的任务却会。有趣的是，在第一个任务中生成的脊髓在训练第二个任务时被保存了下来。总之，这些数据表明，运动学习与快速但持久的突触重组有关。 Such structural changes do not occur randomly within the M1 circuitry but are confined to a subset of neurons directly related to a novel motor experience [29，可能代表运动记忆痕迹的一个脚印。

2.2.2。突触权重的变化

除了脊柱和突触的形成，M1神经元电生理特性的改变可能有助于学习相关的网络重组。长期增强(LTP)或长期抑郁(LTD)等突触功效的长期改变可能是学习诱导可塑性的功能相关因素。两者都可以在M1中诱导在体外［30.),在活的有机体内［31］.Rioult-Pedotti和同事发现，运动技能学习与大鼠ltp样突触可塑性有关。到达任务的获得诱导了M1前肢对侧的II/III层水平连接突触强度的长期增加。在后肢表征中没有发现突触效能的变化[32］.经过5天的训练，在这些连接中诱导LTP的能力被部分阻断，而LTD增加，这表明运动学习消耗了LTP形成的能力[33］.训练结束几周后，II/III层连接继续加强，而形成LTP和LTD的能力恢复到训练前水平[34］.

相似的结果在一个在活的有机体内Monfils和Teskey引入的动物模型(大鼠)[35］.在学习到达任务的大鼠中，当任务表现改善时(第5-8天)，到达到达前肢对侧M1前肢的经胼胝体传出神经的多突触效能增强。此外，与同侧半球相比，反复的高低频刺激在训练后的对侧前肢诱发较少的突触电位和更多的抑制。与…相反在体外研究[33]，突触强化在几天后就会减弱，并在平台表现时消失(超过第8天)。35，这种差异可以用以下事实来解释在体外刺激只影响II/III层水平通路，而刺激胼胝体在活的有机体内在多个皮层层产生广义的非特异性突触激活。

２．３．总结

基于目前在啮齿动物中进行的研究，有可能提取出一个粗略的时间尺度，反映不同水平上M1运动学习诱导可塑性的几个里程碑(图)1）.作为该方案的局限性，我们必须认识到，大多数被引研究只关注学习过程中的单个时间点，而且学习范式(到达任务)之间的训练强度和训练时间存在一定差异。尽管如此，我们还是可以总结出M1中学习诱导可塑性的一些基本原理。（1)突触权重的结构修改和调节先于运动图谱的重组，这表明M1微电路内的形态变化和连通性的改变构成了以运动图谱放大表示的网络层面的可塑性变化的基础。与这一假设一致的是，发现LTP诱导产生M1前肢表征和PMN树突状树的扩展[36］.反之，通过低频刺激经胼胝体突起诱导LTD可使M1的III层和V层的树突长度和脊柱密度减少[37］.（2)M1内的学习诱导可塑性遵循一个两阶段的过程，最初的“营养”阶段之后是一段成熟期:在一段增强脊柱形成时期之后，一些脊柱被消除，脊柱周转率回到基线水平。形成LTP的能力在水平皮质-皮质连接的突触中被恢复。扩大的皮质表现收缩到训练前的大小。（3）运动记忆可能被编码在初级运动皮层中:一些新生成的与所学运动有功能关联的突触被保留下来，而水平连接中的突触传递仍然被加强。运动记忆可能是通过M1神经元之间更好的连接来存储的，从而协调脊髓运动神经元池的顺序激活，使运动序列得以执行。

3.缺血性脑卒中恢复期的皮层可塑性

３．１．缺血性脑卒中后运动图重组和随后的康复

研究了松鼠猴脑损伤后运动地图的重组[38］.在M1中大约30%的数字表征受损后，动物们“自发”恢复，也就是说，没有任何特定的训练。一个月后，受损半球的手指大小减少了50%以上。4个月后，降幅仍为25%。这种萎缩伴随着肘部和肩部的增大。因此，即使M1的小缺血损伤也会诱导梗死周围皮层的皮层网络发生深刻的重组。

手的萎缩被康复训练所阻止[39］.这种训练包括限制使用未受损的手，从而强制使用受影响的手，这种疗法演变为约束诱导运动疗法(CIMT)，在人类中显示了有效性[40］.康复训练的效果取决于时机[41］.如果在损伤后一个月开始训练，尽管训练，手部皮质区域仍会收缩。这些结果表明，在缺血性中风后的前几周存在一个关键的时间窗口，在这个时间窗口中M1网络发生了“自发的”重组，并可能受到神经康复训练的外部影响。但是，尽管训练对皮质躯体结构有这些影响，却没有影响手的功能:没有经过特殊训练而恢复的猴子与经过训练的动物有类似的缺陷[38］.

在大鼠模型中，训练也影响功能恢复。中风后，每天接受训练的老鼠比未接受训练的老鼠的功能恢复明显更好[42］.早期训练效果最大[43］.这种训练提高了老鼠的恢复能力，但对猴子却没有，这可能有方法学上的原因(损伤的大小和运动功能的测试)。

在皮质或皮质下中风(平均在中风后2个月)的人类中，经颅磁刺激测量的最小外展指肌(ADM)在受损半球的表现比对侧半球或健康对照组更小[44］.根据Bobath方法进行8-10周的康复训练后，ADM表征再次增大。增大与手运动功能改善相关(加拿大神经系统评分:治疗前0.43分，治疗后0.9分)。

综上所述，缺血性中风导致梗死周围皮层及脑外M1网络的重组。至少在动物模型中，这种重组在诱发中风后的前四周内发生。在这个动态重塑阶段，网络对治疗干预特别敏感，这表明当训练与损伤诱导(自发)重组同时发生时，可塑性的协同效应会发生[45］.

３．２．梗死周围皮层的结构可塑性(PIC)

在病变的邻近区域，梗死周围皮层(PIC)，已经检查了皮质微电路的结构变化。这一区域似乎对功能恢复特别重要。在人类中，fMRI中与运动相关的PIC激活与良好的结果相关[46］.

3.2.1之上。PIC中的树突重塑和突触发生

在小鼠中，靠近缺血病灶的PIC中V层PMN的树突状枝突表现为树突状尖端生长和收缩形式的广泛重塑[47］.树突分枝的增加和减少是平衡的，总树突长度没有显著差异。有趣的是，离梗死边界越远，树突重塑的程度越小:那里的树突在卒中后的前三个月减少[48］.小鼠光敏血栓性卒中后，PIC中脊柱密度最初在24小时下降38% [49］.随后的评估显示V层PMN根尖树突的脊柱更替率增加，6周后恢复到基线水平。

综上所述，树突的结构改变发生在PIC内，其最大值接近梗死边界。在病灶附近，最初的脊柱密度损失随后是树突重塑和突触转换的增加。病变远处的树突萎缩可能是与病变相关的传入信号减少的结果。这种现象类似于散心的模式[50]，描述诸如神经传导障碍或血液灌注再分配引起的脑损伤对偏远区域的(功能失调)影响[50］.

3.2.2。轴突发芽在PIC

神经回路的改变并不局限于突触和树突。新的轴突也形成了[51］.在完整的成人大脑中，轴突发芽通常被三种不同的抑制蛋白抑制[52:形成神经网络的细胞外基质蛋白(如tenascin和软骨素硫酸蛋白蛋白聚糖)，髓鞘相关蛋白(如NogoA和髓鞘相关糖蛋白)，发育相关生长锥抑制蛋白(如ephrin和semaphorin类分子)。

梗死核心周围以凋亡细胞死亡和胶质细胞增生为主[53］.在胶质疤痕的这个区域内，促进生长和抑制基因都过度表达[54］.在离梗死区较远的疤痕周围区域，由于炎症过程和自由基的形成，抑制性神经周围网络退化，从而促进轴突发芽[45］.在这个区域，生长促进基因上调，抑制基因下调[54］.因此，PIC可以细分为被生长允许区包围的胶质疤痕区域[45，54，55］.中风后，在这个允许生长的区域，基因级联被诱导形成新的轴突(图)2）.这种基因表达模式似乎是中风后重组的特异性，与发育或周围神经损伤恢复过程中的轴突生长不同。

这些事件的时间顺序取决于年龄[56]:与年轻鼠相比，年老鼠的促生长基因表达较晚，而促生长基因表达较早。这种基因表达和重塑模式的差异可能是老年中风幸存者预后较差的原因。

3.2.3。突触可塑性在PIC中发生吗?

长期突触可塑性(如LTP和LTD)是否以及在多大程度上有助于脑卒中后的网络重组尚不清楚。Hagemann和他的同事报告了原发性躯体感觉皮层(S1)光性血栓病变周围的病灶周围区LTP增强[57］.脑卒中后，PIC中的神经元更容易兴奋，因为nmda受体表达上调[58而gaba - a受体则下调[59］.通过阻断gaba - a受体来减少抑制通常是诱导LTP的先决条件在体外．因此，皮质兴奋性的增加可能是一个合理的解释，促进LTP在PIC。

３．３．脑梗死周围皮层以外的脑卒中后可塑性

除了脑皮层外，大脑的其他区域也参与卒中后重组。损伤松鼠猴M1手的表现(>50%破坏)3个月后，ICMS显示腹部前运动皮层(PMv)手的表现增大;增大的幅度与M1手区收缩成正比[60］.相比之下，较小的梗死(小于50%的手部表征破坏)只导致患肢轻度缺陷，导致PMv手部表征收缩[61］.PMv与M1紧密相连。在功能上，它被认为有助于运动的感觉指导以及运动准备[8］.PMv参与了猴子脑部损伤后的恢复过程[62]及中风病人[63］.运动相关的PMv激活在康复训练后增加，以改善手臂功能[64］.这些发现表明，如果M1重组不可能，如大病变后，PMv有助于恢复。

损伤后重组不仅发生在PMv内，而且发生在它与其他皮层区域的连接上。中风5个月后的神经解剖学追踪显示PMv和S1之间有新的突起[65］.这些连接可以补偿中断的s1到m1投影。新的PMv-S1纤维可能改善感觉系统和运动系统之间的功能耦合。

大中风包括M1的远端前肢表征和松鼠猴的前运动皮层导致严重的运动缺陷。这些赤字只是部分恢复了[66］.ICMS显示辅助运动皮层(SMA)中手部表征的扩展。扩张量与病灶大小成正比，且与病灶后恢复呈正相关。SMA有助于姿势的控制，肢体运动的发起和执行，以及两个半球M1区域之间的同步[8］.在一项fMRI研究中，双侧SMA的激活与中风后良好的恢复有关[67］.

综上所述，这些研究表明次级运动区参与了M1病变引发的重塑过程。虽然这种重塑显示了功能恢复的相关性，但因果关系的问题仍然没有答案。

上述变化均发生在同侧半球，但对侧半球也经历重组。在大鼠中，对侧M1 V层的PMN树突扩张。这种扩张之后是树突修剪[68］.树突的生长伴随着突触的发生[69］.这些结构上的改变可能是对未受损肢体的代偿性过度使用的结果[70］.在人类中，功能性核磁共振成像或PET研究显示，在中风后的头几天到几周内，对侧半球主要被激活[71，72］.然而，在恢复良好的个体中，在麻痹肢体运动时大脑的激活转移到同侧半球。持续的对侧激活与恢复不良有关[72，73］.但是，双侧手臂训练会引起对控性前运动激活，这与良好的治疗反应有关[64］.因此，脑卒中后未受损半球的功能作用及其对恢复的贡献仍未解决。在康复的早期阶段，对侧半球的暂时介入可能是必要的。

3．4．对临床实践的启示

在影响M1的缺血性中风后，梗死灶周围以及两个半球皮层的偏远区域发生深刻的重组。这种重组伴随着运动功能的部分或完全恢复。至少在动物模型中，轴突发芽、树突重塑和突触形成等结构变化都发生在梗死后的最初几周。在这个关键的时间窗口内，重组过程可以通过训练来影响和优化。因此，应通过尽早开始康复来开发自发发生的可塑性。但在中风后期(>6个月)，重组仍然是可能的，几乎所有人在接受高强度训练后都会出现功能恢复[64，74］.皮质的某些区域，如PMv和SMA能够重塑，从而弥补M1的损伤。当大脑的其他区域或所有感觉和运动皮层受损时，哪些重组模式会发生，这仍有待阐明。

4.做新创中风后康复过程中的学习和再学习运动序列依赖于相似的机制?

正如上面所讨论的,新创在完整的M1中，运动学习诱导的微电路(树突和突触)水平的改变和网络重组(运动图)得到了很好的检查，强调这种结构在新获得的运动记忆的存储中起着可能的作用。对于缺血脑卒中后运动序列的再学习，缺乏相应的数据。目前，有人认为新创运动学习或多或少需要类似的可塑性改变，如康复过程中的再学习[75］.然而，两种情况之间存在着明显的差异:考虑到M1是存储运动记忆的关键结构，人们对新运动记忆在受损大脑中的存储位置和存储方式知之甚少，尤其是当M1受损或经历了损伤诱导的重组时。此外，再学习的动作序列可能会受到先前储存的记忆痕迹的“残余”元素的干扰[76或功能失调的自发重组模式[77］.因此，现在考虑似乎为时过早新创运动学习作为一种适宜的康复诱发恢复模式。需要进一步研究在细胞和网络水平上的康复诱导可塑性，以决定运动学习的知识是否可以转移到优化神经康复策略，或者是否需要发展完全不同的概念。

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