文摘

初级运动皮层神经元(MI)已知功能集合体形式彼此为了产生自主运动。在技能学习神经网络的变化被认为是参与改善电动机任务的流畅性和准确性。次非受迫性失误在熟练的任务提供了一种途径研究运动学习相关的网络连接。为了研究网络活动在MI,微丝的MI植入猫训练来执行任务。高峰火车8组同时记录细胞(总共95个神经元)。点过程广义线性模型(GLM)开发评估期间同时记录细胞功能连通性达到尝试次非受迫性失误或没有错误。而相同的神经元通常是功能连接组无论试验成功,神经元之间的功能连通性在好时间尺度明显不同当任务性能改变的结果。此外,连接被证明是更健壮的跨多个延迟性能试验期间成功的任务。这项研究的结果表明,神经元reach-related MI形式动态飙升的依赖性,其时间特性是高度敏感的运动误差。

1。介绍

初级运动皮层(MI)是一个皮层区域负责编码大量的自愿的运动(1],MI神经元的特定角色目前生产达到运动主题的详细调查2]。生产过程中熟练的自愿的运动如达到,MI被认为组织成的任务相关的神经元网络调节电动机的生产任务。有人提出两个或两个以上的神经元显示统计学意义共变的飙升模式,有时称为“飙升协会”,构成网络激活的证据(3]。同时大幅飙升两个神经元之间的联系的存在,并不一定表明直接解剖连接,它确实表明某种形式的直接、互惠、共同连接可能会影响射击神经元和被称为“功能连接”(而不是3]。人们认为功能MI神经元之间的连接可能会允许神经元分享共同参与运动任务的不同元素联系在一起,以产生所需的运动(4- - - - - -6]。的发病率显著飙升reach-related神经元之间的联系已经被证明可以显著增加的爆发达到任务,与体位的时期维护(7- - - - - -9]。

目前有证据表明,协会在MI飙升的患病率也可能影响细胞的形态特性。最近的一项研究表明,在达到快速飙升(FS)神经元明显更可能显示任务相关飙升协会比普通飙升(RS)神经元在MI (10]。此外,抑制性中间神经元的MI与锥体细胞为了适当地塑造他们的任务相关模式发射期间达到[11,12]。这可能表明,神经回路的时间特性在MI可能影响锥体细胞的输出,因此,任务的性能。

次非受迫性失误在熟练达到任务可能与变化发生在运动皮层神经活动和交互。比较期间的网络交互错误和那些没有提供一个途径研究神经交互的关键变量。在这里,我们观察次非受迫性失误发生在自然和不可预知的方式在多个试验学习达到的任务。统计框架基于关键流程中的广义线性模型(GLM),我们评估功能连通性之间的差异同时记录MI组神经元当任务性能变化的结果。

2。材料和方法

2.1。记录神经数据

实验动物伦理委员会批准的西澳大利亚大学和NH&MRC(澳大利亚国家健康与医学研究理事会)指南的使用动物实验随访中。任务训练方法和性能,植入微丝的运动皮层,和记录峰值活动已经在先前的研究[详细7,8]。短暂,两只成年猫被训练来执行达到和撤军动作使用前肢检索食物颗粒之间放置2直立有机玻璃间距为4厘米的壁垒。任务绩效的动物被训练几个月前接到的植入,直到成功比失败的试验趋于稳定,至少一个月。只有在这种级别的稳定性能是观察,动物被认为准备录音。成功的失败试验的比例保持稳定在每只动物实验的持续时间,进一步证实运动学习期间没有发生实验。行为训练完成后,全身麻醉诱导了肌内注射氯胺酮(6.6毫克/公斤),甲苯噻嗪(0.66毫克/公斤),和pentobarbitone(15毫克/公斤)和维护有一半以上剂量的氯胺酮、甲苯噻嗪,pentobarbitone每小时。加州PTFE-coated铂铱微丝(0.025毫米直径线公司,美国、阻抗0.5 - 1 MΩ在1000 Hz)被植入大脑皮层的深度约1.5毫米的前肢和后肢表示MI(由皮层microstimulation标识,icm)。32路放大器(X100, PGA32放大器、多通道系统、德国)和几个八声道前置放大器(MPA8-1、多通道系统、德国)被用来记录神经活动从24接到电脑上同时使用MC卡和MC架滤波频带200 Hz-10千赫(多通道系统,德国)。活动在每个通道数字化在25千赫(取样间隔40μ。一个模拟触发器与神经同时记录数据和用于单独的神经活动的时期发生在任务从时间的连续的原始数据采集性能。模拟触发信号时发生的动物的前肢畸形的激光束,并被用来分离3时代的神经数据:1.5秒开始前1.5秒结束后每一个触发信号。相同的软件还允许高峰活动的标识在每个通道使用阈值检测器,窗口鉴别器和尖峰波形分析。一帧视频分析是用来确定的五个不同的阶段在这大约时代任务绩效;“背景”、“premovement”、“达到”,“退出”,“喂”(详细描述,请参见[7])。后一组任务训练试验动物静静地坐着3 - 5分钟,高峰活动也记录在此期间(控制时期)。控制时期没有预期或者食物,和动物被观察到的警觉。高峰事件的时间戳在每个通道,为每个审判被出口到MATLAB(美国MathWorks,纳蒂克,质量)。

在这项研究中,每个任务试验分为“成功”或“失败”取决于动物是否能够达到食物颗粒和用它的爪子在顺利进行尝试,由视频分析。达到的任务是为这些实验选择已知高度intrasubject可靠性对于运动的运动学和任务绩效所花费的时间7,13- - - - - -15]。同样,爪运动用于安全的食物颗粒在这项研究是一项高度精炼的技能在猫和刻板的方式执行重复(16,17]。我们的实验范式利用法拉第笼(为了减少电噪音)录音。动物收养了一个舒适的姿势进入笼子里,由于空间有限,每组与身体达到试验进行类似的初始姿态和方向。食物颗粒被实验者放置在相同的起始位置在每组试验,和动物的爪子的轨迹运动在日冕和水平分析了飞机使用帧视频分析MATLAB(美国MathWorks,纳蒂克,质量),为了监控的运动学特性“成功”和“失败”的尝试达成任务。高峰活动的时间戳在任务绩效出口Neuroexplorer软件(Nex技术,美国),和Peri-Event时间直方图(PETHs)是用来计算意味着飙升速度在不同阶段的任务绩效,以识别任务相关的神经元。标准方差分析是用于确定神经发射率显著调制在不同阶段的任务性能相比,“背景”。为了被包括在这项研究中,孤立的神经元被要求显示重要的燃烧率调制在一个或多个任务的阶段,相对于基线燃烧率。因此,只有“任务相关神经元”包括在这项研究中,他们记录了从前肢和后肢地区的MI侧前肢。

2.2。组织学定位和分类的神经元

的描述在我们的研究中使用的实验数据总结表1。在目前的研究中,我们选择了同时合奏神经元记录动物从2和8个独立的数据集。选择标准确保至少9神经元同时记录的数据集。所有成功的记录网站被发现位于板V (MI(细胞构筑区域4γ)在组织学分析7]。

在过去,不同的研究已经成功地分类regularspiking (RS)和fastspiking (FS)神经元根据基线发射率和峰值时间(12,18- - - - - -21]。除了一些例外,RS和FS细胞可靠地确认为锥体细胞和抑制性中间神经元,分别为(22- - - - - -25]。在这项研究中,“基线发射率”被定义为一个神经元的平均燃烧率控制时期(动物安静地坐着时)(数据1(一)和1 (b))。高峰持续时间进行了分析使用“Spike2”软件包(CED,剑桥,英国)和峰值持续时间决定使用动作电位的两个波谷之间的距离(图1 (c)),以避免可能出现的错误的困难在确定初始偏离基线的地步,之前已经报道过(19]。当基线信息的每个神经元的放电频率被添加到相应的峰值持续时间信息和策划,两个明显的人口变得明显(图1 (d))。在目前的研究中,RS神经元比FS神经元通常记录(58/95)(37/95)。根据选择标准,RS神经元有一个基线发射率(意味着±SD: 8.5±3.6 / s)峰值明显低于(FS神经元rank-sum测试),(意味着±SD: 22.7±9.6峰值/ s)。最近的研究在灵长类动物也讨论了RS的另一个类的存在神经元,在高频率发生大火,但仍显示典型的RS神经元的高峰时间特征(12]。的证据并没有观察到这种类型的细胞在这项研究中,这可能是由于一个更小的样本容量的神经元。

2.3。点过程广义线性模型

cross-correlogram和联合peristimulus时间直方图(JPSTH)是标准的非参数方法分析飙升两个神经元之间的联系(26- - - - - -28]。然而,这些非参数工具有一些缺点:首先,correlation-based分析仅限于二阶数统计,为神经脉冲列车是不够的;第二,这些方法非参数,没有模型验证或拟合优度测试数据;第三,这两种方法不能揭示的功能连通性变化快时间尺度;第四,他们的检测能力抑制飙升协会是有限的。模型和量化神经系综之间的交互MI神经元在这项研究中,我们使用点过程的参数工具全球语言监测机构(29日,30.]。点过程的漠视是一个强大的统计工具,建立了模拟细胞外记录神经活动激增,从单一的单位或孤立的细胞网络30.- - - - - -33]。使用参数模型的主要优势描述神经飙升的数据是一个紧凑的模型表示数据和有能力评估数据(如变化,比较不同组)基于统计推断(如最大似然估计,引导分析)(34,35]。在目前的研究中,动力从前面分析31日漠视),我们使用过程来识别功能连通性在合奏神经元在不同实验条件下(背景与达成,成功与不成功的达到试验)。计算研究的目标是使定量对比这些数据使用的漠视了框架。统计测试是用于得出结论关于我们的发现的意义基于提取的模型假设检验统计(35]。

让表示多变量的指数(维)的过程。为点(对应于过程神经元的放电模式向量空间维神经元人口),让()表示时间的计算过程,让()表示指示符变量,等于1时如果有一个峰值和0。因此,多个神经高峰列车的特点是多元观点的过程(0:T)。可以找到数学背景点过程理论(36]。

在建模的神经脉冲序列点过程中,条件密度函数(CIF)是用来描述瞬时发射飙升的可能性事件(34,36]: 在哪里表示所有的合奏神经元活动的历史和任何其他信息(感觉/运动,场电位)。如果容器的大小是足够小(在目前的实验中,我们准备好了吗= 1女士保证最多有1每本飙升),产品大约相当于观测时间间隔内的峰值的概率: 这里为了简单起见联合的可能性分析合奏火车,我们限制自己的情况在任何时候即不允许联合发射连续时间设置(在离散时间设置,不允许联合发射在最好的时间尺度考虑)。让表示未知参数在函数的参数形式。点过程中漠视框架,我们表达下面的对数线性形式的CIF (31日]: 在哪里()表示参数的数量扩充的参数向量 ,,在那里和表示从细胞数在时间间隔的历史窗口。在这里,(单位:峰值/ s)可以解释为基线神经元的放电频率。根据代数(正面或负面)系数的迹象,可以被视为一个“增益”因子(无量纲,1 >或< 1)影响当前神经元发射的可能性从峰值计数被另一个神经元在前面的时间间隔。我们可以进一步定义意味着excitatory-plus-inhibitory ()比,平均滞后, 在哪里表示“明显大于0”。

让,在那里。通过假设条件强化历史神经元的数量,合奏的神经元高峰火车是相互有条件的独立(注意,这不是与假设相混淆的火车或神经元相互统计独立的),所有观察到的连续时间对数似脉冲序列数据是写成31日,34] 离散化的(5),我们也获得了离散对数似功能,集成将取而代之的是一个有限的总和。从(5)很明显,-凸对(关于)以及(因为对数线性形式(3))。此外,该指数非耦合网络中互相对数似函数,这意味着我们可以优化函数分别为每个高峰火车观测曾经的参数形式都是确定的。为简单起见,我们将下降指数在和当没有出现混乱。

2.4。Regularisation、拟合优度和模式选择

解决“稀疏数据激增”的问题(这是指拟合特定细胞较低意味着燃烧率和少量的试验),我们使用一个惩罚最大似然估计方法,以避免过度拟合(37]。正则化的基本思想是对某些约束或先验参数,从而优化样本外性能。具体地说,我们的目标是最大化惩罚对数似函数后,用(32]: 在哪里ρ> 0代表一个正则化参数,代表一个用户定义的,半正定矩阵。选择不同的矩阵导致不同的正则化解决方案。作为一个特例,当(单位矩阵),标准“岭回归”恢复。进一步讨论关于一个平滑算子矩阵的选择详细(37]。正则化系数被分析选择交叉验证,优化可以有效地实现的共轭梯度法(37]。因为凸优化问题,最后估计是全局最优。

在收敛的优化算法(使用时迭代停止准则对数似变化小于两个后续更新),点过程模型的拟合优度评价的基础上Time-Rescaling定理和Kolmogorov-Smirnov(KS)测试34]。在模型中描述(3),我们认为这个号码(例如,the number of spiking history windows) is defined. In practice, this number is unknown and needs to be determined using a model selection procedure. The major issues faced with model selection relate to the length of past spiking history that is required and the choices of window size and window number. In our experiment, we minimized the贝叶斯信息准则数量(BIC)选择窗口。BIC试图找到一个次优的权衡模型的大小和对数似: 在哪里表示未知参数的大小表示二进制样本总数的0/1。BIC派生的二阶泰勒展开的日志后,它避免了模型和参数集成在模型选择(38]。窗口大小通常选择在这样一种方式,最新的windows使用一个小箱尺寸,随后逐渐增加本大小(对数尺度的选择窗口本大小约占指数衰减依赖前峰值计数)。飙升历史的最大长度测试从30 ms到120 ms(因为到达时间只持续了大约700毫秒),但在许多情况下发现一个短的历史长度(例如,- ms)是充分实现良好的KS统计和BIC较低,表明一个紧凑的模型是首选的模型拟合。

为小型或稀疏飙升的数据集,我们的仿真研究证实了正则化对处罚最大似然估计往往极大地提高了模型的拟合优度(数据没有显示;参见[39])。

2.5。识别功能连通性

功能同时记录神经元之间的连接应在本文中定义显著飙升依赖的一个细胞。完成统计推断,我们获得惩罚参数的最大似然估计(标定)(用点过程的漠视。让表示的数学期望算子,让 表示负对数似海赛矩阵的估计从总体样本,和表示第一和二阶偏导数的CIF对在离散时间指数,分别。从标定,众所周知的财产接近费舍尔信息矩阵的逆;此外,正则性条件下和大样本的假设,初速渐近遵循多元高斯分布(34,38]:,我们可以进一步推导出95%的瓦尔德信心的每个元素(例如,)。提供的系数是显著不同于零,或者他们的瓦尔德95%置信区间不重叠的0,我们得出结论,估计非零系数是重要的,以及两个细胞之间的“连接”在一定的时间间隔是兴奋(积极)或抑制性(负)。与互相关,成对飙升依赖定向和非对称在我们的统计模型,以及飙升之间依赖→B和B→不一定是相同的。因此,对于整体神经元,有可能()方向(不含self-connections)之间的所有神经元对。

总之,我们的观点GLM网络分析过程包括几个步骤:(i)模型选择和模型确定惩罚最大似然估计的基础上,加上模型拟合优度检验,(ii)的漠视显著非零系数的确定(代数符号和总数)在不同时间滞后,(3)重复分析不同的实验条件,(iv)使用统计测试来做定量比较不同实验条件。

3所示。结果

3.1。评估的错误

一旦训练有素,花费的时间的动物来执行每个阶段任务绩效仍相当稳定的录音开始之前经过几个星期到几个月,之前的研究中,这种现象被描述(7]。达到试验被定义为“不成功”,如果动物无法关闭其爪子在年底提供的食物颗粒的“达到”阶段任务的性能在一个光滑的尝试。在任务失败性能显然是明显的视频分析,通常不需要超过两个额外的保护球的尝试。每个快速修正后的初始失败的尝试参与绑架和收缩肩部和肘部的弯曲抬起前肢离地面,紧随其后的是一个义务伸长和内收的肩膀和手肘的延伸,以重复终端的“达到”阶段任务的性能。动物的爪子的跟踪轨迹在任务创建性能(数字2(一个)和2 (b))为了评估任何重大肢体轨迹的差异可能导致错误发生在确保食物颗粒。没有轨迹跟踪的主要区别成功和失败的试验检测到的轨迹跟踪动物当他们到达向食物颗粒。然而,快速运动修正后发生的不成功的尝试获得颗粒是清晰可辨的轨迹分析(圆圈区域图2 (b))。修正运动模式很快就实现了,和另一个女士抓住尝试在未来完成前一个(数字2 (c)和2 (d));显著增加的长度时间执行任务绩效的“达到”阶段是失败的试验中观察到的在这两种动物(,学生的以及;表2)。也观察到略有下降的长度时间执行的撤军阶段任务失败的试验中表现在两种动物,但这种趋势并不显著。动物2也见过有一个更高的利率比动物1成功的任务绩效,但本研究中使用的录音是在1月,和动物的成功率保持不变。

3.2。皮质成功记录神经元的位置

在组织学分析,成功记录网站都是后来发现位于初级运动区(细胞构筑区域4;(7)在前或后乙状结肠脑回吻侧或尾唇十字沟和深层的皮层(板V)的许多成功植入微丝随后被发现位于白质;没有高峰活动可以通过这些电极记录,没有任何运动诱发icm。我们还在吻侧区分记录网站(r4)和尾(c4)细分的主要运动区,由十字沟分离,在我们的分析40- - - - - -43]。在目前的研究中,确定了95个神经元在r4成功记录网站(57/95)和c4(38/95)。大多数的这些神经元记录到网站,诱发前肢icm会话期间(59/95)运动,和RS(58/95)神经元比FS更常见(37/95)神经元。

3.3。拟合点的漠视过程从飙升合奏神经元

基于模型的推理是用来描述使用点合奏神经元的功能连通性的漠视过程(29日,30.,44]。根据我们的模型选择准则,Dataset-1我们选择9发射历史windows(前40毫秒),包括峰值计数在过去1 ~ 3、4 ~ 6,7 ~ 9,10 ~ 12日13 ~ 15,16 ~ 20日,21日~ 25日,26日~ 30日和31 ~ 40毫秒。在这个数据集有13×9(即强化历史窗口。,each cell contributes 9 preceding windows of spike counts), and是118点过程的漠视。

假设固定在试验模型统计,除非另有说明,所有试验在每个数据集被用来适应点过程的漠视。选择的历史窗口其余病例有如下。数据集2:(1 ~ 3、4 ~ 6、7 ~ 9,10 ~ 12日13 ~ 15,16 ~ 20日,21日~ 25日,26日~ 30日,31 ~ 40岁,41 ~ 50)。数据集3:(1 ~ 3、4 ~ 6、7 ~ 9,10 ~ 12日13 ~ 15,16 ~ 20日,21日~ 25日,26日~ 30日,31 ~ 40)。第四集:(1 ~ 3、4 ~ 6、7 ~ 9,10 ~ 12日13 ~ 15,16 ~ 20日,21日~ 25日,26日~ 30日,31 ~ 40)。第五集:[1 ~ 3、4 ~ 6、7 ~ 9,10 ~ 12日13 ~ 15,16 ~ 18日,19 ~ 21日,22日~ 24日,25 ~ 30、31 ~ 40)。第六集:[1 ~ 3、4 ~ 6、7 ~ 9,10 ~ 12日13 ~ 15,16 ~ 18日,19 ~ 21日,22日~ 24日,25 ~ 30、31 ~ 40)。第七集:(1 ~ 3、4 ~ 6、7 ~ 9,10 ~ 12日13 ~ 15,16 ~ 20日,21日~ 25日,26日~ 30日,31 ~ 40)。第八集:(1 ~ 3、4 ~ 6、7 ~ 9,10 ~ 12日13 ~ 15,16 ~ 20日,21日~ 25日,26日~ 30日,31 ~ 40)。

在每种情况下,一个有效的优化程序申请推断的参数点过程的漠视,紧随其后的是拟合优度评价。在共模型配件(95细胞,4条件:背景/达到succ / unsucc),近73%的情况下与我们配合得非常好点过程全球语言监测机构使用一个网络可能性模型;他们的KS阴谋下降在95%的置信区间。信心绑定标准放宽至90%时,意义的比例增加到92%。这表明关键过程的漠视,被用于分析我们的神经脉冲序列数据特征。对于每一个细胞,网络概率模型中未知参数的大小变化从118年到151年,它指向一个相对紧凑的参数模型。细胞用更少的令人满意的拟合结果可能是由于很多因素,如:(i)模型不足以捕获远程依赖飙升由于其体积小,或(ii)如果目标细胞的活动正在飙升等不可控因素影响过大,没有记录的神经元活动激增或强发射调制电机变量,模型可能无法准确预测细胞的飙升。后者似乎最有可能的,因为一个实验扩展飙升的历史长度没有导致任何显著提高模型拟合。一旦建立了模型拟合优度,我们可以推断出从统计模型中提取和比较统计数据(44,45]。提取的基于模型的统计数据,一旦被确定统计学意义,将被用来描述之间的差异不同的实验条件(背景与达成,succ与unsucc;表3)。

3.4。飙升协会针对不同的细胞群配对

为了检查功能连通性的发病率在不同细胞类型在不同行为条件下,根据神经元亚型分类(RS-FS、RS-RS FS-FS),和飙升的发病率协会在这些三组计算。两个细胞被认为有定向作用如果一个或多个GLM系数与所选择的历史窗口返回一个显著非零的结果。做出公平的比较不同的细胞之间的神经联系的发病率配对,原始的显著关联的数量除以所有可能配对的测试协会获得的证据神经交互(列于表的比率3)。八个数据集的分析表明,背景时期飙升FS-FS双之间的联系是最常见,其次是RS-FS和RS-RS对。任务期间,协会仍飙升FS-FS双之间最常见不过,RS-RS成为下一个最常见,其次是RS-FS对。

量化和比较这些区别成功和失败的试验,我们进行了配对rank-sum测试。发现在实现期间,平均分数值之间RS-RS和FS-FS (unsucc:;succ:),RS-FS FS-FS (unsucc:;succ:),和RS-RS RS-FS (unsucc:;succ:)细胞配对,所有达到统计学意义。因此,虽然显著差异被飙升的患病率之间的关联不同的细胞群,这些发现并没有成功的和不成功的试验比较时不同。

飙升协会更常见的观察任务期间(与之相比背景时期)在所有三个细胞的配对调查(RS-FS, RS-RS FS-FS),这一发现是一致的,不管实验成功(表3)。此外,当动物的行为改变了从姿势维护(背景)任务绩效,重大的发病率飙升RS-RS协会发现,RS-FS,和FS-FS细胞配对增长了356%,53%,和12%,分别在试验,成功和失败的试验中,这些数字分别为346%,71%,和22%,分别。然而,这些数字应认真对待,因为有一个高度的变化在不同的数据集。这些发现表明,随意运动的爆发等目标达到伴随着患病率显著增加神经元之间的相互作用对假定的兴奋性神经元。然而,尽管这个比例大幅增加的数量RS-RS协会、强化FS神经元之间的关系仍在达到最常见。

3.5。影响因素的发生率神经元交互

全球量化评估结果报告在表3,考虑多种因素。我们使用多路方差分析测试的几组是否相等。功能连通性的发病率不同的细胞组之间(RS-RS, RS-FS FS-FS)、任务结果(成功与不成功),和时间(背景与达到)被认为是三个潜在因素(用、职责),和这些因素被测试(以及单独一起),看看是否达到意义在所有的数据集。一个随机三因子方差分析显示,只有两个因素(细胞组和时间)达到统计学意义,和结果总结在表4。

应该指出,虽然技能因素并未达到意义方差分析测试,它并没有排除这种可能性,只有一个子集的合奏神经元负责把握运动造成的错误。包含所有的神经元可能很难揭示绩效的“意义”编码特定于特定细胞。

3.6。的总发病率和强度显著飙升关联

基于所选择的模型,我们可以计算出平均连接比在不同时间滞后描述时间飙升协会发现在同时记录神经元。这一比率被定义为的总数显著非零系数(正面或负面)检测对神经元的总数对评估在所有有限离散时间滞后和正常化的时间滞后和被称为均值()连接比(4)。在前面的小节中,发现神经元交互的一部分被报道在细胞组织和行为的条件。然而,计算均值()连接比率允许进一步洞察发现连接的性质,因为它提供了定量信息的力量和发病率显著非零系数跨多个不同时间窗口。

意思是()连接比率的“背景”和“到达”时代中所有数据集进行了总结表3(第三列),比例值在不同条件下在0.07和0.86之间变化。意思是()连接比率被认为成功(期间显著增加)与不成功(任务期间)试验,表明总体发病率飙升协会影响任务绩效的成功(成对rank-sum测试)。在成功的试验,平均(任务的性能(期间)连接比例显著增加)与背景时期()(,配对秩和测试)。有趣的是,这是失败的试验中未见,均值之间可以发现无显著差异(背景(期间)连接比率)和任务性能()。因此,虽然我们已经表明,达到的出现是伴随着显著增加飙升同时记录神经元之间的联系在成功和失败的试验,这些数据表明,飙升协会成功试验中检测到更强大的比在成功的试验。

图3兴奋和抑制性连接允许独立的观察发生在不同的时间窗口背景和达到时期历史。这个研究使用一种新颖的网络分析方法,允许考试的抑制性飙升协会以前所未有的精度。同时抑制连接普遍略低于兴奋性连接,有一个一致的兴奋抑制功能连通性的比率。为了测量,一个excitatory-to-inhibitory ()比构造,它测量了兴奋性连接,总数除以发现抑制连接的数量在每个数据集在背景和实现条件。这不同于均值连接比率,衡量平均的兴奋性和抑制连接在这些条件。有趣的是,尽管我们有显著提高连接比率达到与背景时期相比,在背景比率保持不变()和实现()。这表明,尽管有显著增加的流行功能连接的发病,兴奋和抑制的平衡是相同的。类似地,在成功的比率保持稳定(和失败的试验)尽管显著差异在他们的意思连接比率,表明这个特定的比例可能是一个相当健壮的比率,是观察在正常大脑皮层功能。

3.7。在达到动态变化在飙升关联错误

当所有数据集用于这项研究被认为是中间值测量的发病率显著飙升对同时记录神经元之间的联系并没有达到统计学意义(rank-sum测试)时进行了比较成功的和不成功的行为条件。

然而,该方法也使评估的影响力不同,短暂的windows (3 - 10 ms)触发神经元发射的历史的射击目标神经元。这允许一个观察的动力功能在不同的延迟两个神经元之间的连接。相比飙升对神经元之间的联系在试验成功和不成功的任务,这是观察到的飙升依赖推断触发神经元和目标神经元之间的不同在不同历史的窗户,在被显著非零或兴奋或抑制性的影响。在某些情况下,跟踪在历史时间滞后系数之间的完全逆转试验不同的成功(例如,看到的痕迹系数两个代表对神经元见图4(一))。射击模式的差异被认为是具有统计学意义,表明95%置信界限的估计)。这表明的时机和动态(一些(如果不是全部的话)神经元之间的交互任务相关神经元有一个角色在通往成功的任务的性能。这种现象被观察到在所有亚型配对,在所有的数据集。测试零假设所观察到的差异飙升关联发生由于过度拟合的模型,或者只是偶然观察,我们还进行了两个后续程序作为我们的数据完整性检查。为过度拟合测试,我们随机试验中使用的数量分析分割成一半的成功的和不成功的组织和重新计算的漠视,系数。过程重复20蒙特卡罗运行,和均值(平均数标准误差,SEM)系数如图4 (b)。比较数据4(一)和4 (b)高度正相关的估计,可以观察到,这意味着模型过度拟合不是一个问题在我们的分析。为了证实,观察到的差异不会发生由于机会,我们随机打乱审判id在succ / unsucc组(每组包含相同数量的成功和不成功的试验)和重复同样的分析。均值/ SEM的估计系数如图4 (c)。比较数据4(一)和4 (c),很明显,慢吞吞的系数估计试验并不明显不同于零,并与混合任务性能试验结果出现几乎相同(图4 (c)之间的上、下面板)。这证实了观察到的差异飙升神经元之间的联系对显示在图4(一)没有发生的机会,实际上是与任务绩效的结果的差异。这些发现表明,而神经元之间的联系对飙升的总体发病率可能保持稳定,更精细调谐时间特性的关联可能影响任务绩效的结果。目前,我们必须依靠目视检查以确定差异系数的痕迹。因此,它仍然是难以量化的(没有主观判断)两个系数痕迹的程度是不同的。由于这个原因,我们还没有数据的汇总统计分析。

3.8。飙升的变化关联并非单一单元活动的变化有关

只有任务相关的神经元被包含在这些分析,尽管它是超出了这个研究的范围,讨论单一单元活动调制在任务详细性能,重要的是要指出,没有可观察到的单一单元活动和变化之间的关系在本研究中描述的飙升协会。研究了单神经元飙升调制在任务绩效在成功和失败的试验任务。在大约40%的细胞(数据未显示),没有显著差异率飙升的时间或频率调制时成功的试验和失败的试验进行了对比。其余的细胞显示两个行为条件之间的差异,从轻微的时序差异不同,飙升的频率的差异。然而,观察到的差异在类似的比例飙升协会被认为无论是否显示神经元可观测的差异之间的单一单元反应成功的和不成功的试验。

4所示。讨论

4.1。飙升协会告诉我们什么?

本研究利用一个点过程GLM方法来推断功能连通性之间的细胞显示显著水平飙升的共变模式。然而,重要的是要建立在这个研究中,只能从不同的微丝细胞记录被认为是对网络分析。鉴于记录网站之间的距离(> 1毫米),不太可能发现功能连接的结果直接解剖连接。进一步的证据来支持这个推理是协会发现RS-RS对之间常常被抑制和FS-FS配对通常是兴奋。因此这些飙升协会最可能的解释是,功能连接细胞接收输入从一个共同的来源以驱动放电,研究提出的一个概念,在过去(5- - - - - -7]。完善,MI接收的输入很多皮质(46和皮层下47来源,参与运动任务的计划和准备。有可能从这些地区负责输入快速联系我们看到在达到大幅增加。同时记录的其他皮质运动区与MI未来将是一个有价值的实验以证实这一假说。

4.2。攀升协会中检测到达到比背景

大部分的研究,识别相关变异在飙升模式MI神经元只调查执行任务时间,而较少研究认为网络属性premovement时期(48]。当前的研究调查了飙升的患病率和本质的联系发生在任务和运动开始之前的时间(背景时期)为了评估是否可预测的运动精度的差异运动开始前发生的交互。飙升神经元在任务之间的关联性能比背景时期更常见,因为被描述在先前的研究7,9]。观察到的增加飙升协会在任务绩效被认为在所有细胞亚型的搭配,但在RS-RS双最明显,这表明一个更大的比例的锥体细胞建立飙升期间彼此关联的性能熟练的运动。尽管RS-RS协会在快速增长任务的性能,本研究的结果表明,在MI, FS神经元明显比RS神经元更容易与其他神经元建立关联飙升。患病率的增加同时飙升在FS神经元活动之前已经观察到在细胞内(49,50和细胞外19,51]研究nonmotor地区的皮层。在背景和到达时间FS-FS联轴器女郎最常见,其次是RS-FS RS-RS,发现类似被描述在一层V前额叶和躯体感觉皮层神经元18,52]。有趣的是,任务的结果性能没有明显影响的患病率发现飙升协会背景或到达时间,这表明无论试验成功,类似网络的神经元被招募在达到任务的性能。然而,小说方面,我们的方法允许均值的计算()连接比率。这个计算的结果表明,在成功的试验,检测功能连接明显更强大和更一致的多个历史的窗户比不成功的试验。这表明不准确的运动模式的性能可能是由于更少的鲁棒传输的输入和驾驶MI神经元的活动。

4.3。MI的兴奋和抑制平衡

先前的研究显示的患病率显著增加飙升背景时期和执行任务时间之间的联系(7,9]。然而,这是第一个研究表明,这一发现不仅限于兴奋性关联,而且还涉及到类似的比例增加,抑制功能连接。皮质神经元已知接收特定比例的兴奋和抑制性输入为了控制他们的放电频率和时机53]。这种平衡的输入可以受到很多因素的干扰,例如诱导麻醉(54)或病理学(55,56]。由于本研究中使用的方法允许对抑制连接的准确检测和兴奋性连接,我们发现一个动物转变其行为从姿势维护目标达成并不是一个足够的刺激干扰兴奋性的平衡来抑制交互影响MI神经元的活动。

4.4。试验成功激增影响检测的时间关联

当检测到显著飙升协会同时记录细胞之间,这并不一定推断重合的尖峰。相反,参考神经元可能影响射击的射击目标神经元多少毫秒后,引入飙升协会在不同延迟的概念。研究表明,当神经元发展协会飙升,检测协会中的任何延迟将保持稳定毫秒精度在许多演讲同样的刺激(57]。目前的研究表明,强化关联发生相同的神经元之间的显著差异在时间特性取决于是否成功或不成功的任务绩效。因此,运动的错误可能发生由于异常神经交互在MI的可能相关的异常输入MI来自其他皮质和皮质下区域的神经元。

5。结论

这是第一个研究调查的影响自然的运动误差在性能达到任务的本质功能连通性之间的多个神经元位于MI。这项工作的主要研究结果推断出许多网络之间的交互不改变电动机的行为(例如兴奋和抑制性相互作用的比率)。然而,错误达到与重大破坏的强度,持续时间,计时功能连接。这对我们理解网络的动态特性在MI参与运动学习。

作者的贡献

大卫·f·Putrino和哲陈同样起到了推波助澜的作用。

确认

这项工作得到了国家健康研究所(NIH)资助下DP1-OD003646 (E.N.B.)和R01-DA015644 (E.N.B.)和澳大利亚神经肌肉研究所。