导水管周围灰质在男性和女性疼痛调节中的作用:解剖学和生理学真的那么不同吗?

抽象的

在20世纪60年代进行的解剖和生理学研究将讲台灰色（PAG）及其下降凸起的脊柱腹膜髓质（RVM）和脊髓背角作为介导的阿片类药物镇痛的主要解剖路径。由于这些初步研究，PAG-RVM-脊髓途径在广泛的脊椎动物物种中以解剖学和生理学表征。值得注意的是，这些研究中的大多数是在雄性中进行的，隐含假设该电路的解剖和生理学在女性中是相同的;然而，这种情况并非如此。与女性相比，该子胞制施用在雄性中产生更大的抗妇生的抗妇科。最近的研究表明，PAG-RVM途径有助于吗啡的性二态作用。该手稿将审查我们的解剖，生理和行为数据识别PAG-RVM途径中的性别差异，重点关注其在疼痛调节和吗啡镇痛中的作用。

1.介绍

1969年，电刺激中脑导水管周围灰质(PAG)首次在雄性大鼠中产生深刻的镇痛作用[1]．从那时起，PAG的解剖和生理组织及其对延髓口腹内侧(RVM)和脊髓背角的下行投射已经在包括大鼠在内的多种物种中得到了很好的表征[2-9.),猫(10-18),灵长类动物(19那20.，兔子[21]（见图1）.pag - rvm -脊髓通路包括阿片类抗刺激的重要神经回路[6.那18那22]．pag内注射mu阿片类受体(MOR)激动剂吗啡，是最常用的用于缓解持续性疼痛的阿片类药物，可产生纳洛酮可逆镇痛[23]以及RVM神经元的纳洛酮 - 可逆激发[7.那24那25].类似地，PAG损伤或PAG内MOR拮抗剂给药[26-29]在大范围的测试analgesiometric减弱全身吗啡的镇痛作用[30.]利用放射自显影、免疫组织化学和原位杂交的研究表明，PAG含有高密度的MOR[31-38]，约有27-50%的PAG神经元从表达MOR的RVM逆行标记[35那37]．

虽然pag - rvm -脊髓通路对全身和pag内吗啡的镇痛作用是必不可少的，但这些早期研究仅在男性受试者中进行。直到最近，研究才开始将“性”作为一个独立变量，而且越来越清楚的是，吗啡在男性和女性中并不能产生相同程度的抗镇痛作用，尤其是在诱导持续疼痛之后。吗啡效力的性别差异在20世纪80年代末首次在啮齿类动物中被报道，当时通过急性疼痛分析显示，全身吗啡给药在雄性动物中产生了明显更大程度的抗刺激作用[39-42]．这种现象已经在多个使用动物疼痛模型的研究中重复出现，包括口腔疼痛[43]和内脏[44那45]疼痛模型，以及持续躯体疼痛模型[38那46-52]．尽管相反的结果也有报道，但一般来说，这些研究表明，吗啡在男性产生的镇痛程度明显高于女性。事实上，我们最近报道了雄性大鼠在PAG中有明显更高的MOR表达，这与雄性大鼠吗啡镇痛呈正相关，而非雌性大鼠[38]．

最近，对人类的临床研究也报告了吗啡镇痛的性别差异。在有限数量的研究中将“性别”或“性别”作为独立变量进行检验的研究中，有报道称男性比女性经历了更大的吗啡镇痛[53-55]．事实上，一项研究报告说，女性需要30％以上的吗啡，达到镇痛的同一水平的男性[55]．与啮齿类动物研究相似，人类研究的结果也并非毫不含糊。Sarton等人[56研究发现女性吗啡镇痛作用更强，而两项研究则没有发现性别差异[57那58]．吗啡消费的性别差异也有报道[59];然而，考虑到大部分的吗啡消费，包括恶心，头痛，和烦躁不安[相关的负面副作用57那60]与男性相比，女性的疼痛加剧，吗啡消耗量不是吗啡镇痛的可靠指标。

阿片类药物镇痛的性差异不限于Mu阿片类激动剂。在人类和动物研究中，虽然再次报道，κ或三角洲阿片类激动剂的镇痛作用的性差异也没有毫无争议[61-65]．几个因素可能会导致不同的结果之间的性别差异的研究报告存在与否在阿片类药物镇痛,包括疼痛的类型检查的差异(例如,实验性急性疼痛和术后疼痛和慢性疼痛状态),药品管理局(例如,路线口服、静脉注射和鞘内注射)，啮齿动物研究中的品系差异，以及阿片类药物的使用效果。基本疼痛敏感性的性别差异，以及发情周期的影响，可能也有影响[54那55那57那66-79]．

虽然表明阿片类镇痛的性别差异不是一种简单而直接的现象，但当报告性差异时，它们的级别并不差。在我们持续的炎症中[46]和内脏疼痛[38那44那45研究，ED₅₀为女性的两倍ED₅₀的男性。同样的，在患关节炎的男性中，吗啡产生的抗痛感过敏的能力大约是患关节炎女性的5倍[52]．吗啡镇痛的性差异不是由于人类吗啡的药代动力学的性别差异[56或啮齿动物[50]．相反，吗啡镇痛的性别差异很可能与男性和女性中枢神经系统对阿片类药物反应的内在差异有关。到目前为止，吗啡的性二型行为的机制仍然是未知的。

考虑到脊髓的RVM和背角的PAG及其下降突起为疼痛调制中的蛋白质的作用提供了主要途径，该途径的固有差异可能导致吗啡的性二态作用。因此，我们测试了三个假设：（1）PAG-RVM途径的解剖组织有性差异吗？（2）是否存在PAG-RVM输出神经元对持续疼痛的性二甲响应？（3）吗啡的给药是否差异地从雄性和雌性大鼠中偶然地接合PAG-RVM途径？

2.下降疼痛抑制途径的性二态组织

我们使用神经解剖学的追踪技术来检查雄性和雌性大鼠从PAG到RVM的神经投射是否有定性和/或定量的差异。与先前的解剖学研究一致[2那80那81]我们报道，背部，侧向和腹侧斑块在雄性和女性大鼠中重新划伤RVM [82]．虽然在PAG-RVM投影神经元的总体分布中没有注意到定性的性差异，但与男性相比，女性对PAG的rostrocaudal轴线的PAG-RVM输出神经元具有显着更多的PAG-RVM输出神经元[83那84] （数字2（一种）-2（c） ）。与雄性大鼠相比，雌性大鼠在PAG吻侧颈段逆行标记的细胞平均数量增加了三分之一（图1）3.(a))。逆行标记中最显著的性别差异是在PAG的外侧和腹外侧区域观察到的，该区域已知含有MOR的密集分布[34那37]．

3. PAG-RVM途径对持续性炎症疼痛的性态度响应

炎症疼痛导致激活下降调制电路[8.那85]对痛觉过敏和抗伤害都有作用[86-89]．我们发现将完全弗氏佐剂（CFA）注射到大鼠后爪中诱导的持续炎症疼痛引起了通过FOS标记测量的PAG神经元的广泛活化。有趣的是，这种活化是可比的（定量和定性）在雄性和女性大鼠中的相当[82]．然而，当分析仅限于从RVM逆行标记PAG的神经元，而女性有相较于男性PAG-RVM输出神经元的几乎两倍的数量，表示炎症诱发的Fos很少，这些细胞在雌性大鼠，这表明该电路在雄性中优先激活（图3.(b))。事实上，我们发现，总的来说，持续的炎性疼痛激活了雄性PAG背内侧、外侧和腹外侧约43%的PAG- rvm神经元，但在雌性中只有一半的PAG- rvm输出神经元被炎性疼痛激活。PAG的激活及其向RVM的下降输出主要导致对急性有害刺激的背角神经元反应的抑制[90-95];因此，我们可以预测，考虑到男性比女性更活跃的神经回路，男性应该在足底炎症诱导后表现出较少的痛觉过敏。然而，在我们的行为研究中，我们没有发现基线戒断潜伏期和cfa诱发痛觉过敏的性别差异。因此，我们的研究发现，雄性和雌性持续炎性疼痛对pagr - rvm下降回路的参与程度不同，这表明在雌性大鼠中存在内源性疼痛调节的另一种机制[96-99]．

最近，我们已经开始探索这种可能性，使用联合顺行和逆行示踪结合持续疼痛诱导的Fos标记。这些研究结果表明，PAG的传出和传入投射确实存在性别差异。具体来说，女性的杏仁核、下丘脑腹内侧和脑室周围核向PAG的投射比男性更重。相反，在男性中，内侧视前区、臂旁核和蓝斑位置向PAG的突出程度高于女性[One hundred.]．此外，我们的数据表明，突起到臂旁核，蓝斑核和A5 / A7去甲肾上腺素能细胞群似乎更大男性（劳埃德和Murphy，未发表的观察）。显然，在解剖和女性疼痛调节电路的生理进一步的研究是必要的。

4.吗啡激活下行抑制通路的性别差异

尽管PAG-RVM输出神经元激活的性别差异似乎对疼痛的性别差异没有影响，但它们似乎对吗啡镇痛的性别差异有影响。直到最近，所有关于PAG中吗啡作用机制的研究都只在男性中进行;因此，吗啡是否对女性PAG神经元具有相同的生理作用尚不清楚。PAG神经元的电生理学研究是有限的，因为它们检测单个神经元的反应[7.那17那101-109]．我们已经解决了这一问题，采用跟踪技术和Fos标签来衡量的活动人口雌性和雄性PAG中PAG- rvm神经元的变化。

全身给药吗啡衰减雄性但不是雌性大鼠的PAG内的持续性疼痛诱导Fos表达[82和我们的数据显示ED₅₀对于全身注射的吗啡，女性大约是男性的两倍[46]或直接进入PAG [38]．有趣的是，在没有疼痛的情况下，给吗啡导致PAG神经元的激活是给生理盐水的两倍多[84]．在吗啡激活PAG神经元没有观察到性别差异（见图中的黑色圆圈4.（一种）-4.(c))，表明在没有疼痛的情况下，吗啡去极化PAG神经元的能力是相等的。然而，当分析仅限于投射到RVM的PAG神经元时，吗啡激活的神经元数量在男性中始终显著高于女性(见图中的星星)4.（一种）-4.（c） )[84]．事实上，雄性中大约一半的PAG-RVM神经元被吗啡激活，而雌性中只有20%被激活(见图)3.（c） ）。这些结果证实了先前的研究表明，吗啡主要导致PAG-RVM神经元的净兴奋，最有可能是通过消除强直性GABA抑制[35那104那110那111]发现女性中很少有PAG-RVM神经元被吗啡激活，这表明吗啡作为疼痛调节剂的作用可能有限。

与雄性大鼠相比，雌性大鼠有更多的PAG神经元投射到RVM，雌性大鼠的疼痛调节可能对阿片类药物的依赖性较小。如果是这样，那么直接激活PAG输出神经元应该会在雌性大鼠而不是雄性大鼠中产生更大的抗伤害作用产生抗伤害作用[110那112通过不禁止输出神经元。令人惊讶的是，即使雌性具有更多的输出神经元，微目石酸碱进入PAG的抗闭合症效果在雄性中更大[113]．

5.吗啡耐受发展中的性别差异

重复或吗啡到雄性大鼠腹外侧PAG的连续给药已被证明导致耐受性的形成[26那114-118]．此外，阻断腹外侧PAG中的阿片结合位点可减弱对系统给药吗啡的耐受性的发展[26]．耐受性似乎通过PAG神经元的MOR信号效效应的降低介导[119]，当MOR偶联通过上调腺苷酸环化酶活性而增强时，这种效应被逆转[120]。如果PAG-RVM通路对耐受的发展至关重要，那么吗啡对PAG-RVM通路的激活应随着耐受的发展而下降，并且该通路激活的变化将与吗啡耐受发展中的性别差异相关。这些假设在雄性和雌性大鼠中用behavioral测试（热板）和免疫组织化学，以绘制重复吗啡给药后PAG-RVM通路的激活图。

在先前将逆行示踪剂注入RVM的大鼠中每天服用一次或两次或两次给予吗啡。为了在耐受性发展期间检查PAG-RVM神经元的激活，男性和女性均均施用5毫克/千克吗啡，ED₅₀为男性。全身吗啡反复给药诱导的耐受性男性到显著程度大于女性[83]，与先前的研究给予携带等渗吗啡的吗啡检查耐受性的性别差异[47]．与雄性大鼠相比，混合物耐受后单个注射吗啡的半最大抗血质效果对吗啡耐受性的两倍越大。并行，在雄性重复的吗啡给药后显着减弱PAG-RVM神经元的激活[83]．而在3天内注射三剂量或六剂量吗啡后PAG的激活没有性别差异(见图中的黑色圆圈)4.（d） -4.（I）），在雄性中稳步下降的PAG-RVM投射神经元的激活只（参见图星星4.（d） -4.(我))。在雌性大鼠中，吗啡对PAG-RVM通路的激活是最小的，因此在反复给吗啡后没有显著下降(图)5.；先前发表的(83])。

虽然在一起，这些数据提供了吗啡耐受的发展PAG的核心作用令人信服的支持;给予这些研究中男性预计起飞时间₅₀吗啡剂量。虽然单一给予这种剂量的吗啡导致雄性和女性的PAG激活，但它在生产行为定义的女性中的次替次次出口，并且可能会审议为什么女性没有培养与男性相同程度的宽容。未来的研究采用性别特定的₅₀剂量明确保证。

6.性腺激素在吗啡镇痛中的性差异的作用

啮齿动物的研究表明，性激素雌二醇和睾酮影响吗啡镇痛的组织和激活效应的性差异。例如，在出生时阉割的雄性大鼠在成年期展示了吗啡效力下降，而在出生时阳性阳性的雌性大鼠表现出在成年期更大的吗啡效力[121那122]．同样，吗啡在吞咽成年男性中效果较小，在卵巢切除的成年女性中更有效[40那123-128];这些影响可以通过激素替代来逆转[44那123那129]．此外，据报道，当循环中的雌二醇水平最低时，吗啡的抗伤害能力在diestron期间更强[43那124那125那127那130]，这也被我们最近的研究结果所证实，与发情前期和发情期相比，雌鼠在发情期MOR表达最高[38]．最近，据报道，将吗啡的显微注射直接进入PAG期间的雌激素在雌激发期间（雌二醇峰）期间产生的抗血液酸，而Diestrus女性和男性之间的吗啡效力也没有性差异[131]．我们最近报道了类似的发现，pag内吗啡的抗痛觉过敏作用在雌鼠中明显大于发情前期和发情期[38]．

解剖学底物，由此加原醛类固醇影响疼痛和镇痛是未知的。雄激素（Ar）和雌激素受体(ER)已定位于雄性大鼠的PAG中[132]虽然不知道这些受体是否存在于雌性大鼠中，但它们已在包括雌性猫在内的其他物种中定位[12，金仓鼠[133豚鼠[134]，以及恒河猴[135那136]．然而，到目前为止，这两种甾体受体在PAG内的解剖学分布与投射到RVM的细胞有关尚不清楚。

我们已经组合了神经杀菌散步技术和类固醇受体免疫组化，以表征AR和ER的表达在雄性和女性大鼠的PAG-RVM途径[137]．在这些研究中，我们发现，与女性相比，男性在背侧，侧向和腹侧术中的局部局部具有明显更大的Ar免疫反应性神经元。有趣的是，呃的定性和量化表达PAG的性别差异具有可比性(见图)2（d） -2（F））。所有受体类型都优先于PAG的背侧，横向和腹侧细分内部化，并沿着PAG的rostrocaudal轴线的密度增加，其最高表达在尾部斑块内定位。此外，30-37％的PAG-RVM输出神经元表达AR或ER(图3.（d））在PAG的横向/腹侧区域中具有最高密度的COLABELING。在PAG神经元中投射到RVM的ERA和Ar分致化在性别之间是可比的[137] （数字2(g) -2(我))。PAG-RVM输出神经元上的高密度类固醇受体可能与我们所观察到的吗啡镇痛的性别差异有关。尽管在雄性AR密度较高的情况下，PAG中性腺类固醇受体的解剖定位没有性别差异，但27-50%的PAG- rvm神经元含有MOR [37]．考虑到与雌性大鼠相比，吗啡激活雄性大鼠更多的这些神经元，雄性大鼠PAG中吗啡和性激素之间的相互作用可能比雌性大鼠更大。

有几种机制，即性腺类固醇可调节阿片类药物敏感的PAG-RVM输出神经元，从而潜在地导致对吗啡一个二相性的反应。首先，雌二醇已经显示出不耦合从G蛋白 - 门控内向整流钾通道[该MOR138]导致吗啡诱导的超极化的衰减。第二，雌二醇也已显示能诱导MOR内[139[从而减少细胞膜上可用的阿片类药物结合位点。有趣的是，呃是雌二醇诱导的Mor内化所必需的[140]支持这个假设，即Mor和Er的分开PAG-RVM输出神经元可能提供疼痛调节机制。有趣的是，给性腺切除的男性服用雌二醇能恢复吗啡镇痛，而双氢睾酮则不能[141]，表明雌激素在雄性和女性大鼠中影响吗啡效力[130]．

7.结论

跨越四十年的研究表明，PAG及其对RVM和脊髓背角的下降突起构成了基于阿片类镇痛的基本神经电路。在该期间的最后一半，众多啮齿动物和人类研究在吗啡的抗闭合性和镇痛作用的性差异已经建立了性差异;然而，所在的吗啡性性二态作用的神经机制仍然清晰。现在清楚的是，PAG的解剖和生理特性及其对RVM的下降突起是性二态的，具有明确的生物后果，在吗啡效力方面。我们的研究以及他人的研究表明，与雄性痛苦的男性相比，与男性相比，吗啡在女性中较小。在持续疼痛机制调查中，利用女性受试者的未来研究努力明确保证了持续疼痛机制调查和鉴定有效和有效的疼痛治疗。

致谢

该工作得到了国家卫生研究所（NIH）授予Anne Z.Murphy的授予DA16272和P50 AR49555和P50 AR49555，授予NIH Grant DA015498授予Michael M. Morgan。作者谨此感谢Michael M. Morgan对此稿件的早期版本的乐于助人的评论。

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