首次报道,电刺激中脑导水管周围灰质(PAG)雄性大鼠产生深远的镇痛(1969年 1]。从那时起,PAG的解剖和生理组织和它的下行投射到延髓吻腹内侧(RVM)和脊髓背角的特点在不同的物种,包括大鼠( 2- - - - - - 9),猫( 10- - - - - - 18),灵长类动物( 19, 20.),和兔子 21)(见图 1)。PAG-RVM-spinal绳通路包括的基本神经回路opioid-based镇痛效应( 6, 18, 22]。Intra-PAG管理μ阿片受体(铁道部)受体激动剂吗啡,最常用的麻醉剂对持续的疼痛,产生naloxone-reversible镇痛( 23)以及naloxone-reversible区神经元的激发( 7, 24, 25]。同样,PAG的病变或intra-PAG铁道部拮抗剂管理局( 26- - - - - - 29日)减弱系统性吗啡的antinociceptive影响大范围的analgesiometric测试( 30.]。研究利用放射自显影法、免疫组织化学和原位杂交表明PAG包含一个高密度的铁道部( 31日- - - - - - 38),大约27 - 50%的PAG神经元逆行标记的表达铁道部(RVM 35, 37]。

虽然已是不争的PAG-RVM-spinal绳通路是至关重要的系统性和intra-PAG吗啡的镇痛措施,这些早期的研究只在男性受试者进行的。直到最近,研究开始包括“性”作为一个独立变量,它正变得越来越清楚,吗啡不产生相同程度的镇痛效应在男性和女性,尤其是感应后持续的疼痛。性别差异在吗啡效力在啮齿动物在1980年代末首次报道,表明系统性吗啡管理时产生了明显更大的男性使用急性疼痛的镇痛效应程度分析( 39- - - - - - 42]。这种现象一直在重复痛苦的多个研究采用动物模型,包括orofacial [ 43和内脏 44, 45疼痛模型,以及持久的躯体疼痛模型( 38, 46- - - - - - 52]。虽然结果也报道相反,通常这些研究表明,吗啡产生显著的镇痛男性相比女性。的确,我们最近报道说,雄性老鼠PAG铁道部表达有显著提高,这是积极与吗啡镇痛在男性而不是女性的老鼠 38]。

最近,在人类临床研究也报道吗啡镇痛的性别差异。数量有限的研究,研究了“性别”或“性”作为一个独立变量,据报道,男性经历更大的吗啡镇痛相比女性( 53- - - - - - 55]。事实上,一项研究报告称,女性需要再加30%的吗啡达到同样水平的镇痛为男性 55]。类似于啮齿动物文学,在人类研究结果并不明确。Sarton et al。 56在雌性]更吗啡镇痛,而两个研究报告没有性别差异 57, 58]。性别差异在吗啡消费也已报告( 59];不过,鉴于大多数与吗啡消费相关的负面影响,包括恶心、头痛,烦躁不安 57, 60),会加剧女性与男性相比,吗啡吗啡镇痛的消费不是一个可靠的指标。

性别差异在阿片类药物镇痛不仅限于μ阿片受体激动剂。在人类和动物的研究中,性别差异在卡帕的镇痛效应或δ阿片受体激动剂也被报道,尽管,不是没有争议 61年- - - - - - 65年]。几个因素可能会导致不同的结果之间的性别差异的研究报告存在与否在阿片类药物镇痛,包括疼痛的类型检查的差异(例如,实验性急性疼痛和术后疼痛和慢性疼痛状态),药品管理局的路径(例如,口服和静脉注射和鞘内),啮齿动物的研究中,应变差异和鸦片被管理的功效。性别差异在基底疼痛的敏感性,以及发情周期的影响,也可能造成( 54, 55, 57, 66年- - - - - - 79年]。

很明显,性别差异在阿片类药物镇痛并不是一个简单明了的现象,当性别差异报告,他们不平凡的大小。在我们持续炎症( 46)和内脏疼痛( 38, 44, 45研究中,ED₅₀女性的两倍₅₀的男性。同样,吗啡是大约5倍更有效生产antihyperalgesia在关节炎的男性相比,患有关节炎的女性 52]。吗啡镇痛的性别差异并不是由于性别差异在吗啡的药物动力学在人类 56)或啮齿动物( 50]。相反,性别差异在吗啡镇痛可能相关的固有差异雄性和雌性的中枢神经系统如何响应鸦片。到目前为止,性别差异背后的机制(s)的行为吗啡仍然未知。

鉴于PAG及其下行投射区和脊髓背角提供鸦片的行为的一个主要途径疼痛调制,内在这个途径的差异可能导致吗啡的性别差异的行动。因此,我们测试了三个假设:(1)有性别差异的解剖组织PAG-RVM途径?(2)有性别差异的反应PAG-RVM输出神经元持续疼痛吗?(3)吗啡的政府不同PAG-RVM通路参与雄性和雌性老鼠吗?

我们使用神经解剖学的tract-tracing技术来检查是否有定性和/或定量差异的神经投射PAG RVM的雄性和雌性老鼠。符合先前的解剖研究[ 2, 80年, 81年],我们报道,背内侧、外侧和腹外侧PAG严重项目RVM的雄性和雌性大鼠( 82年]。而没有定性的性别差异在总体布局PAG-RVM投射神经元,女性得多PAG-RVM输出神经元的rostrocaudal轴PAG相比男性( 83年, 84年)(图 2(一)- 2(c))。逆行标记细胞的平均数量在rostrocaudal PAG的程度大于三分之一在雌性比雄性大鼠(图 3(a))。最显著的性别差异在观察逆行标记PAG的侧和腹外侧区域,一个区域已知含有密集分布的铁道部( 34, 37]。

炎性疼痛导致的激活下行调节电路( 8, 85年),导致痛觉过敏和镇痛效应( 86年- - - - - - 89年]。我们发现持续的炎症引起的疼痛注射完全弗氏佐剂(CFA) PAG的老鼠hindpaw造成广泛的激活神经元以安全系数衡量标签。有趣的是,这激活相当(定性和定量)在雄性和雌性大鼠( 82年]。然而,当分析仅限于PAG神经元逆行标记区,而女性几乎两倍PAG-RVM输出神经元的数量相比男性,很少有女性的这些细胞大鼠表达inflammation-induced安全系数,表明这个电路是优先激活在男性(图 3(b))。我们确实发现,总体而言,持续的炎症性疼痛激活大约43%的PAG-RVM神经元在背内侧,侧和腹外侧PAG的男性,但只有一半的PAG-RVM输出神经元被激活炎性疼痛的女性。PAG及其降序输出的激活区主要结果在背角神经元反应的抑制急性有害刺激( 90年- - - - - - 95年];因此,有人预测,考虑到更大的激活电路的男性比女性,男性应该显示减少足底炎症诱导后痛觉过敏。然而,在我们的行为研究中,我们没有发现性别差异在CFA-induced基线撤军延迟或痛觉过敏。因此,我们发现PAG-RVM降序电路不被持续从事相同程度的炎症性疼痛在雄性和雌性表明另一种内源性疼痛调制机制在雌性老鼠 96年- - - - - - 99年]。

我们最近开始探索这种可能性使用组合顺行和逆行tract-tracing结合持久pain-induced Fos标签提交。这些研究的结果表明,确实有性别差异在传出和传入PAG的预测。具体来说,杏仁核、腹内侧下丘脑室旁核项目PAG的女性比男性更加沉重的负担。相比之下,内侧侧视前区,parabrachial核、蓝斑项目更多的PAG男性比女性( One hundred.]。此外,我们的数据表明,预测parabrachial核、蓝斑、A5 / A7去细胞组织似乎在男性(劳埃德和墨菲,未发表的观察)。显然,进一步对疼痛调节回路的解剖学和生理学的研究女性是十分必要的。

虽然性别差异在PAG-RVM输出神经元激活并没有导致性别差异在痛苦中,他们似乎对吗啡镇痛的性别差异。直到最近,所有研究吗啡作用的机制进行了PAG只在男性;因此它是未知的吗啡政府是否具有相同的对PAG神经元在女性生理的影响。PAG神经元的电生理研究是有限的,因为他们研究单个神经元的响应( 7, 17, 101年- - - - - - 109年]。我们已经解决了这个问题通过使用tract-tracing标签技术和安全系数来衡量的活动 人口PAG PAG-RVM神经元的男性和女性。

系统性吗啡管理变弱持续pain-induced Fos表达男性而不是女性的PAG内提交大鼠( 82年),与我们的数据显示,ED是一致的₅₀对系统性吗啡高大约是双重的女性相比,男性是否管理系统( 46)或直接进入PAG ( 38]。吗啡管理,有趣的是,没有疼痛,导致两个大PAG神经元的激活生理盐水相比政府( 84年]。没有观察到性别差异在PAG神经元的激活吗啡(见黑色圆圈的数字 4(一)- 4(c)),这表明在缺乏疼痛,吗啡是均等的能力去偏光PAG神经元。然而,当分析仅限于PAG神经元投射区,由吗啡激活神经元的数量一直和男性相比,女性显著高于(见明星人物 4(一)- 4(c)) 84年]。事实上,大约一半的PAG-RVM神经元在男性被吗啡激活,而只有20%的女性被激活(见图 3(c))。这些结果证实了先前的研究表明吗啡结果主要是在净PAG-RVM神经元的激发,最有可能通过清除紧张性抑制GABA ( 35, 104年, 110年, 111年]。发现很少PAG-RVM神经元被激活吗啡在雌性表明吗啡可能是有限的有效性作为一个痛苦调制器。

鉴于更多PAG神经元项目RVM的雌性与雄性老鼠相比,疼痛调制女性不太可能依赖阿片类药物。如果是这种情况,那么直接PAG输出神经元的激活将产生更大的女性的镇痛效应,而不是男性。显微镜下注射GABA拮抗剂荷包牡丹碱进入PAG产生镇痛效应( 110年, 112年)通过放纵输出神经元。令人惊讶的是,尽管女性有更多的神经元,输出的antinociceptive效果microinjecting荷包牡丹碱在男性(PAG更大 113年]。

反复或持续管理吗啡的腹外侧PAG雄性老鼠已被证明导致宽容的发展( 26, 114年- - - - - - 118年]。此外,阻断阿片类药物结合位点的腹外侧PAG变弱宽容的发展系统管理吗啡( 26]。宽容似乎是由铁道部在PAG神经元信号有效性的减少 119年),一个逆转的影响当铁道部耦合是通过调节腺苷酸环化酶活性增强 120年]。如果PAG-RVM通路的发展是至关重要的宽容,那么PAG-RVM通路的激活吗啡应该下降随着宽容的发展,和变化在这个通路的激活与发展的性别差异吗啡耐受。测试这些假设在雄性和雌性大鼠使用行为测试(热板)和免疫组织化学地图PAG-RVM通路的激活后重复吗啡管理。

吗啡注射一次或两次在老鼠一天三天之前收到逆行示踪剂注入区。检查PAG-RVM神经元的激活在宽容的发展,男性和女性都是管理5毫克/公斤的吗啡,艾德₅₀为男性。重复管理系统性吗啡诱导的宽容程度在雄性显著大于女性( 83年),与先前的研究一致管理均等的剂量的吗啡检查性别差异在公差 47]。单一的最大antinociceptive一半效果注射吗啡后吗啡耐受的发展是两倍雌性比雄性老鼠。同时,PAG-RVM神经元的激活明显减毒后重复吗啡管理在男性 83年]。虽然没有性别差异的激活PAG三个或六个剂量的吗啡剂量超过三天(见黑色圆圈的数字 4(d) - 4(我)),激活PAG-RVM投射神经元持续下降的男性只在数据(见星星 4(d) - 4(我))。PAG-RVM通路的激活在雌性大鼠吗啡是最小的,因此并没有大幅下降后重复吗啡(图 5;先前发表的( 83年])。

而在一起,这些数据提供了令人信服的支持PAG的核心作用在吗啡耐受的发展;这些研究管理 男性艾德₅₀剂量的吗啡。当一个政府的剂量的吗啡导致可比激活PAG的男性和女性,这是次优的生产行为定义女性的镇痛效应,也许可以解释为什么女性没有发展宽容与男性相同的程度。未来的研究采用性别₅₀剂量显然是必要的。

在啮齿动物的研究表明,性别差异的组织和引发性影响促性腺激素雌二醇和睾酮吗啡镇痛的影响。例如,雄性老鼠被阉割的出生证明减少吗啡效力在成年期,而雌性老鼠在出生时地表现出一些雄性特征表现出更强的吗啡效力在成年期( 121年, 122年]。同样,吗啡更有效gonadectomized成年男性和更有效地切除卵巢的成年女性 40, 123年- - - - - - 128年];这些影响可以逆转激素替代( 44, 123年, 129年]。此外,antinociceptive效力吗啡的报道更大间情期期间,当循环雌二醇水平最低 43, 124年, 125年, 127年, 130年),这是我们最近的研究结果证实,铁道部表达式在雌性老鼠是最高间情期相比,发情前期和发情 38]。最近,据报道,显微镜下注射吗啡直接进入发情期间PAG少产生镇痛效应(雌二醇后峰值),没有性别差异在吗啡间情期女性和男性之间的效力( 131年]。我们最近报告了类似的结果,antihyperalgesic intra-PAG吗啡的影响明显大于女性间情期相比,发情前期和发情 38]。

解剖衬底(s),性腺类固醇影响疼痛和镇痛是未知的。两种雄激素和雌激素受体(AR) α (ER α )在雄性大鼠中脑导水管周围灰质本地化( 132年]。虽然不知道是否这些受体存在于雌性老鼠,他们已经在其他物种包括本地化的母猫 12),金仓鼠( 133年],豚鼠[ 134年),而恒河猴( 135年, 136年]。到目前为止,然而,这两种类型的类固醇受体的解剖分布在PAG参考细胞投射区尚不清楚。

我们已经结合神经解剖学的tract-tracing技术和类固醇受体免疫组织化学特征AR、ER的表达 α PAG-RVM通路的雄性和雌性大鼠( 137年]。在这些研究中,我们发现,男性明显更多的基于“增大化现实”技术的局部免疫反应性的神经元在背内侧,外侧和腹外侧PAG相比,女性。有趣的是,定性和定量的表达ER α 在两性之间的PAG相当(见图 2(d) - 2(f))。受体类型都是优先本地化在背内侧,外侧和PAG腹外侧细分沿着rostrocaudal轴和增加密度最高的PAG表达尾PAG内的本地化。此外,30 - 37%的PAG-RVM输出神经元表达AR、ER α (图 3(d))密度最高的colabeling横向/ PAG腹外侧的地区。时代和AR colocalization PAG神经元投射到两性RVM相当( 137年)(图 2(g) - 2(我))。局部类固醇受体的高密度PAG-RVM输出神经元可能导致我们观察吗啡镇痛的性别差异。尽管没有性别差异的解剖定位性腺类固醇受体PAG尽管雄性的基于“增大化现实”技术的密度越高,27 - 50%的PAG-RVM神经元包含铁道部( 37]。鉴于吗啡激活更多的雄性与雌性老鼠相比,这些神经元的吗啡和性激素之间的相互作用可能更大的PAG的雄性比雌性老鼠。

有几种机制,性腺类固醇可能调节opioid-sensitive PAG-RVM输出神经元,从而可能导致二态的响应吗啡。首先,雌二醇可以解开的铁道部G protein-gated内心整流钾通道( 138年)导致吗啡超极化的衰减。第二,雌二醇也已被证明能够促使铁道部内化( 139年可用),从而减少阿片类药物对细胞膜结合位点。有趣的是,呃 α 需要estradiol-induced铁道部内化( 140年)支持的假设colocalization铁道部和ER α 在PAG-RVM输出神经元可能提供一个疼痛的调节机制。有趣的是,政府的雌二醇gonadectomized男性恢复吗啡镇痛,二氢睾酮不( 141年),这表明雌激素影响效力在雄性和雌性大鼠吗啡 130年]。

研究跨越四十年来表明PAG及其下行投射区和脊髓背角构成一个重要opioid-based镇痛的神经回路。在去年一半的时期,大量的啮齿动物和人类研究建立了性别差异antinociceptive和吗啡的镇痛作用;然而,吗啡的性二态的行为的潜在神经机制仍然知之甚少。现在清楚的是,PAG的解剖和生理特点及其下行投射区是性二态的,有明确的生理后果的吗啡效力。以及他人的,我们的研究表明,吗啡是女性比男性少有效的缓解的持续的疼痛。未来的研究努力利用女性主题的调查持续疼痛机制和识别有效的和有效的疼痛治疗显然是必要的。