在小鼠视觉皮层中的2/3层金字塔神经元上降低了视觉剥夺减少了体细胞增生65个旁路数量

抽象的

视觉系统的正常功能取决于视觉皮质内的兴奋性和抑制突触的成熟。考虑到横向抑制是控制视觉皮质中关键时期的关键因素之一，它与视觉体验中的监管有关。为此，我们开发了一种免疫组织化学方法，允许在视觉皮质中的谷氨酸脱羧酶（GAD）65阳性抑制末端的三维（3D）分析。在神经元的副本中表达黄色荧光蛋白（YFP）的转基因小鼠对转基因小鼠的方法，发现当小鼠从出生中染色并恢复到通过重新接触光线的正常水平。GAD65-PUNCTA体积或强度没有变化。这些结果响应于视觉体验的变化，支持在视觉皮层的第2/3层中的抑制电路重组。

1.介绍

皮质电路的适当开发和功能尺寸尺寸依赖性取决于抑制成熟。大多数加法布的抑制性神经元是帕瓦仑 - 阳性篮子细胞[1]，在兴奋性神经元上形成周体突触，对神经元放电发挥强大的调节作用[2那3.］．在视觉皮层中，通过视觉体验调节抑制作用，尤其是横向抑制的成熟[4.那5.］．在整个发育过程中，篮状中间神经元延伸它们的轴突分支，在突触后锥体细胞的躯体周围形成突触，可以看到gad65阳性的点状环[6.那7.］．先前的研究表明，出生时的视觉剥夺会阻碍抑制回路的发育成熟[4.那8.-10.］．例如，从出生的暗后饲养可防止最大抑制突触突触型电流（MAX IPSC）的正常发育增加到大鼠视觉皮层的第2/3层神经元[4.那8.]，并降低对围类地点的未透明的GABA的响应性[5.］．抑制的变化被认为利于暗饲养后视觉皮质神经元的自发作用潜在频率的增加和受视皮质神经元的接受场特性的降解[11.］．有趣的是，视觉剥夺的影响可以通过暴露在光线下很容易逆转[4.那12.]（但是见[13.]），并且在一定程度上通过过表达脑衍生的神经营养因子（BDNF）[8.］．

目视剥夺抑制的功能变化具有解剖相关性。例如，通过眼内胞胎毒素（TTX）注射的视觉剥夺降低了对小鼠视觉皮层的第5/6层中的锥形神经元突触的Parvalbumid-阳篮细胞突出子的末端末端的数量[10.］．虽然该结果与视觉剥夺的总抑制功能的降低一致，但是没有直接证明体育抑制突触总数的经验依赖性调节，特别是在黑暗饲养效果的层2/3中已知调节抑制功能[4.那5.那8.］．此外，先前的研究在第2/3层中检查了GAD65阳性末端密度已报告暗饲养没有真正的变化[14.]以及单眼剥夺[15.]，在猫。这些结果不仅与生理学发现不一致，而且还与啮齿动物的视觉剥夺范例后胃肠杆菌神经元减少的报道不一致[9.]以及灵长类动物[16.那17.］．这可能是由于物种的差异或由于GAD65免疫组织化学染色的前两尺寸分析中的限制。为了确定通过视觉剥夺的体细胞抑制层2/3神经元的解剖学变化，我们对由GAD65免疫组织化学进行了体细胞抑制突触的三维分析。为了将体细胞抑制特异性地量化到层2/3金字塔神经元上，我们在皮质中的锥体神经元的子集中使用表达黄色荧光蛋白（YFP）的转基因小鼠的线。在这里，我们报告说，在深色饲养的小鼠中减少了与YFP的GAD65阳性斑点的总数减少，并通过再暴露于3天光而增加至正常水平。

2。材料和方法

2.1。动物

在Visual Cortex（YFP-16J线，杰克逊实验室）中，使用表达黄色荧光蛋白（YFP）的转基因小鼠进行的转基因小鼠进行实验。在出生时暴露于12小时光/ 12小时黑暗循环的正常饲养（NR）动物，并通过后囊灌注在后期第35天（P35）处死。为了确保最小的灯光暴露，孕妇女性在分娩前将暗室放入暗室，然后患上深色饲养（DR）和深色饲养，然后是轻曝光（LE）窝。通过在防水容器内提供的氟烷蒸汽麻醉小鼠，并通过P35的转基状灌注处死。将动物留在黑暗的房间，直到P35，然后在12小时的黑暗/ 12小时光刻中曝光，然后在P38灌注前3天。所有动物程序都按照国家护理和使用实验动物的国家卫生指南研究所进行，并由马里兰大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）批准。每种措施都是为了最小化所用的动物数量及其痛苦。

2．2.Transcardial灌注

用氟烷和磷酸钠缓冲液中的4％多聚甲醛溶液进行卤代卤素和经历转基质灌注的小鼠（MM：30mm NaH的组成₂阿宝_4.，120 mm na₂HPO._4.，pH 7.4）。为每个实验组（NR，DR和LE）处死总共4只小鼠。在4％多聚甲醛溶液（pH7.4）中，在4％的多聚甲醛溶液（pH7.4）中保持屏蔽直至2个月，直至用于实验。在切片前一天，将脑置于30％蔗糖（磷酸盐缓冲盐水[PBS]，MM：137 NaCl，2.7kcl，8 na的组成₂HPO._4.2 KH₂阿宝_4.，pH 7.4）在4°C下放入过夜。Visual Cortex已分成M冠状切片使用冷冻滑动显微摩尔（Leica），并在-20℃远离光的-20℃下储存在冷冻保护剂（20％蔗糖，30％亚乙二醇，0.02％叠氮化物中，pH7.4）（小于2个月）直到抗体孵化。

2.3。GAD65阳性末端的免疫组织化学标记

每次孵育使用每只小鼠的至少4个可视皮质部分，每次运行一组实验条件（NR，DR和LE）。另外，在不同的一天再次在不同的一天中再次在不同的一天中进行第二组，以控制不同孵育的染色的可能变化。所有孵育都是从光的屏蔽中进行的，以防止可能的YFP漂白。在实验当天，从冷冻保护剂中除去来自每只动物的4个部分，在PBS（pH7.4）中洗涤4次（每个5分钟），并在30％蔗糖中冷冻过夜（在PBS中，pH 7.4）。第二天，脑切片在室温下除霜，在PBS（pH7.4）中漂洗4次（每次5分钟）。然后将该部分在-20℃甲醇中温育10分钟，并在PBS（pH7.4）中搅拌4次（每次5分钟）。然后将脑切片在室温下在封闭溶液（10％正常甜血清血清[NDS]，4％牛血清白蛋白[BSA]和1％Triton中孵育1小时。封闭后，将该部分在GAD65抗体（来自Chemicon的兔抗丁酯脱羧酶GAD65多克隆抗体）中稀释在封闭溶液中放置7天在旋转器上。通过检测对应于免疫印迹上的GAD65的单个带（数据未示出）对应于GAD65的单个带来确认一抗抗体特异性。在7天的一抗孵育后，将切片在PBS（pH7.4）中冲洗4次（每次5分钟）。然后将脑切片在二抗中孵育2小时（来自分子探针 - Invitrogen的Alexa Fluor 633山羊抗津贴IgG稀释在含有1.5％NDS的PBS中）。当在仅在没有先前抗体孵育的次抗体（数据未显示）时，在仅在次抗体孵育脑切片时，通过NO alexa 633信号评估和证实二次抗体特异性。然后将切片安装在超矫形VWR磁带玻璃上，在黑暗中干燥过夜，并覆盖使用延长金抗菌试剂盒安装溶液（分子探针 - Invitrogen）。

2.4。荧光信号的共聚焦成像和定量

使用具有100倍的油偏振物镜的Zeiss LSM510共聚焦显微镜鉴定和成像在视觉皮层内的YFP表达层2/3金字塔型神经元。仅在YFP通道的基础上选择成像区域，因此实验者对GAD65染色视而不见。使用双扫描模式进行图像，一个用于YFP（发射过滤器：BP505-550），另一个用于Alexa633（发射过滤器：LP650）。Alexa633通道的共聚焦显微镜设置在本研究中使用的所有部分中保持恒定，并且基于试验实验，以优化GAD65染色的成像条件。为每个单元调节YFP通道的共聚焦显微镜设置，以产生具有清晰的截止边界的SOMA内的饱和信号。这些调整是必要的，以考虑不同细胞和不同动物的YFP表达水平的差异。为了获得3维（3D）信息，通过捕获20个图像-AXISm个步骤包含整个截面厚度（m）。使用概念图像分析软件（简化）来分析所获取的图像，该软件生成所获取的堆栈的3D图像。每次实验组每只动物的至少4个脑切片获得图像堆叠。选择并从每个图像堆叠中选择一个到三个完整的YFP标记的神经元SOMA，用于3D分析。通过设置阈值来消除背景的阈值来处理YFP和Alexa633信号。阈值在每组上保持恒定。只有具有至少1个Voxel与YFP通道重叠的GAD65斑点才被视为接触YFP神经元的突触，并且其他使用股权软件去除。然后量化了每种YFP标记的金字塔体细胞体的GAD65斑角的数量，体积和荧光强度。从4只小鼠的3只实验组（每组32个细胞）分析了总共96个神经元素和相关的GAD65染色。

对于图像的2维（2D）分析，使用堆叠中间的单个部分（顶部的第10部分）。由于它们显示出高荧光而排除了具有突出血管的图像。使用股票软件，测量GAD65信号的整个场强度和GAD65旁点数。在阈值化后测量后者以去除背景染色。所有图像都保持阈值。通过将使用图像场区域测量的斑角的数量分割来计算GAD65点密度。

每次测量的统计比较使用单向ANOVA进行，并且表示组间差异有统计学意义。Fisher的PLSD后验进一步确定哪些组(s)彼此不同。

结果

3.1。视觉剥夺降低第2/3层金字塔神经元上的体细胞GAD65点数

为了确定视觉体验对抑制突触连接到原发性视觉皮质三层锥体神经元的效果，我们使用了一系列转基因小鼠，其在这些神经元（YFP16J线）和免疫组织化学标记的抑制终端中表达了YFP针对GAD65的抗体。通过隔离联系YFP表达神经元的SOMA的GAD65 Synaptic PUNCTA，我们能够测量每种神经元SOMA的GAD65 PUNCTA编号，每个突触尖端的体积以及跨三种不同条件的GAD65旁观的强度：正常饲养（NR），黑暗从出生到5周龄（DR），患者从出生中养出，然后是3天的轻曝光（LE）。每个实验组使用共4只小鼠。来自三组（NR，DR和Le）中的每一个的一个对象并联运行，并且使用来自每只小鼠的部分进行重复进行免疫组织化学，以考虑抗体孵育可能的变异性。每次运行的每只动物的两个部分都与共聚焦显微镜成像，并且在每个部分的层2/3层中平均两个完整的YFP标记神经元进行成像。因此，我们每次拍摄96个YFP表达96个YFP，总共12只小鼠。来自每组的来自视觉皮质层2/3的GAD65染色和YFP信号的代表性示例如图所示1。每组总共32个细胞（4只小鼠）的定量显示，与正常饲养和曝光的动物相比，暗饲养的小鼠中GAD65点数的显着降低（Gad65 Puncta / Soma， GAD65 puncta/soma, GAD65 puncta/soma,每组4只小鼠的细胞;单向Anova：那；数字2（a））。

3.2。视觉剥夺降低了第2/3层金字塔神经元的SOMA大小

在我们的分析过程中，我们意外地发现了通过视觉体验通过视觉体验发现YFP表达层2/3神经元Soma的平均变化。具体而言，我们发现暗饲养的小鼠中的平均躯体体积显着小于暴露于光线的正常饲养和深色饲养（那那那每组4只小鼠的细胞;单向Anova：那；数字2（b））。我们对细胞体积的测量使用由Thy-1启动子驱动的YFP表达。由于使用荧光强度阈值来描绘细胞的边界，因此YFP表达水平的差异可能影响小区尺寸测量。但是，我们没有发现三组平均YFP强度的任何显着差异（在任意单位的YFP荧光强度：NR = 3342±80，DR = 3159±98，LE = 3394±66;细胞每个;Anova：那）。虽然存在趋势，视觉操纵没有显着改变细胞表面区域（NR = 6774±2177，Dr = 5255±2007，Le = 7318±2831那N.=来自4只小鼠的32个细胞;单向Anova：那）。

正常饲养和暗饲养的GAD65斑点数的差异并不仅仅是由于细胞大小的改变，因为当斑点数归一化到细胞体积时，它仍然很明显。然而，黑暗饲养与光照照射之间的差异不再显著(NR = 0.032±0.004 GAD65)旁路/，DR = 0.023±0.002 GAD65旁路/， le = 0.024±0.002GAD65 puncta /那每组4只小鼠的细胞;单向Anova：那）。

3.3。视觉体验不会改变GAD65 PUNCTA的大小或强度

接下来，我们确定了不同饲养条件是否影响GAD65斑点鱼的大小或强度。为了做到这一点，我们比较了正常饲养、黑暗饲养和光照条件下GAD65斑点的体积和强度。三种情况下无显著差异(平均GAD65毫塔体积NR = 2.32±0.19，Dr = 2.56±0.19，Le = 2.92±0.2那每组4只小鼠的细胞;单向Anova：那；平均GAD65斑点强度[以任意荧光强度单位测量]：NR = 2746±16，DR = 2759±13，LE：2776±7，每组4只小鼠的细胞;单向Anova：那；图2（c）,2（d）。这些结果共同提出，视觉体验双向改变GAD65阳性末端数，但不是单个抑制终端的大小或GAD65含量。

4.讨论

我们发现，通过暗饲养从出生中剥夺了5周5周的小鼠减少了接触视觉皮质层2/3金字塔神经元的躯体的GAD65阳性末端的数量。当深色饲养的小鼠暴露3天时，GAD65点的数量恢复到正常水平。意外地，我们还发现，深色饲养小鼠中2/3神经元的神经元躯体的大小明显小于正常饲养的对应物和曝光组。通过暗饲养的GAD65斑点的减少不太可能在暗饲养的小鼠中较小的SOMA尺寸的结果，因为即使在GAD65 PUNCTA数标准化到SOMA尺寸时，也仍然存在差异。有趣的是，GAD65 PUNCTA编号的变化发生而不会变化为GAD65 PUNCTA的大小或平均强度。这些结果表明，由于出生的暗饲养将抑制因素降低到第2/3层金字塔神经元上，主要通过降低抑制突触的数量，这可以仅通过3天光逆转。

4.1。通过视觉体验可逆变化抑制突触号

先前的研究结果强烈表明，从出生开始就在黑暗中抚养会减弱抑制网络的发展[4.那9.-11.，而暴露在阳光下可以启动成熟过程[4.那12.］．大多数采用GAD65染色方法的研究到目前为止依赖于每个给定区域的GAD65 PUNCTA编号的2维分析[14.或平均GAD65染色强度[15.]，两者都未能检测到视觉剥夺的变化，或GAD65斑点环的数量[6.那10.］．我们相信这可能是由于方法或物种的差异，因为当我们执行了我们的图像的2维分析时，我们看到总GAD65强度和带暗饲养的GAD65旁点密度的显着降低（图3.）。

为了我们的知识，我们的研究是第一个量化在完整的小鼠视觉皮层中撞到单个金字塔神经元SOMA上的抑制突触总数。我们的结果在正常饲养的小鼠中平均显示每层2/3金字塔神经元的各个层2/3金字塔神经元的22℃，每种乳清豆细鼠的细微阳性斑点约13个阳性点状，都与先前的测量一致。割草机和郭（2001年）报告每400年大约30个Gad65积极旁路普通饲养的猫视觉皮层的层2/3中的区域。当该信息用于通过假设直径为约10的球形电池来计算3D中的理论数字，结果是预测大约20个抑制突触。这与迄今为止源自小鼠皮质的有机型切片培养中的体细胞型GAD65点的3D分析密切一致，平均测量了约21 [18.］．我们的解剖测量也与抑制的生理测量一致。Morales等人(2002)量化了大鼠视觉皮层2/3层内单个锥体细胞上的最大抑制突触后电流(max IPSC)，以及由单个抑制终端bouton在这些锥体细胞上产生的平均微型IPSC (mIPSC)。Morales等人(2002)的数据表明，将最大IPSC值除以平均mIPSC值，NR动物的锥体细胞上约有21个抑制连接，DR动物的神经元上约有10个抑制连接。当我们将这些数字与小鼠视觉皮层5/6层细胞内单个中间神经元与锥体细胞之间的抑制性连接数量联系在一起时[10.]揭示了一个有趣的情景。该研究表明，单一的帕瓦尔白蛋白阳性阳性阳性平均11个抑制性连接到单个金字塔细胞的躯体上。据报道，在猫视觉皮质区域18中的第2/3层内突触上的篮子电池制作突触的类似数字[2］．如果每个Interneuron都会产生大约10个突触触点，并且在正常饲养的动物中，总共约20g65阳性突触在正常饲养的动物中，这表明只有2个中间核算在金字塔细胞中的体细胞集成。第2/3层是否还从单个Interneuron获得约10个突触尚不清楚，但在任何情况下，这表明单一抑制性神经元可以对控制金字塔神经元的功能具有深远的影响。

有趣的是，我们表明，暗饲养的GAD65旁遮普号码的减少相当迅速逆转，只有3天的光线曝光。这与电生理措施相对应良好，显示通过暗饲养的最大IPSC的降低逆转2天的光曝光[4.］．尽管体团GAD65旁观数量的变化，但我们没有发现GAD65旁观尺寸和强度的显着变化，可视化。这些结果表明，抑制强度的主要决定因素是通过调节突触接触的数量。

4.2。通过视觉体验改变神经元躯体大小

出乎意料的是，我们还发现在深色饲养组中的第2/3层锥体细胞的SOMA大小的减少，这通过暴露于光线逆转3天。但是，我们在视觉操纵中没有发现细胞表面区域的显着变化。这表明观察到的SOMA体积的变化可能是由于细胞收缩。然而，由于SOMA表面积测量显示在每组内的大变异性，我们无法结论。在任何情况下，迄今为止，视觉剥夺后视觉皮质中的细胞大小还有一个其他报告。吉马齐等。（1990）通过使用单克隆抗体在神经元的子集上暗指标记诱导细胞表面相关蛋白转移的单克隆抗体，通过暗培养，报告猫视觉皮层（区域17）中的细胞大小减少19.］．然而，包含细胞外基质的蛋白质聚糖是通过视觉体验调节的已知靶标[20.]因此，这是否真正反映了细胞尺寸变化尚不清楚。从出生中暗乳酪的小鼠中较小的躯体2/3神经元的较小躯体大小可能是由于神经营养素的可用性。众所周知，神经营养素可以调节细胞尺寸，这似乎是特异性的神经元类型。例如，已知NT-4申请加速横向遗传核（LGN）神经元的SOMA大小的发育增加[21.]，并逆转LGN中的单眼剥夺诱导的细胞收缩[22.］．另一方面，BDNF应用增加了视觉皮层中神经元的躯体大小[21.，包括三分之二层锥体神经元[23.］．众所周知，暗养会下调bdnf诱导的TrkB受体的激活[24.]，尽管BDNF蛋白表达增加[25.］．因此，暗养小鼠视觉皮层2/3层的体细胞变小可能反映了BDNF信号通路的减少。据报道，黑暗饲养导致的TrkB激活减少在光照2小时后会发生逆转[24.]因此可以解释我们研究中观察到的SOMA大小变化的复苏。考虑到BDNF涉及抑制突触的成熟[6.那8.那26.]，它也可能负责GAD65 PUNCTA编号的变化。在我们研究中观察到的SOMA尺寸和/或GAD65 PUNCTA编号的变化确实是由于BDNF规则等待进一步检查。

5。结论

我们证明，视觉剥夺改变了视觉皮层浅层锥体神经元上的躯体抑制突触的数量，这种数量可以通过短暂的光照逆转。因此，我们的研究结果强调了经验在塑造皮层抑制性连通性方面的重要性。

致谢

作者谨此感谢A. Kirkwood和E. M. Quinlan对此手稿的有用评论。这项工作得到了NIH Grant（R01-EY014882）到HL和HHMI本科研究奖学金的支持。

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