文摘
COVID-19大流行正在迅速蔓延,和卫生保健系统被大量的情况下,很多情况下需要重症监护。它已成为迫切需要开发安全有效的治疗策略来改善生存。在这方面,了解COVID-19的发病机理是非常重要。提出了许多假设,包括ACE /血管紧张素ⅱ/血管紧张素受体1通路,补体,血管紧张素转换酶2 /线粒体组装(ACE2 / MasR)受体途径。SARS-CoV-2 ACE2在细胞表面结合,ACE2表达下调,从而会损害血管舒缓激肽的失活和des-Arg9-bradykinin。缓激肽,线性九肽,广泛分布在等离子体和不同的组织。在血浆和组织激肽原的主要来源是两个血管活性的肽称为缓激肽和胰激肽。然而,血管舒缓激肽特异表达的作用途径COVID-19发病机制的探索。理解COVID-19的发病机理是至关重要的发展新的有效的治疗方法,干扰这些途径。在本文中,我们试图探索SARS-CoV-2之间的交互,ACE2,缓激肽,其代谢物des-Arg9-bradykinin COVID-19的发病机制。
1。介绍
2019年12月开始,许多与不明原因肺炎病例出现在武汉,湖北省,中国(1]。成立后,通过微生物排序是一种新的冠状病毒引起的,命名为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),导致国际爆发的疾病主要包括呼吸系统,命名为冠状病毒disease-19 (COVID-19) [2,3]。自出现以来,COVID-19感染在中国迅速蔓延和世界上许多其他国家1,4]。COVID-19宣布大流行2020年3月由世界卫生组织(5]。
冠状病毒包膜核糖核酸(RNA)病毒的基因组nonsegmented传播和感染大量的动物以及人类。他们叫冠状病毒基于形态学,球形病毒粒子表面和预测(6,7]。SARS-CoV-2 envelope-anchored飙升糖蛋白(S),这有助于在入口处的病毒进入细胞通过绑定到一个特定的受体。一旦进入细胞,病毒复制指数(8]。
来自中国的一个大型队列研究,其中包括44000多人COVID-19表明疾病从轻微到严重程度至关重要。轻度至中度的发生率、严重和重要的疾病被发现是81%,14%,和5%,分别为(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html)。轻微的症状包括干咳、咽喉痛和/或热与自然痊愈。然而,在某些情况下,它可能导致危及生命的情况下,如肺水肿,严重的肺炎,弥漫性肺血管内凝血病(DPIC)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [9]。有些病人也非呼吸道症状如急性肝和心脏损伤,肾功能衰竭,腹泻(1]。患严重疾病或关键的风险通常与年老有关;并发症如糖尿病、高血压和心血管疾病;hyperactivation免疫系统;男性性;和其他一些未知因素(8]。
COVID-19大流行正在迅速蔓延,和医疗输送系统被大量的负担过重的病人需要重症监护,并且安全有效pharmacotherapeutic生存策略需要改进10]。
的病理生理学COVID-19仍不完全清楚导致缺乏有效的治疗方法(3]。许多复杂的差别炎症的分子途径对这些血管紧张素转换酶2 (ACE2)与SARS-CoV-2已经提出,如补充系统通路,提供缓激肽通路,血管紧张素转换酶、血管紧张素ⅱ、血管紧张素受体1 (ACE2 / Ang-II / ATR1)和ACE2 /线粒体总成受体(MasR)途径11,12]。理解COVID-19的发病机理是至关重要的发展新的有效的治疗方法,干扰这些通路(3]。在本文中,我们试图探讨缓激肽的作用及其代谢物COVID-19的发病机理。
2。Kallikrein-Kinin系统(乐)
缓激肽(BK),线性九肽,广泛分布在等离子体和不同组织(9,13]。激肽原的主要来源是在血浆和组织两种血管活性的肽称为缓激肽和胰激肽(14]。激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶分泌的活性proforms并转化为活性形式通过蛋白水解去除细胞外地aminoterminal前肽。这是一个关键的管理步骤发生在生理功能和病理疾病控制活动形式的激肽释放酶的水平(8,15]。
一般有两种途径的一代缓激肽(BK);第一个是通过细胞内转换prekallikrein激肽释放酶,和负责任的酶的转换是未知的。组织激肽释放酶分泌许多细胞,他们中的一些人大量分泌,包括肺、肾、和腺体组织包括唾液和汗腺和胰腺外分泌腺体,大脑、肠道和前列腺癌((16,17])。这个组织激肽释放酶分泌和消化血浆基质,低分子量激肽原(路或LMWK)提供lysyl-bradykinin (Lys-BK,胰激肽(图)1)。Lys-BK然后由血浆氨基肽酶裂解形成9-aminoacid肽缓激肽(14,16,17]。
第二个途径是更复杂的和等离子体进行,涉及因素十二、等离子prekallikrein和高分子量激肽原(香港或HMWK)。第十二prekallikrein和凝固因子循环与HMWK双分子的复杂,和他们在同一结合位点竞争,但有足够数量的HMWK。当激活的继续,第十二因素然后转换成两个活跃的形式,和两种形式转换prekallikrein激肽释放酶;随后,激肽释放酶裂解HMWK形成缓激肽(BK)。因此,血管舒缓激肽生产LMWK和HMWK(图1)((16- - - - - -18])。
有增强缓激肽的生产在炎症乳沟HMWK的激肽释放酶是会使血纤维蛋白溶酶3]。
2.1。缓激肽降解
BK退化是由kininases I和II,有关血管内皮。Kininase我,也被称为等离子体羧肽酶,通过转换BK或Lys-BK产生活性代谢物des-arg9-bradykinin (des-arg9-BK或DABK)。kininase II, tripeptidase,被称为血管紧张素转换酶(ACE)还可以通过一个类似的机制来灭活缓激肽(图1)[19]。缓激肽也被丝氨酸蛋白酶裂解,prolyl肽链内切酶,和氨基肽酶20.,21]。
ACE抑制导致系统获得血管性水肿由于过度激活血管舒缓激肽2缓激肽受体(B2R) [22]。ACE2另一方面没有任何行动缓激肽;相反,它能灭活des-Arg9-bradykinin (DABK),从而提供一个保护作用对肺水肿尤其是炎症的存在(22,23]。因此,ACE和ACE2在灭活都有角色缓激肽受体配体(24]。
2.2。缓激肽受体
受体是必不可少的初始BK行动和细胞内的反应。BK受体蛋白的细胞表面受体,这些血管舒缓激肽1 (B1R)和血管舒缓激肽受体2受体(B2R)。BK以及DABK,优先通过这些受体,和BK B2R作为配体,而DABK B1R的主要受体激动剂(3,21]。
虽然B2R既定的表达在许多组织中内皮细胞和平滑肌细胞等B1R诱导受体,和表达增加了细胞因子在感染、免疫病理和促炎的条件(3,14]。激活B1R和B2R通过各自的配体导致血管通透性增加,中性粒细胞招募,因此促进炎症。此外,B2R形成二聚体和许多的肾素血管紧张素醛固酮系统(老城)受体在调节很重要的生理功能,包括血栓形成风险监管。B2R形式与内皮一氧化氮合酶复合物(以挪士,NOS3),而B1R与cytokine-inducible交互一氧化氮合酶(进气阀打开,NOS2) [21]。
2.3。缓激肽的功能
缓激肽中扮演一个重要的角色在心血管功能、血管舒张效应,增加血管通透性,并通过B1和B2受体降低血压。另一个重要的炎症反应的缓激肽B2受体是疼痛和发烧3]。它还配重平衡Ang-II在正常条件下的有害影响25]。缓激肽引发咳嗽反射,引起支气管收缩,增加气道阻力部分是通过B2受体激活。缓激肽2缓激肽受体有高度的亲和力。血管紧张素转换酶抑制剂与缓激肽争夺ACE结合位点,从而减少缓激肽降解和活跃的血管舒缓激肽增加血液循环和组织造成血管性水肿和咳嗽的病人在这些药物9]。缓激肽通过其行动B2R诱发肾素合成和释放通过刺激蛋白激酶C和一氧化氮释放集合管细胞。前列腺素E2 (PGE2)也由BK激活释放肾素。这个函数的BK有助于老城之间的交互和kk [21]。
2.3.1。血管紧张素转换酶
血管紧张素转换酶(ACE)是一个非常重要的组件的肾素-血管紧张素系统(RAS),有许多系统性和当地对心血管系统的影响26]。
人的血管紧张素转换酶存在于两种形式,ACE和ACE2,和都是锌metallopeptidases,由805个氨基酸组成。这些酶存在于细胞膜作为细胞外膜糖蛋白与I型积分n端和催化区域有助于许多循环缩氨酸的代谢。尽管ACE催化领域,ACE2只有一个域(27,28]。
2.3.2。血管紧张素转换酶的组织分布
ACE是主要分布在血管和哺乳动物组织,而ACE2在许多组织发现,最高水平的记录被发现在呼吸系统主要是肺、心脏组织,胃肠道和肾脏系统主要是近端小管细胞。肺泡II型肺细胞,血管内皮,颊黏膜的上皮细胞,淋巴细胞和睾丸表达这些受体。ACE2表达在心脏组织所有组件,包括内皮细胞、平滑肌细胞,心肌纤维,成纤维细胞和巨噬细胞(27,29日])。神经元和神经胶质细胞,舌上皮细胞,cholangiocytes,脂肪组织,胰腺组织,子宫上皮细胞、卵巢和乳腺癌,胎盘组织也ACE2表达(30.]。
ACE2以两种形式存在,一种膜相关和分泌形式29日]。膜结合的形式构成了多数ACE2在体内,而可溶形式存在于流通中的低浓度(27]。
2.3.3。ACE和ACE2的函数
虽然在结构上相似,ACE和ACE2有不同的功能,因此,ACE2的作用不是被用于心血管疾病的血管紧张素转换酶抑制剂。ACE2行为专门羧肽酶,将八肽血管紧张素ⅱ(Ang-II) heptapeptide血管紧张素-(1 - 7)或从十肽血管(Ang-I)九肽血管紧张素-(1 - 9)(图2)[11,27]。相比之下,ACE行为通过删除c端二肽从Ang-I Ang-II形式,有效的血管收缩剂,以及水解其他许多内源性生物活性肽(28]。此外,ACE2监管影响ACE行动减少Ang-II通过转换Ang-II Ang -(1 - 7)(图2)。ACE2的其他有益/血管紧张素-(1 - 7)包括防御作用,糖尿病通过减少胰岛素抵抗,增加胰岛素分泌,维持胰腺β细胞的生存。此外,ACE2 /血管紧张素-(1 - 7)有价值的在心血管系统中的作用,促进血管舒张冠状血管,抑制氧化应激,并帮助在缺血后心脏功能的恢复30.,31日]。因此,ACE2充当一个counterregulator经典的ACE系统(11,32]。
kallikrein-kinin系统,肾素-血管紧张素系统的自然平衡,也是由ACE和ACE2监管。他们拥有对缓激肽和des-arg9-BK趋向下降的影响,分别。
尽管DABK ACE将缓激肽,ACE2代谢DABK生物活性产品(图2)[27,31日]。
3所示。发病机理的COVID-19通过血管舒缓激肽通路
SARS-CoV-2传播主要是通过呼吸道飞沫、表面接触,并从受感染的个人接触传播。主要病毒复制是应该发生在上呼吸道的粘膜,进一步乘法下呼吸道和胃肠道粘膜(1]。
病毒感染的第一步是进入宿主细胞(31日]。ACE2是一个完整的膜蛋白,充当SARS-CoV-2宿主细胞受体。有ACE2受体表达增加肺部以及从COVID-19患者血管内皮细胞(33]。所有类型的冠状病毒的一个重要结构部件的存在是envelope-anchored峰值(S)的蛋白质,使绑定病毒的宿主细胞上的受体(34]。蛋白质是由两个亚基S1和S2;S1负责附件和S2的膜融合(30.]。的蛋白质结合ACE2细胞膜上的受体通过其S1亚单位。S1和人类之间的交互ACE2受体诱发S2亚基的构象变化的蛋白质,由于病毒的信封与细胞膜融合(27]。跨膜蛋白酶,disintegrin和metallopeptidase域17 (ADAM17)和跨膜丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2),通过激活病毒融合所需的S2 (27,30.]。SARS-CoV-2年代蛋白质由TMPRSS2影射,进入两个不同的子单元,S1和S2,高效的病毒复制所必需的一步,而ADAM17劈开ACE2导致ectodomain脱落(31日,34]。
病毒的附件与ACE2内化的结果复杂到目标细胞ACE2的差别,对这些12]。完整ACE2或其跨膜域是内化的病毒,病毒RNA随后被释放到细胞质中,建立感染(图3)[31日]。
ACE2活动缓激肽水解代谢物DABK成一种活动形式。DABK Downregulation ACE2损害的失活,因此,其信号通过B1R增强(图3)。这导致肺血管通透性增加,白细胞外渗。如前所述,B1受体的表达也在炎症条件下增强,通过缓激肽系统以及炎症介质水平的提高可能会增加血管通透性,ARDS和多个器官故障(32]。
乐与血管通透性的增加和炎症反应在各种病毒感染(21]。形成microthrombi COVID-19病人看到的是另一个重要症状。潜在的触发机制microthrombi可以激活的凝血系统的不平衡因素十二和胞浆素乐(35]。
在生理条件下,血管舒缓激肽和Lys-BK短半衰期约27秒。失活的王牌使缓激肽的影响本地化,防止系统性血管渗漏和降低血压。然而,血管紧张素转换酶抑制剂增加缓激肽的半衰期在等离子体36]。虽然大多数直接缓激肽的降解,大约11%的转化成des-Arg9-bradykinin或DABK缓激肽,其半衰期至少10倍高于缓激肽。ACE优先劈开缓激肽,而ACE2 DABK劈开。实验小鼠模型减少ACE2活动加剧了肺部炎症通过DABK B1R激活,强烈支持假说的差别,对这些ACE2在SARS-CoV-2感染导致DABK半衰期增加,在这些患者肺部水肿。换句话说,声称对血管紧张素ⅱ同样适用于DABK [36]。
B1受体是高度敏感的化学介质如脂多糖(LPS)和细胞因子如白细胞介素1β(IL-1B)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)。白介素2(2)、干扰素γ(IFNɣ)和表皮生长因子(EGF)增加B1R受体介导反应的速率。激活B1R增强中性粒细胞的趋化性组织趋化因子的释放C-X-C主题趋化因子5 (CXCL5)。ACE2活动伴随着增加活动的差别COVID-19-induced对这些DABK导致炎症级联的强调,从而增加了细胞因子释放,可能解释了细胞因子风暴中看到COVID-19患者(8,12,22]。细胞因子风暴如果不控制会导致细胞因子漏入血和攻击其他ACE2-expressing细胞器官,如肾脏和心脏和身体也会引起系统性炎症反应影响各种身体系统,如肝系统,胃肠道,甚至中枢神经系统(31日]。从本质上讲,这种生产过剩的细胞因子是免疫系统攻击病人的身体导致多系统器官衰竭和死亡(34]。
许多疾病的临床特征的COVID-19特点可以解释为缓激肽通路的激活。干咳,最常见的一种症状,是归因于增加缓激肽活动。这增加了缓激肽的程度超过氨肽酶的能力作为替代降解催化剂。氨肽酶是一种zinc-dependent酶低储备,使缓激肽系统有增无减。因此,锌补充剂的影响,提出了提高氨肽酶的水平。血氧饱和度下降、支气管痉挛、血管渗漏都可以解释为缓激肽活动(9]。有些病人还表现为非典型症状,如头痛、腹部绞痛、腹泻、和其他胃肠道症状,如恶心和损失的味道,头晕,嗅觉缺失症,和味觉障碍,解释道,许多ACE2-expressing SARS-CoV-2目标组织(9,37]。过量的缓激肽可导致低钾血症导致心律失常和心脏性猝死,这些事件已报告在严重COVID-19患者(37]。
此外,危重病人的升压要求稳定血压,一个众所周知的事实是,增加缓激肽水平降低血压。嗅觉缺失症和/或味觉障碍报道一些COVID-19患者是一个著名的血管紧张素转换酶抑制剂的副作用。极度口渴,COVID-19病人的常见症状,通常被认为与BK和ACE抑制剂水平升高。混杂因素可能共存,因此,还需要进一步的评估(10]。
SARS-CoV-2感染的潜在风险取决于ACE2表达在不同的组织。器官可分为基于ACE表达高风险和低风险类型> 1%的比例ACE2表达和< 1% ACE2-positive细胞的比例,分别。因此,高危人群包括下呼吸道(2%)、肺(> 1%)、心(> 7.5%)、回肠(30%),食管(> 1%)、肾(4%),膀胱(2.4%),低风险组包括胃和肝脏(30.]。ACE2在II型肺泡上皮细胞的表达非常高,这可能解释SARS-CoV-2感染后出现严重的肺泡损伤。然而,ACE2也表达在肾脏,心脏,舌头和胃肠系统,从而解释了非呼吸道症状COVID-19患者(34]。
低表达ACE2在鼻腔上皮和支气管上皮细胞在儿童和年轻成人解释SARS-COV-2感染的发生率低和非呼吸道COVID-19症状(30.]。认为ACE2表达在男性比女性高出三倍肺样本,解释COVID-19男性患者的死亡率更高。孕妇是COVID-19感染的风险更高,因为ACE2也表达了女性生殖系统(30.,31日]。
ACE / ACE2比有一个重要的角色在不同的疾病包括IgA肾病、糖尿病、小计肾切除术,和高血压。ACE / ACE2比率上升时COVID-19感染可能导致肾脏损害的发展(32]。
分析等离子体水平的BK和DABK COVID-19尤其是患者呼吸道并发症可能有助于支持ACE2的假说/缓激肽通路(10]。基因表达研究支气管肺泡灌洗(BAL)标本COVID-19患者显示upregulation激肽释放酶激肽原导致增加缓激肽合成。B1和B2受体的表达增加了2945和207 -折叠,分别。激肽原的表达和激肽释放酶是未被发现在控制但在COVID-19表示。ACE基因表达降低8倍,导致血管舒缓激肽增强活动,ACE2的差别而另一方面,对这些结果在减少DABK退化。这种结合B1和B2受体表达的增加会导致血管舒缓激肽风暴(16,37]。
3.1。治疗方法ACE2 / COVID-19患者血管舒缓激肽通路
目前的主要治疗COVID-19患者主要是支持。尽管应用强化支持性疗法来控制感染、呼吸衰竭由于ARDS死亡率的主要原因。因此,了解确切的病理生理学基础疾病过程变得至关重要的设计有效的治疗(9]。缓激肽系统特异表达的角色COVID-19应该探索的发病机制提供有效的治疗。它可以表明COVID-19的严重性及其高死亡率,因为血管问题由于B1和B2受体的激活([13,38])。
kallikrein-kinin通路中的很多步骤可能COVID-19治疗的潜在目标,如组织激肽释放酶活动的封锁,因此减少激肽的生产或提高激肽降解利用重组活跃的酶如ACE2或通过阻断血管舒缓激肽受体B1和B2。阻塞B1和B2受体的信号将是最有效的和有效的在所有这些步骤。
Icatibant肽B2受体拮抗剂,可在美国和欧洲用于治疗遗传性血管性水肿的成年人,青少年和儿童。它是一种合成十与结构(如缓激肽(18,22]。它是安全的和有效的,罕见的副作用和不良反应的患者的遗传性血管性水肿(38,39]。一项研究表明,使用icatibant治疗过敏性鼻炎减少组胺草花粉antigen-induced高反应性,通过抑制interleukin-8(引发)释放。引发与急性肺损伤和呼吸窘迫COVID-19病人,这进一步支持的经验使用icatibant在不懈的治疗呼吸窘迫10]。
Lanadelumab血浆激肽释放酶是一种单克隆抗体,它劈开HMWK激肽原缓激肽,也参与了凝固和补充系统的感应。Lanadelumab使用治疗血管性水肿不明显和严重不良事件的报告。COVID-19病人,lanadelumab可以阻止上游轴导致细胞分裂素的形成。它可以作为辅助的抗病毒治疗,降低炎症和凝固风暴除了SARS-CoV-2-infected患者补体系统(8,22]。
药物对抗组织激肽释放酶的作用和B1的缓激肽受体仍在研究水平,仍未批准临床使用,但这种代理需要和治疗COVID-19有用例(16]。
4所示。结论
SARS-CoV-2之间的交互,ACE2、缓激肽和DABK很好解释了急性呼吸窘迫综合征,细胞因子风暴,multiorgan失败,所有的COVID-19患者常见的临床表现。然而,这个假设没有被临床证明;因此,有必要开发临床研究来测试这个假说。许多药物如icatibant和lanadelumab已经可用,在临床用于血管性水肿患者也可以受益COVID-19病人。这将有助于打破恶性循环由缓激肽通路的失调在这些病人,减少发病率和死亡率,带来良好的结果。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。