文摘
近几十年来,许多严重的呼吸道感染爆发了世界各地,包括冠状,即,COVID-19。他们具有强烈的传染性疾病进展迅速,死亡率高,预后不良。免疫系统过度激活导致细胞因子分泌过多,这是一个重要的症状加重的原因,和可以扩散到全身各处导致全身多器官功能障碍,即细胞因子释放综合征(CRS)。虽然许多疾病相关CRS已确定,CRS机制显然很少被提及。本文旨在阐明CRS的致病的机制在相关疾病的恶化,描述了重要的信号通路和CRS的临床病理生理特点,并为进一步的研究提供思路和发展特定的药物治疗CRS相应的目标。
1。介绍
细胞因子释放综合征(CRS),众所周知,是一个无法控制的全身炎症反应综合征(SIRS)引起的过度释放细胞因子。它会引起一系列临床症状由于细胞因子风暴攻击多个系统和器官。在危重患者中,他们可以进化成多器官功能衰竭,甚至危及生命。各种各样的CRS提出了分级方法。CRS的严重程度大致可以分为四个级别:轻微、中度,严重,危及生命1- - - - - -4]。轻度患者CRS主要显示非特异性临床症状如发热、皮疹、疲劳,厌食,腹泻、关节痛、头痛、肌痛、神经精神症状,而那些严重CRS可能有多个器官衰竭的症状,如认知障碍、呼吸困难和休克5]。一项调查发现,近一半的患者诊断为CRS CRS严重,预后不良。因此,CRS权证的严重形式迫切研究的关注。
CRS包括级联激活循环细胞因子和免疫细胞的hyperactivation,可由感染、恶性肿瘤、自身免疫、单基因疾病,各种治疗方法,和一些药物(5,6]。近几十年来,越来越多的疾病被发现与CRS (7]。科学家首次发现和描述CRS急性移植物抗宿主病,这是诱导同种异体移植的造血干细胞(8]。随后,CRS还在接受治疗的病人中发现的免疫抑制剂或检查站嵌合抗原受体(汽车)T细胞(9]。治疗过程中,CRS的严重性和神经毒性被发现之间的直接依赖的负担急性淋巴细胞性白血病(ALL)和汽车T细胞扩张的程度10,11]。此外,CRS已经观察到患者的主要和次要hemophagocytic lymphohistiocytosis(通过),巨噬细胞活化综合征(MAS)和冠状,即或COVID-19-induced急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [12,13]。
直到最近,COVID-19已经遍布世界各地的许多国家近2年。然而,确诊病例和死亡人数继续上升,引起各国政府和世界各地的人们的恐慌。无情地把病人的生命是SARS-CoV-2病毒感染引起的过度的免疫反应。这种反应涉及大量的促炎细胞因子的释放,导致暴力的炎症反应(14]。CRS时整个身体系统和器官炎症细胞因子的攻击。严重肺损伤可以发展为ARDS患者15,16]。伴随着它的明显的血氧不足使患者处于危险之中。它可以得出结论,CRS可能是一个常见的病理生理综合征各种疾病的发生和发展。不幸的是,科学家们还没有找到一个有效的治疗CRS。我们提供一个概览的基本机制,导致多器官损伤在CRS,为了识别的关键细胞因子或共同通路参与CRS的起始和发展以及病理生理器官破坏这些细胞因子引起。在此基础上,我们致力于找到探索相应的治疗药物共同治疗治疗涉及CRS的疾病,这将产生有益的影响多种严重疾病的预防和治疗17]。
我们搜索PubMed和谷歌学者发表的文章中,使用关键字“细胞因子风暴”和“细胞因子释放综合征”,发现它们与多种疾病有关,如COVID-19、急性移植物抗宿主病,即。我们还总结细胞因子相互作用网络和识别四个细胞因子发挥重要作用的发展通过分析这些出版物CRS将CRS和相关疾病。阅读文献集中之后,发现CRS可引起多器官损伤,尤其是脑、肺、心脏、肝脏和肾脏损伤。因此,我们进行了进一步的搜索使用术语“器官损伤”和“细胞因子”来总结细胞因子和途径参与CRS-related器官损伤。最后,我们把“COVID-19”作为切入点,寻找相关细胞因子抑制剂或探索CRS的有效治疗途径。
2。细胞因子风暴的共同特征
临床病例的分析表明,CRS在不同疾病的临床症状有共同的特征。细胞因子风暴可以侵犯全身各系统和器官,通常表现为肺、肾或肝功能异常。细胞因子风暴影响肺时,轻微的症状包括咳嗽和气短。进展的疾病,不仅肺炎,还会发生肺水肿。当病情恶化,CRS还能发展为ARDS,随着呼吸困难和血氧不足5,6,18]。当涉及到肾脏,它表现为蛋白尿,急性肾损伤(AKI)和肾脏功能障碍(19- - - - - -21]。当涉及到肝脏,CRS特点是肝肿大,海拔低蛋白血症,肝酶和胆汁淤积、肝损伤,甚至肝衰竭(5]。
其他系统也可能受到影响。损伤造成的心脏CRS导致低血压,心律失常,心肌病,甚至心力衰竭(HF) [22- - - - - -24]。神经系统损害表现为头晕、肌肉疼痛、困惑、共济失调、癫痫、味觉和嗅觉,和视力缺陷(25]。损伤会导致毛细血管渗漏综合征,血管血流动力学不稳定,凝血激活(26,27),而胃肠道症状包括食欲不振,恶心,呕吐,腹泻(28- - - - - -30.]。
在分子水平上,我们发现不同的触发细胞因子风暴的疾病不同的启动机制和细胞因子的光谱变化,成为激活(31日- - - - - -34]。然而,CRS共享特征在不同器官损伤方面:细胞因子诱导细胞损伤和内皮功能障碍,最终导致血管渗漏和nonprogrammed细胞死亡(图1)。通过反复比较,我们发现,一些细胞因子,包括il - 1 (interleukin-1)、il - 6(白细胞介素- 6)、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和干扰素-γ(干扰素-γ),总是共存,CRS引起的感染或免疫疗法(至关重要35]。这些细胞因子最初主要产生在先天免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤(NK)细胞。不仅相互激活先天免疫细胞也释放细胞因子激活适应性免疫细胞,进一步加剧炎症效应。激活后,自适应免疫细胞反过来作用于先天免疫细胞和积极上调细胞因子水平。当暴露在外部刺激是连续的,积极的反馈总是存在,而负反馈机制不够激活。这个级联放大和连续的正反馈带来的overactivation免疫系统以及免疫细胞的聚集在当地组织,刺激自由基的生产和蛋白酶,可以直接损伤细胞,组织和器官。这些机制最终导致CRS的发展。
接下来,本文总结了机制造成的下游效应常见和重要的细胞因子在CRS和试图解释他们如何导致炎性损伤重要器官,也就是说,CRS如何发展。因此获得的见解应该提供灵感对CRS发展新的治疗方法。
3所示。细胞因子信号通路激活il - 6、TNF -α干扰素-γ、il - 1和Inflammasome
绑定到相应的受体后,il - 6、TNF -α干扰素-γ,il - 1影响cytokine-related基因的表达在细胞核中通过一系列的信号转导蛋白,最终导致细胞因子连续增加生产(图2)。
3.1。il - 6
il - 6,称为细胞因子风暴之眼,执行炎症和免疫反应的关键部分。il - 6传输信号和施加影响的三个重要信号模式,即经典的信号模式,trans-signaling通路,trans-presentation通路(36- - - - - -38]。经典途径,il - 6坚持白介素6受体(IL-6R)也指出,通过其网站GP80 1形成三聚物。随后,它与另一个膜糖蛋白(GP130)网站2。因此,heterotrimer组成。然后,积极hexameric信号复杂是形成GP130启动信号转导通过二聚和磷酸化通过整合两个heterotrimers [39]。hexameric信号复杂的下游信号转导主要受木菠萝(Janus激酶)和STAT3(信号传感器和转录的激活3)。此外,有两个途径在下游信号转导也起到了重要作用,也就是说,Akt-PI3K-MTOR(蛋白激酶B-phosphoinositol 3 kinase-mammalian雷帕霉素靶)和Ras-Raf-ERK-MAPK (GTPase-Raf kinase-extracellular signal-regulated kinase-mitogen-activated蛋白激酶)(40]。尽管IL-6R表示只在一些细胞类型中,il - 6还可以通过连接到被转导可溶性白介素受体(sIL-6R),随后GP130时处于高水平。目前的观点认为,il - 6经典信号通路主要发挥了重要的作用在抗炎作用;另一方面,trans-signaling通路相反;因此,在高浓度时,il - 6可以扩大炎症反应的范围和延长的时间激活的途径1,39]。与经典的通路,包围的il - 6受体(mIL-6R)和GP130, trans-presentation通路中的相互认可,分布在不同的细胞:在树突细胞il - 6与mIL-6R结合,然后结合GP130表达了T细胞的膜。这个途径中起着关键的作用在辅助T细胞的活化17 (Th17)。
IL-6-mediated JAK / STAT3通路是完整的NF -刺激的要求κB通路。激活NF -κB可能导致il - 6生产,导致一个级联放大效应(41]。在这个过程中,il - 1、TNF -α激活NF -κB通路,促进il - 6代(42]。因此,il - 1、TNF - il - 6促进生产α依次通过激活Th17和其他途径(43,44]。因此,il - 6执行其他细胞因子激活的关键部分。
3.2。肿瘤坏死因子-α
肿瘤坏死因子-α引发下游效应主要是通过激活凋亡通路,NF -κB途径,激活蛋白(AP-1)。很明显,肿瘤坏死因子-α可以与两种类型的受体相互作用,是肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)和TNFR2。研究表明,TNFR1有细胞内死亡域(DD)虽然TNFR2不45]。DD在TNFR1可以招募TRADD。然后TRADD新兵FADD,激活caspase-8 caspase-3顺序,因此造成细胞凋亡。caspase-9 Caspase-3也可以激活,需要线粒体释放活性氧化物种(ROS)调解激活(46,47]。肿瘤坏死因子的协同影响α和干扰素-γ会加剧半胱天冬酶的激活/ FADD [46,47]。此外,肿瘤坏死因子-α激活AP-1通过各种途径,包括ERK p38MAPK, C-JNK [47,48]。AP-1执行重要组成部分在细胞增殖和死亡49]。尽管不同的细胞凋亡通路,NF -κB主要介导蛋白质的表达与细胞增殖和生存相关,扮演一个重要的促炎作用。例如,NF -κB诱发诱导一氧化氮合酶(间接宾语)。此外,cyclooxygenase-2 (cox - 2)和5-lipoxygenase (5-LOX)调节(50,51]。此外,肿瘤坏死因子-α不仅对促炎效应通过NF -κB但是也促进炎症的进一步传播移植细胞因子的表达。这个过程反过来导致upregulation细胞因子包括TNF -α。总之,TNF -α既能诱导细胞pyroptosis并通过半胱天冬酶和细胞凋亡AP-1,促进炎症反应通过NF -κB。
3.3。干扰素-γ
宿主防御反应由干扰素(IFN)主要包括抗增殖和proapoptotic效果。人类(干扰素主要有三种类型52]。I型干扰素指干扰素-β13种干扰素-α亚型,干扰素-ε和干扰素-ω。II型干扰素只包含一种:干扰素-γ。类型III干扰素被研究发现到目前为止,即干扰素-λ1,干扰素,λ2,干扰素,λ3,干扰素-λ4所示。干扰素-γ是唯一的II型干扰素。不像其他干扰素,干扰素-γ不仅有抗病毒性质,也能够刺激和调节免疫系统53]。类似于il - 6,干扰素-γ认识到干扰素-γ受体(IFNGR1/2)和激活JAK / STAT信号转导途径来执行其生物功能(54,55]。随后,干扰素,γ受体激活导致STAT1被磷酸化receptor-associated JAK1和JAK2。同源二聚体是由磷酸化STAT1转移到细胞核的激活干扰素-γ响应基因启动子内通过连接到气体主题(56]。干扰素-γ基因也有坚持网站的其他转录因子的启动子区域。在这些转录因子、AP-1分子/ ATF NFAT, NF -κB、T-BET和加工包括(57]。此外,许多转录因子可以激活肿瘤坏死因子等细胞因子-α、il - 1、- 2、il - 6、il - 12 IL-15,地震,IL-27。也可以诱导干扰素- I型干扰素γ生产通过激活STAT-1 [58]。干扰素-γ诱发巨噬细胞的刺激和Th1细胞,激活下游细胞因子网络和维护干扰素的连续生产γ,导致CD4的激活+和CD8+细胞(59- - - - - -61年]。干扰素-γ执行关键部分在细胞凋亡刺激干扰素监管因素(IRF)。世界宗教自由目标基因负责凋亡反应可能包括caspase-1 caspase-7, caspase-8 [57]。
3.4。il - 1和Inflammasome
il - 1执行一个重要的角色在炎症级联放大;发挥作用在先天免疫反应,它需要的处理和激活称为inflammasome multiprotein复杂。inflammasome可以分为不同类型根据传感器的蛋白质,包括NLRP1 NLRP3, NLRC4, AIM2 [62年]。作为监管机构的caspase-1刺激和il - 1的处理β。的NLRP3 inflammasome已发现中发挥关键部分激活il - 1对炎症的影响(63年]。的NLRP3 inflammasome由NLRP3和ASC(适配器蛋白质凋亡speck-like蛋白质包含caspase-recruitment域)和效应器蛋白炎症半胱氨酸天门冬氨酸酶(半胱天冬酶)。的激活inflammasome分为两个步骤。当传感器蛋白质识别潮湿或PAMP时,NLRP3与ASC形成低聚物,提供网站caspase-1激活:这是第一步。Caspase-1激活还需要中介的第二信号在第二步。相信二次信号可能来自K+流出,线粒体DNA氧化和障碍,溶酶体降解,活性氧的形成和Ca2 +不平衡(64年,65年]。两个步骤后,caspase-1被激活,促进il - 1的排泄β和地震。
除了细胞因子的生产,inflammasome还可以打通氨基末端之间的连接器的网站(N)和羧基末端(C) Gasdermin D (GSDM-D),导致毛孔在细胞膜的形成通过氨基(GSDM-DN) [62年]。这个孔隙可以释放il - 1β并允许钠+和H2O进入细胞,导致细胞肿胀,细胞凋亡66年]。过度的il - 1β不仅促进分泌大量的细胞因子(包括白介素、肿瘤坏死因子、干扰素-α和干扰素-β)通过刺激几个信号通路激活环氧酶,导致急性炎症性疾病。沉积的il - 1α可以进一步激活PAMP时或潮湿,促进il - 1的操作吗β通路(67年]。最近的研究还发现,其他inflammasomes可以通过不同的途径,增加caspase-1活动造成类似炎症的影响。像caspase-1,其他几个半胱天冬酶家族中的蛋白质诱导GSDM-D乳沟和细胞凋亡中扮演很重要的角色62年,68年]。例如,它最近发现caspase-8刺激促炎细胞因子的分泌和pro-IL-1过程β在相同的路线和地震caspase-1诱导细胞凋亡。
4所示。器官损伤的机制在细胞因子释放综合征
CRS涉及体内各种器官的损害,主要是大脑、肺、心脏、肝脏和肾脏(图3)。虽然这些器官相互连接通过血管损伤发生的机制,每个人都是不同的。
4.1。大脑
多种病因可引起神经细胞因子释放综合征症状。临床研究表明,增加血脑屏障(BBB)通透性中可以观察到患者的神经系统症状CRS (69年]。神经症状的出现在COVID-19患者细胞因子释放syndrome-related脑病也涉及增加血清S100B蛋白水平(反映BBB通透性)70年,71年];CAR-T细胞、蛋白质浓度升高和高白细胞计数也被观察到患者的脑脊液神经毒性CAR-T后细胞过继免疫治疗(72年]。细胞因子的异常增加血管可导致BBB通透性增加。例如,il - 6和TNF -α已被证明导致内皮损伤,增加BBB功能障碍(73年),允许细胞因子在血管中渗透通过BBB的脑组织(72年),随后激活小胶质细胞(74年在中枢神经系统分泌il - 1β、il - 6、il - 12, TNF -α和其他细胞因子(75年),以及激活其他大脑星形胶质细胞等组织细胞。小胶质细胞和星形胶质细胞损伤神经元和神经胶质细胞,这就可以解释严重CRS的神经系统症状出现。此外,通过干扰素-γ和肿瘤坏死因子α通过BBB可以诱导血管支持周的压力和细胞凋亡,这可能放大BBB通透性的增加和加重神经症状76年,77年]。
当血液中细胞因子增加BBB的渗透性,病毒和CAR-T细胞也更有可能直接渗透和破坏脑组织(72年]。此外,血管渗漏、补体的激活和异常凝结引起的细胞因子风暴增加中风的风险,造成脑组织的缺血性坏死(22,78年]。值得注意的是,相关的神经退行性疾病也不正常脑组织中促炎因子(79年]。因此,CRS可能恶化的状况这样的病人,同时增加神经退行性疾病的风险在未来的其他病人:这个权证研究人员的密切关注。
4.2。肺
在CRS肺损伤很常见,特别是在严重呼吸道传染病,可导致ARDS。肺实质主要由肺泡上皮细胞和血管内皮细胞。严重的呼吸道感染、致病病原体会导致ARDS的认识到肺泡上皮细胞的受体。传染性和医源性细胞因子风暴,细胞因子往往由于大量积聚在肺部小血管在这些器官。
过度的il - 6信号可以诱导先天和适应性免疫细胞积聚在肺部(80年]。当触发肿瘤坏死因子、干扰素等细胞因子,这些免疫细胞释放大量的自由基和蛋白酶,导致毛细血管内皮细胞损伤和肺上皮细胞(17]。他们还可以与inflammasome复杂一致行动,促进肺泡细胞的pyroptosis [81年]。一项研究发现,il - 6可以减少生产纤连蛋白(82年),导致了细胞之间的连接放松。一起的水肿和pyroptosis肺泡血管上皮细胞,呼吸膜的渗透性(alveolar-capillary膜)增加。因为il - 6也损害肝细胞,导致白蛋白减少生产,大量fibrin-rich液体和蛋白质进入肺间质和肺泡,最终泄漏导致noncardiogenic肺水肿(83年]。il - 6也可以促进Th17细胞的分化和成熟,产生IL-17 il - 22生成,以及促进生产il - 1、il - 6、TNF和巨噬细胞、树突细胞,成纤维细胞,内皮细胞,从而加速炎症的发生,导致肺组织结构和功能障碍(43,83年]。肺功能下降导致组织细胞缺氧,导致Na-K-ATPase肺泡上皮细胞的活性下降,细胞代谢紊乱,淋巴代谢失调,进一步加重液体潴留和缺氧。oxygen-sensitive脯氨酸羟化酶被激活和NF -κB是发布在这个阶段,这进一步加剧炎症反应。最终,肺功能恶化严重和ARDS的发展84年]。
4.3。心
CRS的心血管系统的表现包括心肌损伤,心肌炎,心律失常,缺血性心脏病和心力衰竭23,85年]。在CAR-T治疗和COVID-19, CRS密切相关心脏损害和心血管事件的发生(86年,87年]。在特定CRS疾病,心脏并发症往往造成的各种机制和异常增加细胞因子是一个次要的心脏疾病并发症的主要来源(85年,87年]。炎性细胞因子主要影响心脏功能在三个方面:(1)细胞因子作用于心肌细胞上的受体结合,引起心脏结构变化;(2)作用于特定的心室细胞的离子通道,影响心肌的电生理活动;(3)作用于冠状动脉的内皮,影响对心脏的血液供应。
多余的肿瘤坏死因子-α可能激活TNFR,导致心肌功能障碍和梗死发展,以及肥大、纤维化和细胞凋亡88年]。TNFR -α激活介导细胞凋亡通过一系列的下游信号的转导17]。研究表明,il - 1、il - 6和TNF -α可以调节钾和钙通道的表达和功能变化在心室细胞,导致心肌细胞的动作电位持续时间延长,影响心肌细胞的QT间隔89年- - - - - -92年]。这可能是系统性炎症的机制之一,CRS导致心律失常。此外,在小鼠模型中,肿瘤坏死因子-之间的互动α和il - 6已被证明会加剧氧化应激,减少以挪士磷酸化,从而导致冠状动脉内皮功能障碍在2型糖尿病小鼠93年]。冠状动脉内皮功能障碍可以增加心血管事件的发生(94年),这或许可以解释CRS时频繁发生心血管并发症的发生在慢性基础疾病患者。
值得注意的是,上述炎性细胞因子的机制影响心肌结构和功能的慢性;因此,并不是每一个患者立即CRS将经历心血管症状。然而,在心血管疾病和慢性病患者伴有炎性疾病如糖尿病、炎症细胞因子异常升高可能加重原有的心脏损害,使患者更容易患CRS-related心血管事件。
4.4。肝
肝脏中扮演着重要角色在净化血液,清除有害物质,因为除了肝细胞有大量的等其他免疫细胞在肝脏枯氏细胞,树突状细胞和淋巴细胞。因此受损肝细胞与这些免疫细胞互动。临床研究表明,肝损伤病例中可以找到各种各样的疾病CRS加剧了。损害肝细胞与细胞因子风暴密切相关,il - 1、il - 6、TNF -α,干扰素都发挥了作用。
il - 6可以发挥其效应在两个方面:经典和trans-signaling。研究发现,绑定的经典信号通路通过IL-6R膜所需的抗炎作用,能促进肝脏和胆道细胞的再生。il - 6的浓度增加时,它可以结合sIL-6R发挥其促炎效应,容易诱发急性期蛋白的生成血清淀粉样蛋白A (SAA)、c反应蛋白(CRP),结合珠蛋白和纤维蛋白原(82年]。淀粉样蛋白的积累(AA)可以导致肝淀粉样变性,在严重的情况下,可以观察到肝衰竭的非常贫穷的结果(95年]。AA的沉积,还会影响肾脏和胃肠道,导致多器官功能衰竭(95年]。il - 6产生胰岛素抵抗,导致肝细胞脂肪变化96年]。急性期蛋白和纤维蛋白参与补体系统的激活凝血级联,导致血液的持续性hypercoagulable状态。细胞因子招募单核细胞、中性粒细胞和其他免疫细胞血管内皮,和补充系统和促凝血的通路相互作用,形成microthrombi [97年- - - - - -99年]。肝脏功能障碍也可以干扰凝血和抗凝平衡,引起DIC在严重的情况下。
il - 1产生il - 1βinflammasomes激活后,不仅诱发肝细胞的pyroptosis也激活其他细胞因子在肝脏形成积极的前馈刺激和继续放大炎症损伤。一些人类和动物实验已经证实inflammasome和il - 1的主要因素导致肝细胞损伤和肝衰竭(One hundred.]。肝脏NK细胞丰富,占大约30%的免疫细胞(101年- - - - - -103年]。一项研究表明,在正常情况下,干扰素-γ分泌激活STAT3后NK细胞能促进肝脏再生。应对NK细胞可以激活干扰素- STAT1信号通路γ端依赖方式并阻止肝细胞的增殖和椭圆形细胞抑制肝脏再生(104年]。肿瘤坏死因子-α在肝脏中扮演着双重角色。它不仅充当细胞死亡中介还诱发肝细胞增殖和肝脏再生。肿瘤坏死因子-α可以防止细胞死亡在NF -κB通路,诱导肝细胞凋亡和坏死ROS-JNK通路(105年]。
4.5。肾脏
有许多原因引起的肾脏损害细胞因子风暴。高血压、免疫细胞的招募和microthrombosis都是潜在贡献者。其他器官的功能障碍还会影响肾脏。il - 6促进Th17的分化和成熟,分泌IL-17和肿瘤坏死因子的协同效应α降低血管内皮中没有生产和增强血管收缩;干扰素-的释放γ调节肾脏局部血管紧张肽原的生产;随后,AngII通路和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)应对,醛固酮生产的增加,提高了水和钠的重吸收,加重高血压(106年- - - - - -110年]。高血压肾毛细血管内皮细胞损害,导致肾小动脉硬化症。T细胞沉积在肾毛细血管的趋化性细胞因子渗透的动脉外膜毛细血管和周围脂肪产生活性氧,导致肾脏损害和肾脏纤维化(110年]。严重的血凝过快会导致弥漫性血管内凝血,microthrombi进入肾毛细血管网络可以形成肾microinfarction疫源地,导致急性肾小管坏死,甚至影响皮质功能(111年]。
CRS的后期阶段,如果心脏经历心脏衰竭由于细胞因子风暴,心输出量不足可能导致肾灌注不足(112年]。肺损伤导致缺氧,而肝衰竭导致肝肾综合症,也造成肾脏损害。
5。治疗
有几种类型的药物,可用于防止CRS的发展;这些包括细胞因子或细胞因子受体拮抗剂,下游信号通路阻断剂、糖皮质激素和等离子体恢复病人(表1)。
5.1。细胞因子拮抗
5.1.1。il - 6 Antagonists-Clazakizumab
Clazakizumab高亲和性人源化单克隆抗体是一种由基因工程(IgG1)。它阻止il - 6与IL-6R交互。Clazakizumab有最好的效果和作用时间最长的il - 6, IL-6R-blocking药物。它不与任何细胞表面受体和交联没有依赖抗体和补体依赖的细胞毒性。此外,与il - 6受体阻滞剂相比,clazakizumab可以避免造成的反弹效应累积il - 6 (113年]。根据一个案例报告,严重COVID-19病人接受心脏移植是治愈后clazakizumab [114年]。Clazakizumab也被用于治疗风湿性关节炎,显著改善ACR20的反应率比单独使用甲氨蝶呤(MTX)治疗的病人(115年]。另一项研究表明,clazakizumab可以减少供体特异性抗体(DSA)滴度肾移植后的免疫排斥反应,显著提高肾移植患者的预后116年]。其他药物在同一类别olokizumab [39),siltuximab, sirukumab。
5.1.2中。白介素受体Antagonist-Tocilizumab
叫是一个人性化单克隆抗体可以结合可溶性IL-6R (GP80)和膜结合IL-6R (GP130);它阻碍了il - 6信号通路减少炎症和防止CRS的进展。数据在中国进行的一项回顾性研究117年]表明,大部分严重COVID-19病人和关键COVID-19患者立即改善低氧血症和肺部CT叫治疗后不透明性,这表明COVID-19叫有一个很好的治疗。类风湿性关节炎的机制和效果类似于clazakizumab [118年]。其他药物在同一类别sarilumab和levilimab119年,120年]。
5.1.3。干扰素的封锁,γ-Emapalumab
Emapalumab是一种单克隆抗体对干扰素-γ。它结合到细胞因子干扰素-γ阻止与相应的细胞表面受体的相互作用,防止JAK / STAT-related下游信号通路的激活,从而防止CRS的进一步恶化。它可以显著降低临界COVID-19病人的死亡率。然而,它的副作用是提高患者的病毒载量和加剧感染(121年]。这种药物阻断细胞因子风暴在初级hemophagocytic lymphohistiocytosis (pHLH) [122年,目前通过美国FDA(食品及药物管理局)疾病的治疗。
5.1.4。il - 1的封锁β-Canakinumab / Anakinra
Anakinra il - 1受体拮抗剂。Canakinumab是il - 1β拮抗剂。这些药物防止NLRP3激活通过阻断il - 1及其受体的绑定,防止细胞凋亡和pyroptosis,减少诱导il - 1的其他细胞因子的释放途径,以防止CRS的进一步发展。研究表明,anakinra COVID-19患者的治疗可以显著降低死亡率没有增加感染的风险和副作用。Anakinra因此理想的广谱治疗药物(123年,124年]。在最近的一项研究中,10成人双边肺炎住院,过度的炎症,和呼吸衰竭不需要机械通气显示快速降低血清c反应蛋白,改善氧合,没有粒细胞减少或细菌性败血症在45天的住院治疗时canakinumab [125年]。
是5.1.5。封锁TNF -α-Infliximab / Adalimumab /道
这种类型的药物是一种可溶性TNF -α结合药物,防止TNF的绑定α其受体和激活下游信号通路。一些研究人员认为,高剂量的英夫利昔单抗治疗可能加重感染,但是现有的临床研究没有提供足够的证据来支持这种说法。Anti-TNF疗法已被证明是安全的对许多人来说COVID-19[高危126年]。此外,研究显示没有直接联系药物和不良妊娠结局127年]。道,是一种人性化的TNF -α可溶性肿瘤坏死因子受体受体抗体融合蛋白,防止TNF的绑定α及其受体结合肿瘤坏死因子-α/β控制炎症。因为它的作用机制类似于英夫利昔单抗和adalimumab,作者认为,这种药物可以用于治疗COVID-19;然而,这需要通过相关的临床试验验证。
5.2。细胞因子的封锁下游通路
5.2.1。JAK-STAT信号Pathway-Ruxolitinib
Ruxolitinib是一个强有力的JAK / STAT信号通路的抑制剂选择性地抑制JAK-1 JAK-2起到抗病毒作用。Ruxolitinib抑制T细胞的功能,树突细胞和NK细胞减少生产il - 10、il - 12, IL-23, TGF -β。可以降低il - 12和IL-23水平导致th)和th17细胞失活。这减少了生产IL-17、il - 22生成时,TNF -α干扰素-γ2,最终削弱了炎症反应(128年]。然而,增加身体的敏感性差别这对这些机会病原体和激活潜伏感染的风险。然而,许多控制临床研究(129年,130年]表明,使用ruxolitinib COVID-19患者能加速临床改善和耐受性良好。
5.2.2。NF -κB信号Pathway-Phillyrin (KD-1)
在实验室研究中,phillyrin显著降低NF -的水平κB,从而减少生产等炎性细胞因子il - 6、TNF -α,il - 1β、IP-10 MCP-1减轻炎症(131年]。然而,有一个缺乏相关研究COVID-19治疗的临床应用。
5.2.3。PPAR -γ受体激动剂
Thiazolidinedione (TZD)和吡格列酮已经备受关注132年,133年]。PPAR -γ(过氧物酶体proliferator-activated受体-γ)是广泛分布于组织。NF -它不仅使其失去活性κ沉默也引发合成B的抗氧化酶,减少ROS的生成(134年,135年]。此外,PPAR -γ抑制单核巨噬细胞的分化和成熟136年]。到目前为止,许多评论都假设PPAR -γ在CRS药物有很好的治疗效果,减少肺损伤和抑制病毒RNA合成和复制(137年]。
5.2.4。SphK-S1P-S1PR
当前针对SphK-S1P-S1PR fda批准的药物包括FTY720, ozanimod, opaganib。激活FTY720 S1PR的差别会导致对这些1和减少微血管通透性,从而防止入侵淋巴细胞淋巴组织进入血液系统,这有助于限制炎症的扩散(138年,139年]。FTY720抑制TNF -的一代α,和其他类型的细胞因子il - 6 (140年),从而抑制细胞因子风暴。此外,临床研究发现,FTY720能够通过BBB以及实现中枢神经系统中的多个角色。因为患者可能发生更严重的神经系统副作用COVID-19,它可能被利用作为早期预防措施(141年,142年]。与FTY720相比,ozanimod的优点是它不绑定到S1PR3和激活它。因此,ozanimod更具体,更少的心肺的副作用。此外,它有一个短的半衰期以及更高的安全(143年]。在全球临床试验患者感染SARS-COV-2 opaganib也被测量。一些研究表明,鞘脂类衍生品,如ceramide-1磷酸盐、具有较强的潜在的抗病毒和辅助免疫COVID-19 [144年- - - - - -146年]。
5.3。其他治疗
除了上述治疗,糖皮质激素的使用(地塞米松)已被证明是有效地降低28天COVID-19患者的死亡率没有显著增加不良事件的风险(147年]。COVID-19暴发期间,在中国,中医也扮演了重要角色在改善病人的预后和加快复苏。一个多中心对照研究[148年)由钟南山院士的团队表明,促黄体激素胶囊(Lianhuaqingwen)改善患者的恢复速率发烧、疲劳、咳嗽等症状和缩短恢复时间。在中国Lianhuaqingwen COVID-19治疗已获批准。在武汉,等离子治疗恢复病人也取得了良好的结果。一个小型临床研究显示,治疗COVID-19 high-titer患者恢复期的等离子体导致缓解或解决临床症状如发烧、咳嗽、气短、胸痛1 - 3天内。肺部影像学表现和肺功能也显著改善报告(149年]。这也表明,病原体控制可能是一个治疗细胞因子释放综合征鉴于病原体的持久性是一个重要因素在维持细胞因子风暴。一些研究人员认为,高剂量的维生素C也可以扮演一个角色在阻断细胞因子风暴150年]。
6。讨论
我们注意到相同的CRS疾病患者仍有不同的临床表现;这是明显当COVID-19患者被认为是作为一个例子。COVID-19病人分类是基于是否无症状,温和,温和,严重,或重要的疾病。有些病人开发ARDS和死亡。临床表现的差异可能是由于不同的炎症反应的负反馈调节机制在不同的人群。病毒的能力之间的不平衡导致炎症和病人的能力,抑制它会导致疾病恶化甚至死亡。等离子治疗可以迅速缓解临床症状:一个可能的解释是,在COVID-19幸存者,血浆中的病毒特异性抗体可以直接中和病毒,破坏的能力促进炎症的发展水平低于患者自身的免疫系统可以抑制炎症进展迅速;这样,病人自己的负面反馈机制可以发挥缓解临床症状。然而,具体的康复的血浆疗法的作用机制尚未完全阐明。
白介素、干扰素-γ肿瘤坏死因子-α,il - 1参与多个关键通路的激活细胞因子网络的同时,其中参考NF -广泛的研究κB通路,JAK / STAT通路和MAPK通路(41,42]。因此,这四个细胞因子是密切相关的其他多种不同种类的细胞因子。因为细胞因子受体和信号转导途径的多样化的组合,一个信号分子可能不仅参与途径之一,也影响其他的转导通路。因此,打药物可以在理论上有很高的功效在很短的时间内,但不能排除其他可能产生影响的信号通路可能是潜在的副作用,如中断之间的权衡的过程中促炎和抗炎。打药物的研究应该关注的总体影响阻滞剂在上游和下游通路识别优先级等副作用。
目前,除了细胞因子之间的相互作用,其他组件在组织中扮演关键的角色激活或抑制细胞因子。例如,inflammasome的激活需要第二信号,包括第二信使。除了绑定的抑制和pamp PRRs,细胞内离子的变化和线粒体和溶酶体的功能障碍在inflammasome激活也发挥重要作用[64年,65年]。因此,这些组件在CRS的作用机制也值得进一步探索。
增加血管通透性和内皮功能障碍是一种至关重要的共享机制CRS的多个器官功能障碍。然而,机制的特征器官损伤发生在CRS不同在不同的器官,如大脑、肺、心脏、肝脏和肾脏,引起不同的未来研究方向。例如,神经损伤的症状在CRS接受CAR-T治疗的患者中更常见,而CRS更常见呼吸系统损害的症状严重的呼吸道传染病,表明器官损伤的程度有关。在CRS, il - 6在肺损伤的机制中扮演着中心角色,TNF -α起着至关重要的作用在心脏损伤,机制和肝损伤机制包括多种细胞因子,表明细胞因子在不同的器官损害的贡献是不同的。损害肝脏中扮演一个重要的角色在CRS加重多器官功能衰竭,而肾脏损害更多的二次损伤其他器官,表明不同器官障碍在CRS扮演不同的角色。此外,炎症的影响因素对不同系统中扮演一个重要的角色在CRS多个器官功能障碍的机制,虽然炎症因子受体的分布在各器官及其功能并不清楚。此外,器官损伤往往是多种炎性因子的协同效应的结果,这也使得研究具有挑战性。未来的研究应注意的影响细胞因子在特定器官和细胞因子之间的相互作用。
大部分的功能细胞因子通路中的蛋白在细胞核位于细胞和一些。因此,除了特定细胞外因子拮抗剂,关键蛋白拮抗剂的发展共同的细胞内或核通路是一个重要的方向在发展中对CRS治疗药物。有必要测试药物的跨膜能力和细胞的效率和活动条目在开发这类药物,以更好地评估其有效性。因为各种激酶参与的活化和信号转导蛋白,酶活性也值得进一步研究。目前,取得了较好的效果的目标病原体,细胞因子、细胞因子受体,和下游信号通路。然而,由于CRS的multipathway特点本身,一个有效的特定的药物或药物组合仍然是难以捉摸的。尽管中医还显示功效CRS-related疾病的治疗,仍有许多不确定性,由于不清楚的作用机制。我们相信,CRS的机制逐渐澄清,将开发更有效的药物和治疗方案。然而,疫苗接种仍是最有效的反应抑制COVID-19的负担。
7所示。结论
细胞因子风暴发生在许多疾病和不良预后的关键因素。CRS,细胞因子风暴的积累的结果,在当地组织或器官,包括动员大量的免疫细胞攻击和伤害细胞组织,造成结构破坏和功能障碍的组织和器官。著名的和共同的病理生理功能包括血管渗漏和坏死。CRS涉及多种细胞因子;其中白介素、干扰素-γ肿瘤坏死因子-α,il - 1执行非常关键作用的细胞因子网络,确定细胞因子释放综合征的严重程度。虽然一些药物针对特定细胞因子已经被用在一些CRS-related疾病,也不确定这些药物对抗多个CRS-related疾病有很好的疗效。因此,说明这四个细胞因子在多器官功能障碍的病理生理机制可能揭示新的思想和方向进行细胞因子释放综合征的治疗。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
下张概念和设计的研究。Peixian陈,燕唐,Weixin他进行文献检索,起草了手稿,贡献同样这个手稿。杨Ruixuan参与稿件编写和数据呈现。所有作者批判修订后的手稿和批准了最终版本。Peixian陈,燕Tang和Weixin他贡献了同样的工作。
确认
这项研究是由广东省医学科学技术研究基金会(A2020162和B2021182),广东基础研究和应用基础研究基金会(2020 a1515010288),南方医科大学高等教育教学改革工程(JG2019126 2018 jg43、JG2019130 JG201984),和社会福利和中山市的基本研究项目,广东省(2021 b1090)。