文摘

背景。特发性肺纤维化(IPF)是一种进步的和致命的间质性肺炎疾病无法治愈。受伤的细胞触发和维护之间的通信通过一个复杂的网络细胞因子及其受体。IL-19支持通过增加证据在呼吸道疾病的有害作用。然而,其在肺纤维化从未探索潜在的作用。方法。生物、免疫组织化学和免疫印迹分析被用来评估IL-19的表达在人类和小鼠肺组织纤维化。CCK-8, transwell和流式细胞术分析是用来分析IL-19对肺成纤维细胞的生物学行为的影响。组织病理学被用来阐明profibrotic IL-19体内的效果。结果。IL-19调节肺组织纤维化。IL-19促进肺成纤维细胞增殖和入侵,抑制细胞凋亡,诱导分化的成纤维细胞myofibroblast表型,LY2109761可修正的TGF -β/ Smad信号通路抑制剂。此外,我们发现IL-19加重肺纤维化小鼠bleomycin-induced肺纤维化。结论。我们的研究结果暗示的profibrotic角色IL-19通过直接影响肺成纤维细胞和潜在的目标IL-19治疗对肺纤维化的干预。

1。介绍

特发性肺纤维化(IPF)是一种与年龄相关的和进步的疾病无法治愈。随着时间的推移IPF的发病率上升。据报道每年2.8 -18/100000的人在欧洲和北美在亚洲和南美洲(0.5 -4.2/1000001]。IPF的死亡率非常高,平均生存时间为2 - 4年诊断(2]。IPF是一种主要的间质性肺病(ILD),特点是慢性炎症和间质纤维化。遗传易感性、环境风险因素和风险敞口可能导致重复当地microinjuries肺组织和血管系统,它可以引发一连串的炎症反应和纤维化3]。慢性炎症被认为是一种常见的纤维化疾病的标志(4]。受伤的内在和免疫细胞有助于慢性炎症的维持和增加细胞外基质(ECM)一代通过释放广泛的炎性细胞因子和生长因子(5]。

IL-19, il - 10细胞因子家族的成员,是由免疫细胞,上皮细胞和血管细胞结构(6]。IL-19的功能是让人困惑,常常矛盾的根据组织和疾病(7]。IL-19扮演多个角色在一些人类疾病动物模型,如心血管疾病(8),炎症性肠病(9],牛皮癣[10),类风湿性关节炎11),急性肾损伤(12],和乳腺癌[13]。IL-19在呼吸道疾病,据参与炎症反应,导致肺损伤通过激活肺上皮细胞(14),与哮喘的发展呈正相关(15)和慢性阻塞性肺疾病(COPD) (16]。免疫调节细胞因子IL-19持有承诺作为新的治疗和预防17]。针对IL-19信号可能是一个新的目标治疗干预在慢性哮喘(15]。然而,IL-19的影响对IPF的发展从未被探索。

在这里,我们调查IL-19表达在人类和小鼠肺纤维化组织和IL-19对肺成纤维细胞的影响以及可能的机制。然后,我们关注的角色IL-19在野生型小鼠和博来霉素(BLM)全身的肺纤维化小鼠模型。总体而言,我们的研究强调了IL-19在肺纤维化的作用在体外和体内,为未来的研究提出了新的见解,提供了一种有前途的治疗肺纤维化的管理策略。

2。材料和方法

2.1。生物信息学分析

基因表达谱的两个数据集(GSE77326 GSE2051)获得的基因表达综合(GEO)数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。信使rna样本从GSE2051获得,包括11个肺组织的IPF患者和13正常肺组织样本,GSE77326,组成6博来霉素灌输小鼠肺组织和6假组小鼠肺组织。样本进行基因表达分析确定不同IPF之间表达谱和正常的肺组织。数据集是使用GeoR2软件处理。

识别显著生物学途径特异表达IPF的IL-19 GSEA是由GSEA 4.0 (http://www.gsea-msigdb.org/gsea/index.jsp)功能注释的基因和基因组的京都百科全书(KEGG数据库()https://www.genome.jp/kegg/)。每个数据集被提交给集群中的所有基因分析器,排列数和最小基因集合的大小设置为10000。显著性水平是设置为 。

2.2。主要鼠肺成纤维细胞隔离和细胞培养

主要鼠肺成纤维细胞准备如下(18):(1)肺组织获得6 - 8周大C57BL / 6小鼠灌注与10 - 20毫升PBS进入右心室,直到肺的血液刷新,白色的外表。(2)组织切成很小的块使用手术剪刀,然后孵化0.5毫升的胶原酶我(最终浓度,1000 U /毫升)(Biofroxx) 37°C为30分钟。(3)在1000 g离心5分钟,丢弃上层清液。(4)再增加500μl 0.25% trypsin-EDTA消化组织37°C 10分钟。(5)离心机后,板悬架为100 mm细胞培养皿和贴壁细胞为1小时37°C,然后丢弃上层清液。

人类胚胎肺成纤维细胞(HELF)从iCell购买生物科学(上海,中国)。所有细胞在DMEM培养(11995 - 065,Gibco)补充10%胎牛血清(penicillin-streptomycin Gibco的边后卫,10099141)和1% (SV30010 Hyclone)在一个气氛37°C和5%的公司2。人类和小鼠IL-19和TGF -β1从GenScript购买(中国南京)。LY2109761获得Selleck化学品(美国休斯顿),随着在二甲亚砜(DMSO)。

2.3。CCK-8化验

细胞增殖的能力评估CCK-8化验(HY-K0301,多国评价)。HELF和初级鼠肺成纤维细胞被放在盘子的孵化和培育0 h, 24小时、48小时、72 h。然后细胞与CCK-8互动解决方案在37°C 2 - 4 h,和450海里的吸光度测定。

2.4。Transwell化验

细胞入侵的能力被transwell试验评估。细胞被添加到上层钱伯斯(美国康宁公司)和72 h的刺激而降低孵化室是孵化DMEM培养基含有10%的边后卫。固定细胞迁移到下议院甲醇与结晶紫染色(C0121 Beyotime)。在PBS洗后,细胞迁移通过细胞膜染色,显微镜(尼康)计算。

2.5。细胞凋亡检测

细胞凋亡是由膜联蛋白V-FITC染色和流式细胞术分析。成纤维细胞的细胞凋亡在基线和治疗后评估H2O2和IL-19。的膜联蛋白V-FITC /π凋亡检测设备(A211-02 Vazyme)被用来评估凋亡的比例成纤维细胞,细胞凋亡是评估通过流式细胞仪石中剑流式细胞分析仪。

2.6。免疫印迹分析

组织和细胞是细胞溶解里帕缓冲含有蛋白酶抑制剂。加载和单独的等量的蛋白质sds - page凝胶。蛋白质转移到PVDF膜电泳后,块膜在一夜之间5%脱脂奶和孵化主要抗体(IL-19 (ab154187 Abcam),αsma (ab7817 Abcam),胶原蛋白我(ab260043 Abcam)、TGF -β1 (ab215715 Abcam) Smad2/3 (ab202445 Abcam) pSmad3 (ab52903 Abcam)和GAPDH (60004 - 1 - ig Proteintech))。洗膜三次0.1%渐变磷酸盐缓冲溶液(PBST)每次10分钟,然后孵化膜与山羊anti-mouse或anti-rabbit一小时在室温下。蛋白质乐队被ImageJ分析软件。目标蛋白质的相对灰色值GAPDH乐队计算确定蛋白表达的变化。

2.7。免疫荧光

细胞和4%多聚甲醛固定15分钟,permeabilized Triton x - 100 (1139 ml100 Biofroxx) 20分钟,阻止了1% BSA (4240 gr100 Biofroxx) 30分钟,一夜之间和孵化与特定主要抗体。此后,探针与共轭山羊anti-mouse细胞免疫球蛋白( )(SA00013-1 Proteintech)或兔免疫球蛋白( )(SA00013-2 Proteintech)在室温下在黑暗中一个小时。复染色细胞核与DAPI (C1002 Beyotime)。然后是在荧光显微镜下观察细胞。

2.8。体内诱导的肺纤维化

雄性C57BL / 6小鼠体重在18到22岁的g被分为4组:(a)生理盐水组( );(b) BLM ( )集团;(c) IL-19 ( )集团;(d) 集团( )。0天,小鼠麻醉由三溴乙醇(125毫克/公斤,i.p)。消毒后使用betadine颈部,使1厘米正中切口与无菌剪刀,将显微注射器插入气管,注入生理盐水/博来霉素(2.5毫克/公斤,hy - 17565 a, MCE) / IL-19 (200 ng /公斤,Z03113 GenScript)在一个单一的灵感。取出针后,关闭切口缝合剪辑。把动物放在暖垫允许恢复(19]。外围血液收集21天来确定水平的IL-19鼠标IL-19酶联免疫试剂盒(Solarbio sekm - 0020)。肺组织进行组织病理学检查,分析羟脯氨酸(20.)和免疫印迹分析。

2.9。组织病理学和免疫组织化学

肺叶被固定在4%多聚甲醛缓冲和固定化在马森石蜡)或三色的染色。在肺组织纤维化的严重程度被阿什克罗夫特方法评估评分系统(21]。组织学变化的基础上评估肺泡壁增厚,炎性疾病,胶原沉积的程度。免疫组织化学是由孵化主要抗体(IL-19和组织部分αsma)如先前所述协议(22]。

2.10。统计分析

数据报告 。实验组两组之间的差异比较分析了使用学生的 - - - - - -测试,而超过两组比较使用单向方差分析(方差分析)。数据分析是由GraphPad棱镜8软件。 被认为是统计上的显著差异。

3所示。结果

3.1。IL-19调节在人类和小鼠肺纤维化组织

生物信息学分析IPF患者和BLM-induced肺纤维化小鼠最初进行基因差异表达研究肺纤维化组织。获得的数据从组织标本的IPF患者和老鼠从GEO数据库(GSE77326 GSE2051)。发现肺纤维化组织表现出更高的IL-19 mRNA表达较正常肺组织在人类和小鼠(图1(一))。体内后,我们测试是否IL-19也是调节的BLM-induced小鼠肝纤维化模型。C57BL / 6小鼠肺气管内的注入后获得的生理盐水或BLM在21天(2.5毫克/公斤)(23]。我们进行组织学检查肺组织,包括圆)染色,马森的三色的染色和IL-19免疫组织化学染色(图1 (b))。肺纤维化的程度量化的基础上修改阿什克罗夫特规模和肺(图羟脯氨酸含量1 (c))。结果表明,BLM-induced增厚的主要气管墙壁和间质组织中胶原蛋白含量较高,表明成功的模式建设。IL-19免疫组织化学染色显示更高的IL-19表达式在肺纤维化组织(图1 (d)),以及α平滑肌肌动蛋白(αsma)。此外,我们发现BLM-induced老鼠水平升高外周血与对照组相比的IL-19 ELISA(图1 (e))。肺组织的免疫印迹分析显示,BLM-induced IL-19表达式的增加小鼠相比,控件(数字1 (f)和1 (g))。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
(e)
(e)
(f)
(f)
(g)
(g)
图1
表达IL-19调节在人类和小鼠肺纤维化组织。(一)两个独立的基因表达谱数据集(GSE77326 GSE2051)被用来评估肺纤维化组织基因差异表达。121个基因表达在人类和小鼠肺纤维化组织高于控制,和mRNA表达的IL-19 IPF显著高于控制。(b)代表图像(圆)在×20放大),马森的三色的,和IL-19和免疫组织化学染色αsma在BLM-induced小鼠肺纤维化组织和控制。酒吧,200μm。(c)量化的肺纤维化的程度根据修改后的阿什克罗夫特羟脯氨酸含量和肺。(d)的IL-19使用自动图像分析的量化IL-19染色。(e)血清IL-19表达式分析了BLM-induced ELISA的老鼠和控制。在肺纤维化(f) IL-19蛋白表达被免疫印迹分析,相对蛋白质含量(g)和量化。 , , ,和 。
3.2。IL-19 Profibrotic细胞因子通过激活成纤维细胞在肺

澄清IL-19是否职业肺纤维化或antifibrotic,首先探讨了IL-19对肺成纤维细胞的生物学行为的影响。细胞增殖和迁移能力分析了HELF和初级鼠肺成纤维细胞。我们评估肺成纤维细胞的增殖能力暴露IL-19 CCK8化验,而TGF -β1使用积极的控制(图2(一个))。细胞增殖率计算在0 h, 24 h, 48 h, h和72年不同IL-19浓度0,10,100和200 ng / ml。我们发现细胞增长显著提升曝光后的浓度为72 h(图100 ng / ml2 (d)),而结合TGF -β1 (5 ng / ml)和IL-19 (100 ng / ml)显示更高的升值率,这为进一步的研究提供了最佳浓度和时间(图2 (e))。transwell试验表明,细胞入侵能力增加IL-19治疗后和进一步提高TGF -β1(数据2 (b)和2 (f))。此外,流式细胞术分析FITC /π表明IL-19抑制引起的细胞凋亡率H2O2肺成纤维细胞(数字2 (c)和2 (g))。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
(e)
(e)
(f)
(f)
(g)
(g)
图2
IL-19促进增殖和入侵,而压制肺成纤维细胞的细胞凋亡。(a)肺成纤维细胞升值率评估CCK-8试验(0 h, 24 h, 48 h, h和72年不同IL-19浓度0,10,100,和200 ng / ml, TGF -组合β1 (5 ng / ml)不同的IL-19浓度(0,100和200 ng / ml),和72 h细胞升值率进行了分析(d和e)。(b)肺成纤维细胞,分别对待TGF -β1 (5 ng / ml), IL-19 (100 ng / ml), IL-19 + TGF -β1 ( ),细胞入侵被transwell试验评估,和数字的迁移细胞被量化(f)。(c)细胞凋亡的程度是评估通过流式细胞术使用propidium碘和膜联蛋白V染色和细胞凋亡率计算(g)。 , , ,和 。

此外,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和纤维化肺成纤维细胞标记物进行了分析。我们与IL-19孵化肺成纤维细胞(100 ng / ml, 72小时)有或没有TGF -β1 (5 ng / ml),然后检测蛋白的表达αsma和Col-1免疫印迹。见数据3(一个)和3 (b)的表达水平αsma和Col-1 IL-19或TGF -后升高β1刺激,进一步提升结合时IL-19 TGF -β1。免疫荧光染色分析也证明了增加αsma和Col-1 IL-19刺激。我们观察到的最高强度的荧光染色αsma和Col-1 IL-19 + TGF -β(图1刺激组3 (c))。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图3
IL-19促进肺成纤维细胞的分化和胶原蛋白合成。Col-1和蛋白质组学分析αsma在HELF和初级鼠肺成纤维细胞被IL-19 (100 ng / ml)有或没有TGF -β1 (5 ng / ml)免疫印迹(a)、相对定量蛋白质含量(b)和免疫荧光染色法(c),数控:消极的控制。 , , ,和 。
3.3。通过TGF - IL-19促进肺纤维化β/ Smad级联

TGF -β/ Smad信号在肺纤维化的发展有一个核心作用驱动激活myofibroblasts (MFs)、过度生产的ECM,抑制ECM降解[24]。TGF -β1磷酸化Smad2/3和调节目标基因表达(25]。以上结果显示IL-19对成纤维细胞的生物学行为的影响可以增强连同TGF -β1,这意味着一个潜在的互动关系。识别显著的生物学通路特异表达IL-19 IPF肺组织中,我们进行了生物信息学分析GSEA KEGG数据库的功能注释。KEGG功能富集分析表明,TGF -β/ Smad通路在人类和小鼠肺纤维化和丰富的表达在IPF IL-19呈正相关,profibrosis关键TGF -β/ Smad信号通路(图4(一))。因此,探讨IL-19 TGF -的影响β/ Smad信号通路,我们对成纤维细胞的浓度增加IL-19 (0, 100, 200 ng / ml)和测量TGF -β1 Smad2/3 phospho-Smad3通过免疫印迹(pSmad3)表达式。结果显示TGF -的表达水平升高β1、pSmad3 / Smad2/3连同IL-19浓度增长,证明TGF -的激活β/ Smad IL-19引起的级联途径(数字4 (b)和4 (d))。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
(e)
(e)
(f)
(f)
(g)
(g)
(h)
(h)
(我)
(我)
图4
TGF -β1阻滞剂治疗变弱表达和功能profibrotic标记IL-19-stimulated肺成纤维细胞。(一)生物信息学KEGG功能富集分析IL-19 IPF患者和BLM-induced肺纤维化小鼠肺组织。(b)西方的屁股被用来分析TGF -的表达β1、Smad2/3 p-Smad3 Col-1,αsma与IL-19增加治疗的肺成纤维细胞浓度为0,10,100,和200 ng / ml, (d)相对蛋白质含量是量化的。数据与NC组。(c) IL-19-stimulated肺成纤维细胞治疗LY2109761 -10 0.5的浓度μM 72 h, (e)相对蛋白质含量是量化的。数据与IL-19组。(f)肺成纤维细胞治疗与IL-19 (100 ng / ml) 或IL-19 ,细胞升值率评估CCK-8试验(0 h, 24小时、48小时、72 h, (g) 72 h细胞升值率进行了分析。(h)细胞入侵被transwell化验分析,(i)的迁移细胞被量化。 , , ,和 。

LY2109761 TGF -β类型I / II受体磷酸化的激酶抑制剂,抑制Smad2 Smad3。确认IL-19 TGF -可以活跃β/ Smad信号通路,我们检查了救了LY2109761对IL-19-stimulated肺成纤维细胞的影响。我们对成纤维细胞浓度为0.5 -10μ的LY2109761 72 h。TGF -的蛋白质组学分析β1、Smad2/3和pSmad3表明治疗LY2109761有效地阻止了TGF -β/ Smad级联(数据4 (c)和4 (e))。我们进一步确定的影响LY2109761 IL-19-stimulated肺成纤维细胞的生物学行为。细胞治疗IL-19 (100 ng / ml)有或没有LY2109761 (10μ72 h M)。细胞的异常是由CCK8化验。数据4 (f)和4 (g)表明扩散促进IL-19对成纤维细胞的影响可以通过LY2109761显著抑制。transwell分析表明LY2109761显著抑制促进迁移IL-19引起的肺成纤维细胞(图4 (h))。此外,LY2109761抑制分泌的αsma和Col-1蛋白质浓度的方式在IL-19-stimulated肺成纤维细胞(数字4 (c)和4 (e)),表明LY2109761抑制分化和胶原蛋白合成IL-19诱导的肺成纤维细胞。我们的研究结果表明,TGF -β/ Smad信号被激活IL-19-stimulated肺成纤维细胞和profibrotic IL-19对肺成纤维细胞的影响可能是抑制TGF -如果我们阻塞β/ Smad信号通路。

3.4。IL-19加剧肺纤维化体内

确定的影响IL-19体内肺纤维化进展,我们分别接种一剂IL-19 (200 ng /公斤)或BLM(2.5毫克/公斤)或两者结合治疗野生型C57BL / 6小鼠气管内的路线。在21天肺组织收集。如图5(一个)IL-19治疗诱导肺结构的破坏和胶原蛋白沉积在野生型小鼠,而肺纤维化的程度(图5 (b)羟脯氨酸含量)、肺(图5 (c)),的表达αsma(图5 (d))也高于对照组。此外,IL-19治疗加剧了BLM-induced异常肺与炎性细胞浸润和胶原沉积增加变化。总的来说,这些研究表明,IL-19治疗可以促进和加重肺纤维化进展BLM引起的体内。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
图5
IL-19加重肺纤维化在野生型小鼠博来霉素纤维化模型。示意图显示肺胶原诱导的肺纤维化的可视化IL-19后通过组织病理学分析,BLM的挑战。治疗后的单剂量BLM(2.5毫克/公斤)或IL-19 (200 ng /公斤)和组合IL-19 BLM, C57BL / 6小鼠肺孤立,受到组织病理学。(一)代表图片(20×)H&E-stained,马森的trichrome-stained部分和免疫组织化学αsma在肺部分。IL-19对小鼠肺组织的影响被阿什克罗夫特的变化反映肺组织学评分(b)和(c)羟脯氨酸含量。(d)表代表了蛋白质表达的半定量的评价(αsma)指定的治疗组。在c中,每个符号代表一个鼠标,总共5到7小鼠每组。酒吧,200μm。 , , ,和 。

4所示。讨论

IL-19,作为一种新的炎性因子在免疫系统的规定,与许多疾病的进展,包括自身免疫性疾病、炎症疾病和癌症(11,26]。的辩论IL-19促炎和抗炎因子尚未解决。IL-19在炎症反应的作用取决于细胞类型和疾病模型。的表达IL-19报告增加哮喘和慢性阻塞性肺病患者,并显示正相关与这些疾病的进展16]。哮喘和慢性阻塞性肺病患者支气管上皮细胞表达大量IL-19,这是参与过敏性气道炎症组2的激活先天淋巴细胞(ILC2 15]和Th2-dominant诱导免疫反应障碍(27]。因此,我们推测IL-19表达式在呼吸道疾病可能是有害的。然而,没有研究探讨IL-19在肺纤维化的发病机理中的作用。

通常的间质性肺炎(摘要)是IPF的组织病理学指标,特点是MFs的转换成纤维细胞,负责生产的ECM和过多的胶原蛋白沉积在肺28]。虽然两种药物,pirfenidone nidanib,已获批准的疗法IPF (29日),响应antifibrotic治疗表现出显著的异质性,使得个人很难预测。IPF的病理生理学是正在进行的研究的主题。作为我们理解cytokine-mediated纤维化继续增加,监管新方法可能会促进纤维化疾病治疗的发展。TGF -β总科的配体(30.是众所周知的司机的纤维化,IL-1-IL-17A-TGFβ轴(31日)和2型细胞因子(il - 4和IL-13)响应(32)被视为关键的角色在纤维化的进展。我们的研究首先展示了profibrotic角色IL-19通过直接作用于肺成纤维细胞TGF -β/ Smad通路。我们发现IL-19调节在IPF患者的肺组织和BLM-induced小鼠肝纤维化模型,肺成纤维细胞的刺激IL-19诱发其扩散和入侵,抑制细胞凋亡,促进myofibroblast表型的分化,可以修改由LY2109761 TGF -β/ Smad信号通路抑制剂。在体内研究中,我们确定IL-19加剧肺纤维化在野生型小鼠和BLM-induced肺纤维化模型。

IL-19 IL-20, il - 22生成、IL-24 IL-26 IL-20分类的亚科,这些细胞因子的瀑特异效应归因于变化的受体组织之间形成。IL-19、IL-20 IL-24目标特定的受体复合物两种类型:IL-20RA / IL-20RB主要局部肺,皮肤,睾丸、卵巢和胎盘,导致靶细胞的复制概要文件和生物功能(6]。三个居民效应细胞受体亚单位表达的靶器官,包括角化细胞(33),滑膜成纤维细胞(34),破骨细胞(35),血管平滑肌细胞(8),和肠36和气道上皮细胞15),而不是传统上细胞与免疫系统(35]。MFs的主要效应细胞是肝纤维化疾病,特点是αsma阳性和缺乏上皮或内皮标记(37]。IL-20已经发现激活沉寂的肝星状细胞(hsc),促进增殖,迁移,炎性细胞因子和生产,沉积的ECM激活肝星状细胞。Anti-IL-20受体单克隆抗体显示CCl4-induced肝损伤小鼠模型的保护作用。IL-20RA−−/老鼠是抵抗CCl4-induced肝纤维化(38]。一致,我们的数据支持的成纤维细胞活化机制IL-19肺成纤维细胞转化为MFs,这意味着针对IL-19肺纤维化可能是一个潜在的治疗策略。

纤维化疾病的慢性炎症是一种常见的标志(39]。免疫细胞和受伤的固有细胞受影响的器官释放大量炎性细胞因子和生长因子维持慢性炎症,促进MFs扩散,提高ECM生产(3]。IL-19最初的表达在免疫细胞中发现,包括单核细胞、巨噬细胞、B细胞(40]。气道上皮细胞(16),滑膜成纤维细胞(34),角化细胞(33),和血管平滑肌细胞(VSMCs) [8)表达IL-19随后证实。我们的研究表明IL-19引起的肺成纤维细胞的活化,然而,免疫反应功能障碍是否参与这一过程目前还不清楚。此外,长期失调II型肺泡上皮细胞(AEC2s)被认为是中央在IPF纤维发生的病理机制,大多数IPF肺上皮细胞的异常激活和生产介质促进myofibroblasts放大(41,42]。上皮细胞能否产生IL-19参与肺纤维化的进展和发病机理值得进一步研究。

5。结论

总之,我们的研究首先强调的有害作用IL-19肺纤维化的开发通过TGF -调节成纤维细胞β/ Smad通路和强化其承诺作为一种新的治疗对肺纤维化的干预的目标。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持的研究经费来自(1)中国的国家自然科学基金(81871115,81871115,81871100)J.W. W.X.,中国国家重点研发项目(NO.2018YFC2002100 2018 yfc2002102) J.W.江苏省医学重点学科(ZDXKA2016003) J.W.,和Scientific Research Project of Jiangsu Provincial Health Commission (H2019036, LGY2017071) to W.X..