文摘
白介素17 (IL-17A)提出了一个强有力的盟友在我们对抗入侵的病原体在上皮表面暴露在这些组织通过提供一个抗菌免疫监视作用保护屏障的完整性。在其他机制,防止组织损伤由潜在的微生物威胁,促进上皮修复体内平衡,IL-17A吸引效应细胞的炎症和支持主机反应驾驶异位淋巴结构的发展。越来越多的证据现在强调IL-17A不可或缺的角色在推动病理生理学和临床表现在三个潜在的威胁生命的自身免疫性疾病,即系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症。大量的研究提供了令人信服的证据,可用IL-17A在目标组织和它的主要来源,这是17辅助T细胞(Th17)和双重否定T细胞(DNT),不是一个无辜的旁观者但事实上似乎器官病理学的先决条件。在这方面,IL-17A已经直接参与自身免疫的关键步骤。本文报告IL-17A协同交互的其他重要因素,如B细胞,中性粒细胞,基质细胞,血管,促进这些自身免疫性疾病的免疫病理特点。摘要本文提供的观察可能授权影响IL-17A-based策略来防止临床表现广泛的自身免疫状况。
1。介绍
白介素17 (IL-17A)代表一个多效性的细胞因子)的签名受到关注的CD4细胞因子+17 (Th17)辅助T细胞和提出了牛皮癣的关键决定因素,慢性复发T细胞介导炎症性皮肤疾病,和风湿性肌肉骨骼疾病如银屑病关节炎和外围和轴向脊椎关节炎。在过去的十年中,大量的有效生物疾病修饰治疗风湿病的药物(bDMARD)针对IL-23 / IL-17A通路已经被开发出来,包括单克隆抗体的共同p40单元IL-23 / il - 12和anti-IL-17A IL-23 p19单位。现在新兴的数据表明IL-17A发挥多种功能,负责开发或系统性自身免疫性疾病的恶化。鉴于可用数据到目前为止,针对IL-17A可能被视为一项新策略来防止临床表现在广泛的自身免疫的条件下。在本文中,我们将关注IL-17A的病理生理的作用在三个主要的系统性自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮(SLE),干燥综合征(SS)和系统性硬化症(SSC)。为了空间限制,我们不会解决IL-17A的作用在其他自身免疫性疾病或风湿性肌肉骨骼疾病。
2。IL-17A:介绍其免疫功能
IL-17A领先者IL-17家族,包括六个同系物IL-17A IL-17F。与IL-17F IL-17A股票最大的同源性,IL-17A和IL-17F代表最好的研究成员IL-17-family [1,2]。像其他促炎细胞因子如TNF、IL-17A显示非盟丰富的重复3信使核糖核酸(mRNA)的翻译区。IL-17A最初被确定为一个T细胞hybridoma-derived分子CTLA-8和股票57%和假定的蛋白质氨基酸序列的同源性,发现了T细胞的热带γ疱疹病毒saimiri(3,4]。在五个规范IL-17受体,名叫IL-17RA再保险,IL-17A信号为IL-17A /通过heterodimeric IL-17RA / RC受体复杂,也可能从事的为IL-17F / F (IL-17F)和IL-17A / IL-17F异质二聚体(IL-17A / F) [1)(见图1)。值得注意的是,CD93最近被认定为在3组IL-17D先天淋巴细胞受体(5]。活动的层次而言,最有效的配体的IL-17RA IL-17A / / IL-17RC受体复杂,其次是IL-17A / F和IL-17F / F。IL-17RA亚基的表达,IL-17RC表达仅限于nonhematopoietic上皮和间充质细胞类型(2]。最近,IL-17RD建议代表IL-17A的另一个受体信号,特别是在老鼠和人类角质细胞(6]。IL-17RA / RC受体表达的复杂是各种细胞包括成纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞、内皮细胞、星形胶质细胞。在T细胞,发现尽管IL-17RA主要细胞细胞系,接触IL-17A未能诱导规范化IL-17目标基因的表达没有RC受体单元(7]。IL-17A的主要生产者和IL-17F Th17细胞因子反映在他们的签名,CD4 / CD8细胞受体)双重否定αß+T细胞(二硝基酚;见后)和较小的细胞毒性CD8程度+T细胞(mucosal-associated不变(MAIT) T细胞,γδ(γδ)T细胞,先天淋巴细胞像组3先天淋巴细胞(ILC3)) (2,8]。
在过去的三十年里,IL-17A的免疫功能在不同的临床设置的背景下日益阐明。一大堆证据暗指IL-17A作为第一道防线保持上皮的屏障完整性器官包括皮肤和呼吸道和胃肠道对抗入侵的病原体,特别是细胞外的细菌和真菌。临床数据从人类IL-17A缺陷信号的模型,造成遗传、治疗,或病毒引起,支撑其关键作用的抗菌免疫监视在接触表面(9- - - - - -11]。在IL-17A维持上皮屏障完整性的主要机制是刺激生产抗菌肽等β-defensins和S100A8 (Calgranulin)和S100A9 (Calgranulin B)表示为一起的异质二聚体calprotectin。进一步,IL-17A可能预防结肠损伤和恢复肠道上皮内稳态通过触发的表达组织纤溶酶原激活物(tPA),随后激活TGF -β介导的抗炎通路(12]。在皮肤上,涉及生理伤口修复了IL-17A诱导再生islet-derived蛋白质的表达3-alpha (REG3A)促进扩散角化细胞(13]。第二,IL-17A吸引效应细胞的炎症,以帮助消除潜在威胁和协助组织损伤的修复。记忆,IL-17A / g - csf轴参与调节骨髓粒细胞生成和中性粒细胞炎症网站招聘。在这方面,counterregulatory机制涉及CXCR2表情中性粒细胞,CXCL5,共生的细菌是可以抑制中性粒细胞内稳态(14]。第三,在协同IL-17A IL-13 (CXCL13-dependent方式)可能支持细胞内病原体的宿主反应驾驶异位淋巴结构的发展,高度有组织的T细胞和B细胞组成的区域,出现在感染细胞内病原体如耶氏肺孢子菌、分枝杆菌或炎症刺激反应(15,16]。这些免疫特性的几个IL-17A已经一再autoinflammatory中障碍和最近癌症,和最重要的是,新特性被发现(17,18]。至于后者,IL-17A协助塑造肿瘤微环境,抑制肿瘤特异性免疫反应涉及proangiogenic信号,抗肿瘤免疫力Th1逐渐流失,抑制T细胞的免疫监视的19,20.]。此外,IL-17A已经被证明可以促进protumorigenic扩散能力等因素,免疫细胞渗透,耐chemotoxicity、迁徙和侵入性属性(19- - - - - -26]。
3所示。IL-17A信号通路
乍一看,IL-17A代表了促炎细胞因子,似乎只有温和的属性在体外相比其他细胞因子TNF和il - 6等。因此,IL-17A信号启动一连串的事件,导致各种炎症rna的转录调节释放相应的蛋白质主要由一组签名由il - 6基因,粒细胞集落刺激因子(g - csf)趋化因子,如CXCL1-2 CCL20, lipocalin-2 (Lnc2)、金属蛋白酶,βdefensins [27,28]。适配器分子Act1由基因编码TRAF3IP2(也称为cik)介导下游信号IL-17A因此重要的转录和转译后的机制(28]。Act1,包含不同的TNF receptor-associated因子(TRAF)绑定图案,构成各种TRAFs多功能平台,上下文相关的可能被触发不同的下游通路。因此,IL-17R / Act1复杂新兵衔接分子TRAF6中间组件的信号级联,后来导致TGF -β活化激酶(德)1磷酸化和前馈的激活规范NFkB通路还p38 MAPK途径、ERK或物(2,29日]。IL-17A构成弱NFkB信号通路的激活,但相反,IL-17A信号可能激活其他下游目标包括转录因子CCAAT enhancer-binding蛋白(C / EBP -β),AP-1复杂,和我κBζ(由NFKBIZ编码)30.]。Act1也可以招募和与TRAF2 TRAF5和剪接调节因子SF2 (ASF)形成一个复杂的为了延长炎症mRNA的稳定处于mRNA(进一步)31日]。等TRAFs TRAF4不得从事得罪Act1-mediated IL-17A-related炎症基因的诱导与TRAF6[竞争32]。此外,第1幕可能抑制IL-23 / IL-6-induced STAT3抑制作为负调节T细胞和B细胞(33]。
订婚的IL-17R Act1之间通过相互作用介导”类似的纤维母细胞生长因子基因的表达/ IL17R”(SEFIR)域的胞质尾,这是一个保守的地区在所有IL-17Rs Act1 SEFIR域存在。富集IL-17目标基因的DNA结合位点的转录因子(转录监管元素)在其近端启动子区域(27]。
Act1的其他功能包括E3泛素连接酶活性对TRAFs IL-17A信号,控制他们的命运和活动,在图中以K63-linked polyubiquitination TAK-1 TRAF6介导的(2,34,35]。赖氨酸- 124残渣TRAF6牵连Act1-mediated TRAF6泛素化和TRAF6调解的能力IL-17-induced激活NFkB [36]。counterregulatory机制是由ubiquitin-specific肽酶25日deubiquitinating蛋白酶,逆转修改TRAF6从而减少TRAF6大会》通过重塑K63 polyubiquitin。
此外,Act1已经发现抑制通路由CD40和高飞球的一击,两人肿瘤坏死因子受体(TNFR)总科的成员,扮演关键角色在B细胞生存和分化。因此,Act1基因敲除小鼠淋巴结病和脾肿大,hypergammaglobulinemia,和自身抗体形成,在Act1-deficient B细胞表现出更强的IkappaB (IkB)磷酸化,NFkB2信号和激活物、ERK和p38通路(37]。类似的表型在IL-17RA基因敲除小鼠C57BL / 6lpr背景(38]。
转录后的调控,可以延长或缩短RNA IL-17A信号的稳定性是另一个重要特征,这一能力是通过mRNA-binding介导的蛋白质似乎在十字路口的宿主免疫反应微生物炎症和自身免疫性疾病的发展。rna结合蛋白(RBPs),比如at富集互动domain-containing蛋白5 (arid5a),作用于腺苷酸/ uridylate - (AU)(3)丰富的元素翻译区(3UTR)稳定各种炎症基因mRNA和特定的目标基因。因此,Arid5a稳定il - 6基因被发现,而不是肿瘤坏死因子等细胞因子,通过竞争与核糖核酸酶(核糖核酸酶)Regnase我(进一步)在同一地区3所示UTR il - 6 (39,40]。此外,Arid5a促进稳定的mRNA处于受控和CXCL5他人。其他可以招募RBPs IL-17R / 1通过TRAF2复杂行为和TRAF5包括DEADbox解旋酶3 x连锁(DD3X3)和Hu-antigen R(虚)。后者与衰减系数RNA剪接因子2 sf2竞争。通过选择性STAT3的稳定,Arid5a可能倾斜CD4细胞的分化+T细胞对Th17子集(41]。
明显,有counterregulatory机制来约束IL-17-induced炎症。Regnase-1,也称为锌指CCCH-type包含12 (ZC3H12A)或单核细胞化学引诱物蛋白质I-inducing (MCP1P1),代表了一个免疫反应修饰符与核糖核酸酶的活动。Regnase-1与CCCH-type细胞质本地化蛋白锌指主题,可以通过toll样受体(TLR)诱导信号(42]。核糖核酸酶活性是通过一个假定的介导伴核酸酶域出发的衰败一组炎症基因如il - 6, IL-12p40,降钙素受体基因通过3UTR [42]。老鼠缺乏Regnase-1显示的自身免疫表型与系统性红斑狼疮(SLE)在人类,包括抗核抗体、anti-double-stranded DNA (dsDNA),自身抗体,hyperglobulinemia,贫血,在肺间质组织浆细胞浸润,脾肿大,淋巴结病(42]。类似的表型被发现在lupus-prone Sanroque老鼠,在另一个环形泛素连接酶蛋白的主要作用与CCCH-type锌指域Roquin已经建立在抑制自身免疫43]。最近,Regnase-1已被确定为消极监管机构CD8的抗肿瘤活性+T细胞,从而抑制他们的积累和线粒体健身目标BATF(变阻器)[44]。最近的一项研究也指出IL-17-mediated Act1 Regnase-1 [/ DDX3X交互控制稳定45]。
消极的抑制剂IL-17A信号涉及deubiquitinase锌指蛋白表达A20, NF的负反馈调节的关键球员κB通路,这是通过CEBPβ介导活动域(CBAD) [46]。其他负面监管者IL-17A信号包括非编码RNA miR-23B目标TAB2和TAB3和miR30a诱发Act1退化(47,48]。炎症在一定条件下,IL-17A可能与其他促炎介质如表皮生长因子,FGF2, Notch1 [18,49,50]。此外,TNF和IL-17A协同活动,涉及转录因子CUX1和我κBζ(NFKBIZ),描述了在stromal-resident呈synoviocytes,导致分泌il - 6和CXCL8和中性粒细胞招募51]。
4所示。在系统性红斑狼疮IL-17A的角色
系统性红斑狼疮是一种异构的、multicompartment可能涉及皮肤的自身免疫性疾病,淋巴网络,肌肉骨骼系统,内部器官如肾脏、肺、中枢神经系统(CNS) [52]。临床表现,系统性红斑狼疮特性不同的血清学异常包括自身抗体形成,hypergammaglobulinemia, hypocomplementemia,谷血球减少。图片,抗核抗体包括(1)anti-nucleosome自身抗体针对DNA,组蛋白,或DNA-histone复杂,(2)细胞质蛋白质,RNA (3)、(4) U1-small核核糖核蛋白复杂像u1 - 7053]。系统性红斑狼疮与长期发病率有关,coexistential疾病如心血管疾病和死亡的风险增加。
迄今为止,几项研究在年轻人和成人系统性红斑狼疮患者协会的报道增加血清IL-17A IL-17A表达T细胞水平或频率与疾病严重程度,尤其是在那些有中枢神经系统参与(52,54- - - - - -61年]。在这方面,很好的解释这些研究已经有缺陷的有限数量的病人,异质性疾病的表现,大部分研究对象在不同的治疗策略。临床前研究暗示IL-17A参与系统性红斑狼疮病理表明缺乏IL-17在实验狼疮模型与抑制自身抗体形成针对DNA, RNP,和染色质,更引人注目,狼疮肾炎62年,63年]。
仔细看看T细胞室,展览各种生产异常细胞因子和细胞功能活跃的系统性红斑狼疮,可能提供洞察这些关联机制。因此,积极的系统性红斑狼疮患者显示明显的扩张IL-17A-expressing由CD4 T细胞的细胞亚群+Th17细胞和被平反种族成员(57,64年,65年]。通常情况下,被平反种族成员占据总数的1%到2%在外周血T细胞池和淋巴结(LN)健康的捐赠者66年]。这些IL-17A+种群在抗原特异性,四聚物的研究已经确定了RORγt+IL-17A-producing u1 - 70 T细胞特定的人类和老鼠lupus-prone [67年]。类似于Th17细胞,被平反种族成员表达RORγt,主调节器Th17血统,IL-23R [57,64年]。在lupus-prone老鼠,IL-23已被确认为DNT扩张的一个重要驱动力和IL-17A生产(68年]。表型,周边被平反种族成员表现出非凡的迁徙和组织侵入性属性,这可能会导致严重的器官病理学在缺血性中风等各种炎症设置和spondyloartropathy [57,69年,64年,70年,71年]。他们的起源并不完全理解;然而,早期的研究表明,被平反种族成员来源于胸腺和脾脏。最近,脾边缘区巨噬细胞(mzm)牵扯DNT发展的监管机构。mzm实验消耗后,autoreactive CD8的隔间+扩大和失去CD8 T细胞表达采用DNT表型包括损失的管理属性,增强迁徙的潜力,IL-17A-producing效力,hyperproliferative状态,缩小了TCR曲目(72年]。DNT发展被建议的另一个监管机构是Act1 [33]。脾的扩张被平反种族成员教唆标志lupus-prone小鼠系统性红斑狼疮的症状包括生发中心(GC)的出现,代anti-double-stranded DNA (dsDNA)自身抗体和发炎肾脏表现为渗透被平反种族成员的72年]。
除了外周血间,发现IL-17A-expressing T细胞在各种SLE-related目标组织。因此,IL-17A-producing细胞尤其是被平反种族成员已被证明侵入肾脏发炎的狼疮肾炎患者(见图2)[64年]。详细,浸润IL-17A-expressing T细胞聚集在靠近血,这已被证明在皮肤和肺血管床(57]。在儿童系统性红斑狼疮患者肺参与,这些IL-17A+T细胞被假定施加直接影响气道平滑肌重塑恶化小气道阻塞(59,73年]。他们的存在似乎是一个器官病理学系统性红斑狼疮的先决条件。因此,回归的DNT存在lupus-prone B6 / lpr老鼠,由IL-23R不足,与缓解淋巴增生和抑制狼疮肾炎的发展(74年]。
从临床前小鼠模型基于现有证据,IL-17A的贡献在系统性红斑狼疮疾病病理似乎反映在四个不同的机制。
首先,IL-17A介导效应细胞的招募中性粒细胞,IL-17A+表达T细胞亚群,CCR6+B细胞到目标组织和GCs(系统性红斑狼疮75年]。第二,IL-17A自身免疫可能代表一个驱动力(76年]。BXD2老鼠模型中概括许多系统性红斑狼疮等功能增强activation-induced胞嘧啶核苷脱氨酶(AICDA)活动,自身抗体生成、循环免疫复合物、进行性肾小球肾炎,IL-17A可以诱导和稳定autoreactive通过B细胞保留在GC和GC形成增加CXCL12 / CXCR4-mediated B细胞和T细胞之间的相互作用导致AICDA upregulation和自身抗体生成(77年- - - - - -79年]。此外,IL-17A可能促进类切换到IgG2a IgG3,浆细胞的发展,和B细胞MHC II级表情,而DNT源自系统性红斑狼疮患者被发现直接促进阳离子免疫球蛋白抗体DNA coculture [78年- - - - - -80年]。
第三,IL-17A可能发挥作用在增强vascular-immune交互。因此,内皮细胞激活后接触IL-17A来自活跃的系统性红斑狼疮患者PBMC促进Jurkat细胞血管内皮的粘附,由血管内皮钙粘蛋白的表达增强,ICAM-1, VCAM-1 [57]。最后机制指的是T cell-neutrophil交互作为犯罪团伙。中性粒细胞胞外的释放陷阱(净)形成牵连在系统性红斑狼疮发病机理和器官损伤,这是由增加REDD1 /自噬轴[81年]。有趣的是,口供的净积极发炎的皮肤和肾脏被发现与生物活性组织因子和IL-17A colocalize以协同的方式可以促进纤维化基质细胞间的活动(81年]。IIb Fc受体γ- (Fcgr2b)缺陷小鼠发展致命的狼疮病理学,IL-17A / Act1信号已被证明影响肾小球肾炎的课程尤其是促进免疫细胞的招募中性粒细胞和净沉积在肾脏发炎79年]。
外在和内在的因素,使Th17和二硝基酚亚种群成功入侵目标组织和促进系统性红斑狼疮发病机理是充足的。除了富含化学引诱物的炎性微环境环境像CCL20 endothelium-derived CD95表达式可以促进IL-17A-expressing T细胞的渗透到血管周的空间在PI3K和钙signaling-dependent方式(82年]。趋化因子受体CCR6、nonpromiscuous受体具有唯一配体图案趋化因子配体20 (CCL20)被发现的发挥关键作用贩卖Th17细胞实验狼疮肾炎(肾发炎83年]。在这方面,丝氨酸/苏氨酸激酶/第四calmodulin-dependent激酶可能促进钙CCR6表达IL-17A-expressing T细胞,以及其他新兵CCR6 CCL20分泌+T细胞通过一种正反馈机制,可能传播组织炎症和加速肾小球损伤的肾脏发炎(60]。儿童与狼疮肾炎、增强的迁徙活动IL-17A-expressing T细胞亚群与增强的一种蛋白激酶信号(61年]。此外,IL-17A-expressing T细胞的扩张被归因于内在活动的加剧nonreceptor磷酸酶(PTP)蛋白质酪氨酸磷酸酶SH2 domain-containing PTP (SHP2)在人类和老鼠84年]。使用过继转移研究,命运记者小鼠,小鼠模型的狼疮肾炎,kidney-infiltrating Th17细胞被发现显示自发性可塑性非常有限,Th17细胞通常显示高度的可塑性transdifferentiate到其他T细胞表型在炎症刺激(85年]。最后,系统性红斑狼疮可能与功能障碍有关的CD147(遗传性),一个细胞外基质金属蛋白酶诱导物(EMMPRIN),从而起到抑制的不相称的扩张Th17细胞(86年]。
增强活动归因于IL-17A-expressing T细胞亚群的岩石活动增加(87年,88年]。此外,系统性红斑狼疮淋巴细胞激活T细胞表现出增强表达的信号分子(批评)。特别是SLAMF6和3的表达与上级有关costimulatory活动在体外,而CD3 / CD28 [89年,90年]。相反,SLAMF1结扎cocultures B和T细胞可以降低IL-17A IL-21生产(91年]。另一个机制包括ROR增强招聘之间的协同活动γt IL-17A启动子和CD28-induced核转录因子核转录因子的大量激活t细胞(NFAT) [92年]。后者可以抑制双嘧达莫,最近承认calcineurin-NFAT交互的特定抑制剂(93年]。此外,调节ubiquitin-specific蛋白酶的表达17 CD4 (USP17)+从系统性红斑狼疮患者T细胞被发现延长RORyt-dependent IL-17A转录增加RORyt的稳定性和防止它变幻虫的退化(94年]。另一个修改器已被确认增加IL-17A生产是转录因子的朋友白血病集成1 (Fli-1),调节许多细胞因子和趋化因子的表达95年]。最后,表观遗传机制,涉及系统性红斑狼疮发病机制涉及营响应调制器(CREM)α产生的脱甲基IL-17A - 2基因的启动子和trans-repression,导致浓缩效应记忆T细胞的表型(65年]。在青少年出现红斑,CREMα已经承认开车增加IL-17A表达式和减少生产CD4 - 2+T细胞(96年]。
5。IL-17A在干燥综合征的作用
程度的概念IL-17A参与党卫军的发病机理是欠发达与系统性红斑狼疮,限制数量的临床和实验数据。党卫军礼物本身主要是与新铸的卢比综合症和外分泌腺功能障碍所导致的淋巴细胞浸润到泪和唾液腺(SG)。此外,学生有一个星座的临床和血清学标志,包括自身抗体形成,hypergammaglobulinemia,疲劳、关节炎、皮肤的表现,和恶性淋巴瘤的风险增加97年]。典型的自身抗体目标Ro / SSa(两个子单元,52 kDa和60 kDa)和洛杉矶/单边带抗原,可以检测到~ 5年之前诊断(98年,99年]。Ro52构成一个E3连接酶,属于三方都会涉及到主题的家人和促炎细胞因子的转录调控IL-17A鉴于其RING-dependent E3连接酶活性(One hundred.]。同时,Ro52调节干扰素调节因子的几位家人(IRF)抑制IL-17A IRF3和推迟ROR IL-23R表达式γt从访问相应的dna结合网站/增强器区域(101年,102年]。Ro52记者(Rho-deficient)鼠标应变,Ro52轨迹的GFP所取代,组织浓缩Ro52蛋白表达的检测在淋巴组织,包括脾、LNs,胸腺,符合学生的临床情况One hundred.。Ro60代表一个rna结合蛋白与环境压力,和它的损失与光敏性和皮肤病变在系统性红斑狼疮(103年]。
SS患者的一些探索性研究和临床前小鼠模型已经报道了IL-17A和SS病理之间的联系,包括增加IL-17A水平在血清和靶组织SGs和泪系统(104年- - - - - -110年]。此外,SGs的组织学检查病人,患有党卫军,揭示了一个淋巴细胞浸润,大部分IL-17A-expressing CD4+CD8 T细胞和较小的学位+T细胞(见图2)[111年]。
额外确认IL-17A参与学生来自观察Ro52-null老鼠开发SS-like表现包括皮炎、自身抗体形成,hypergammaglobulinemia,淋巴结病,脾肿大,肾脏病理表现为蛋白尿和肾小球膜intraglomerular免疫球蛋白口供(One hundred.]。组织炎症和过度活跃的免疫系统在这些老鼠显示一个“IL-17A签名,”证实hyperproliferating LN和脾细胞自发分泌IL-17A(和相关的细胞因子),连同大量浓缩了IL-17A-expressing CD4 T细胞+和CD4- - - - - -隔间可以抬高T细胞激活。相反,废除IL-23 / IL-17A轴在这些Rho52-null老鼠恢复的相当一部分SS-related病理学(One hundred.]。值得注意的是,在SS-like IL-17消融的影响表现在雌性动物似乎更加突出,表明两性异形(110年]。其他的证据,这其中牵扯到的IL-17A通路在党卫军来源于adenovirus-mediated交付的发病机制研究(IL-17A进行靶向治疗)和转基因小鼠模型(IL-17A截留)。因此,adenovirus-induced IL-17A超表达的SGs nonsusceptible C57Bl / 6产生特殊的党卫军的迹象,包括唾液分泌减少,淋巴细胞浸润在SGs,安娜和积极的测试与精核斑点模式(112年]。相反,通过融合蛋白结合IL-17R IL-17A截留和Fc部分(IL-17R: Fc)结果在临床和免疫模式的改进建立SS小鼠模型(109年,113年,114年]。
基于现有数据,病理生理学的IL-17A党卫军的贡献是反映在三个不同的机制。首先,IL-17A可能诱发自身抗原的表达,典型的腺组织激肽释放酶(KLK),属于丝氨酸蛋白酶的KLK大家庭。因此,腺体KLK13,发现丰富的有条纹的SGs的导管细胞115年显示,增强表达SS-like IQI标准件/ Jic老鼠和充当脾T细胞增殖的刺激116年]。此外,SG-derived KLK13和KLK1展览大标准件IQI / Jic小鼠的血清中自身抗体(116年]。以类似方式,KLK1b22发现调节的SGs SS-like ERdj5基因敲除小鼠(117年]。明显,腺组织的蛋白质组学分析SS-like Aec1 / Aec2小鼠接受超声引导下adenoviral-mediated IL-17R: Fc基因疗法的SGs表明IL-17A截留与减少的表达KLK1b22 [118年]。
第二,IL-17A牵连的损伤上皮紧密连接(TJ)完整性和SGs的屏障功能。详细,IL-17A似乎调解SG组织损伤和唾功能障碍在点头Aec1 / Aec2老鼠针对Claudin-4和zonula occludens我,功能性和结构性至关重要的组件套(110年,119年]。
第三,IL-17A可以促进炎症环境中目标组织如SGs通过il - 6表达(111年]可能促进单核招聘和渗透115年)和振兴Th17分化程序。
被平反种族成员,如系统性红斑狼疮、会出资角色党卫军的发病机理,考虑到他们扩张的外周血和SG隔间SS患者(见图2)[70年]。值得注意的是,IL-17A肥大细胞被认为是一个潜在的来源,作为他们的数字,在平行于IL-17A表达式,缩小SS患者应对anti-CD20疗法(120年]。
Tissue-derived因素可能在CD4调节IL-17A的表达- - - - - -和CD4+T细胞隔间包括IL-27。因此,IL-27显示IL-17A分泌的抑制作用在SS患者PBMC文化而不是RA患者或同龄健康献血者(121年]。此外,诱导实验涎腺炎IL-27receptorα亚基基因敲除小鼠加剧SGs异位淋巴结构的形成,与野生型小鼠相比,这一发现可以恢复IL-17A中和(121年]。当地其他介质可能控制IL-17表达式lysophosphatidic信号通路和视黄酸受体RORαROR一起,γt和我κBζ可以促进IL-17A转录和Th17细胞分化122年,123年]。
6。IL-17A在系统性硬化的作用
SSC multiorgan结缔组织疾病,特点是高发病率和死亡率相关器官的并发症,如肺纤维化、肺动脉高血压(124年]。大约有1 10000人似乎是全球影响。
三位一体的病理变化,定义了SSC包括自身免疫、血管病变,皮肤和内脏器官的纤维化。纤维化的特点更高级的SSC疾病阶段,结果从细胞外基质(ECM)过度沉积和分化的间充质基质细胞如成纤维细胞和内皮细胞成myofibroblasts,晚期的一个关键决定因素SSC病理学(125年,126年]。纤维化阶段SSC前面都有一个水肿阶段,特点是单核细胞浸润的真皮,由浆细胞、IL-13-producing CD8+T细胞,Th17 [127年,128年),和进步失败的局部区域血液和淋巴脉管系统(124年]。连续,这些事件可能会导致淋巴水肿与随后的弹性蛋白变性、增生、肥大的脂肪组织,并增加胶原纤维和纤维沉积,导致皮肤硬化。
一些协会研究在人类和实验小鼠模型已经暗示的出资作用IL-17A通路在SSC的发病机制,展示IL-17A水平增加(或IL-23伙伴犯罪)在血清和受影响的皮肤,以及增加IL-17A的频率+第T细胞(见图2)[126年,129年- - - - - -133年,125年,134年]。SSC的皮肤,发现IL-17A-expressing T细胞在皮肤,浅和深层和近距离的αSMA-positive myofibroblasts [134年]。在这些研究中,增强IL-17A生产一再与SSC的早期阶段(131年,135年]。外的皮肤,增强IL-17A表达式是可检测淋巴细胞,来源于外周血和支气管肺泡灌洗的SSC的病人。IL-17A通路参与SSC进一步提出了大量病例对照研究涉及三个不同的欧洲人,在趋化因子受体CCR6 polymophisms基因与易感性增加有关SSC,尤其是在患者一个anti-topoisomerase (scl - 70)自体抗体概要文件(136年]。
病理生理学的IL-17A SSC的含义一直受几个发现与疾病进展相关。机制,获得了越来越多的关注涉及IL-17A在成纤维细胞表型的影响及其myofibroblasts过渡。根据调查结果在两个SSC-like建立小鼠模型,IL-17A的出资作用在皮肤纤维化的进展是反映在增强白细胞招募的驱动力表达式profibrotic介质转化生长因子(TGF)β和结缔组织生长因子(CTGF)在皮肤上125年]。此外,这些作者和其他人透露IL-17A刺激胶原蛋白生产的能力培养老鼠和人类皮肤成纤维细胞(125年,126年]。然而,这个概念,IL-17A直接介导纤维发生冲突后的SSC真皮纤维母细胞已经成为有争议的数据最近的工作。这些研究证明刺激影响SSC和控制皮肤成纤维细胞的增殖反应,但不能显示增强胶原蛋白合成是否在TGF面前β(135年,137年,132年,138年,139年]。这些研究结果之间的差异可能是由于不同的实验设置,以及不同的纤维母细胞隔离和文化的方法。
第二,IL-17A可能协助塑造组织内炎性环境目标,通过增强免疫细胞的招募、组织迁移,通过细胞因子和血管免疫交互(例如,MCP-1, il - 6和引发),趋化因子网络(CCL20-CCR6 CXCL12-CXCR4),内皮细胞粘附分子,金属蛋白酶(137年,134年,130年,132年,135年]。IL-17A和TGF协同活动β的诱导的表达这些炎症信号被报道138年]。第三种方法涉及到的负面影响IL-17A SSC-associated血管病变。在这方面,IL-17A已被证明对皮肤产生不良影响血管平滑肌细胞(DVSMCs)可以促进血管壁纤维化和微血管病(140年]。模拟皮肤血液血管的病理变化,进步失去淋巴管(稀疏)承认,尤其是晚期SSC [141年]。除了机制涉及anti-endothelial细胞自身抗体和特异表达的血管生长因子的表达,IL-17A和TNF在候选细胞因子可能在音乐会(可能)影响淋巴新血管形成(142年,143年]。
像上述的障碍,SSC一直在增加数量的被平反种族成员外周血,特别是Vα和Vβ在多元化体验似乎缩小,而CD4细胞+和CD8+T细胞(144年,145年]。此外,这些T细胞亚群与限制使用TCR Vβ基因倾向于寡克隆在SSC皮肤扩张(而不是外周血中舱),建议一个autoantigen-driven过程,这种现象停止在疾病的后期146年,147年]。周边T细胞池中额外的异常表达可能促进IL-17A涉及FoxP3的出现+IL17+T细胞的抑制能力和更高的RORC表达减少调节性T细胞室,这可能指出增加Treg-to-Th17过渡(148年]。
当地tissue-derived因素可以促进IL-17A-expressing T细胞包括诱导T细胞costimulator——(这个理事会)ICOSL轴。因此,SS患者,特别是在早期阶段的SSC,展示高水平的血清中sico和增加ICOSL表达lesional皮肤,在这个理事会聚集有关诱发干扰素的表达γ和IL-17A profibrogenic CD4细胞因子(il - 4)+T细胞(149年]。
7所示。结论性的言论
总之,本文提出的证据IL-17A驱动发展和恶化的能力三个主要临床表现的自身免疫性疾病。大量的研究提供了令人信服的证据,可用IL-17A及其主要来源,即。,Th17 cells and DNTs in the target tissues, is not an innocent bystander but in fact seems to be prerequisite for organ pathology. In support, IL-17A has been directly implicated in critical steps of autoimmunity comprising the emergence and stabilization of autoreactive GC formation, AICDA upregulation, class switching to IgG2a and IgG3, and autoantibody generation. In addition, this review reports on the synergistic interactions of IL-17A with other critical determinants such as B cells, neutrophils, stromal cells, and the vasculature that promote the characteristic immunopathology of these autoimmune diseases. The summary of observations provided by this review may have empowering implications for IL-17A-based strategies to prevent clinical manifestations in a broad spectrum of autoimmune conditions.
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。