蛹虫草菌素预防肝缺血/再灌注损伤通过抑制MAPK / NF -κB通路

文摘

肝缺血/再灌注损伤(HIRI)是一种常见的并发症肝脏手术需要肝断开,如肝切除术和肝移植。本研究的目的是调查HIRI虫草素的影响,阐明底层机制。Balb / c小鼠随机分为六组:正常对照组、虚假的集团,H-cordycepin集团HIRI集团L-cordycepin(25毫克/公斤)+ HIRI集团和H-cordycepin(50毫克/公斤)+ HIRI组。老鼠受到I / R,虫草素是intragastrically术前管理连续七天。轨道的血液和肝脏标本收集6,HIRI后24小时。血清ALT和AST水平下降的虫草素预处理组。值得注意的是,虫草素减毒的炎症反应和生产proapoptosis蛋白质,同时增加表达antiapoptosis蛋白质和减少autophagy-linked蛋白质的表达。此外,虫草素抑制激活MAPK / NF -κB信号通路。总的来说,这些结果表明,虫草素预处理改善HIRI引起的肝细胞损伤。作为与HIRI组相比,虫草素预处理减轻炎症反应和抑制细胞凋亡和自噬通过MAPK / NF -的监管κB信号通路。

1。介绍

肝缺血/再灌注损伤(HIRI)是一个复杂的病理生理过程的长期缺血再灌注后肝组织的血流量肝切除术后肝移植,和创伤,导致肝细胞损伤和器官功能障碍,严重影响患者的预后1]。HIRI涉及多个机制,这已被证明会影响许多偏远的功能器官,包括肺、肾脏、心肌(2]。再灌注的初期是炎症的发病特点是枯氏细胞的激活,在生产和释放炎性细胞因子和活性氧(3]。急性炎症反应产生各种炎症因子,包括肿瘤坏死因子(TNF),α白介素- 1 (IL), IL - 6,损害肝脏(4]。目前,没有有效的治疗在临床肝脏缺血再灌注损伤。因此,探索HIRI的潜在的病理生理机制和寻找有效的治疗措施是当前需要解决的问题。

虫草素是一种真菌蛹虫草与防病毒活动产生的代谢物和传达各种各样的药理功能,包括免疫调节、神经保护、抗炎活动,甚至影响肿瘤发生和癌症进展(5- - - - - -8]。蛹虫草菌素改善炎症通过抑制促炎细胞因子的释放,如il - 1β和il - 6,展品抗炎作用通过toll样受体4-mediated抑制增殖作用的蛋白激酶(MAPK)和核因子- (NF)κB信号通路(9]。许多研究表明虫草素的抗炎和抗凋亡效应减弱大脑中的I / R损伤,肾脏和心脏10- - - - - -12]。然而,并没有文献报道HIRI虫草素的保护作用,以及虫草素的影响在HIRI仍不清楚。

细胞凋亡,也被称为I型程序性死亡,是一个活跃的细胞死亡的过程在个体发育过程中基因调控。激活凋亡机制分为内在mitochondria-dependent介导途径和外在死亡receptor-dependent触发通道(13,14]。据报道,细胞凋亡参与了急性肝损伤的发病机制,肝炎和肝癌15- - - - - -17]。在再灌注,TNF -α和其他介质激活许多蛋白质参与细胞凋亡,如蛋白酶caspase-3 caspase-9,伯灵顿(18,19]。自噬,也称为II型程序性细胞死亡,是一种溶酶体降解途径,可以隔离受损,过剩或老化细胞质组件和扮演重要的角色在细胞体内平衡和调节细胞间的环境(20.,21]。自噬是一个双向监管过程,激活在极度紧张的情况下,导致肝细胞凋亡和坏死22]。红外是一种多因子的过程;自噬的作用红外受伤被广为研究;autophagy-related蛋白质,如Beclin1和P62显著调节缺血再灌注期间(23,24]。

射线和Sturgill第一小说丝氨酸/苏氨酸激酶在动物细胞称为MAPK [25,26]。MAPK信号通路调节各种细胞机制,包括炎症、细胞凋亡和自噬27,28]。NF -κB是一个关键的转录监管机构的炎症反应29日]。激活的信号通路对细胞死亡是至关重要的,炎症、伤口愈合和是一个重要的监管机构的肝脏疾病的进展30.]。MAPK的上游激活和监管机构NF -κB通路(31日]。因此,MAPK和NF -之间的关系κB是值得研究。

因此,本研究的目的是确定是否预防HIRI虫草素和阐明底层机制。我们假设虫草素预处理可以降低炎症反应,细胞凋亡和自噬通过部分抑制激活MAPK / NF -κB信号通路。

2。材料和方法

2.1。研究批准

批准的动物实验都是同济大学动物保健和使用委员会制度(上海,中国),依法进行指导的实验室动物保健和使用(美国国家卫生研究院,马里兰州贝塞斯达)。

2.2。药品和试剂

虫草素是购自上海原液生物技术有限公司有限公司(中国上海)和悬浮在重蒸馏的水。丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的微型板块检测包购自南京建成生物工程研究所(中国南京)。定量实时聚合酶链反应(存在)包从豆类获得生物,Inc .(志贺、日本)。一个末端转移酶的dUTP尼克结束标记(TUNEL)试验设备是来自罗氏公司AG(瑞士巴塞尔)。

2.3。动物

健康的雄性BALB / c小鼠( ;身体质量, g;年龄,6 - 8周)购自上海SLAC实验动物有限公司有限公司(中国上海)和安置在消毒笼子的恒定的温度 °C下12 h与随意访问光/暗周期饲料和水。

2.4。HIRI模型的建立

老鼠受到节段(70%)肝热缺血诱导HIRI [18]。在手术之前,老鼠禁食24小时访问水只有然后麻醉1.25%戊巴比妥钠腹腔注射(戊巴比妥钠钠;Sigma-Aldrich公司,圣路易斯,密苏里州,美国)。老鼠对疼痛刺激不再回应后,沿着腹白线了一个口子。然后,门的结构是小心地隔离,左边和中间叶肝脏血管与无菌microarterial夹子被封锁,这立即引起肝脏局部缺血温暖。腹部布满了盐水纱布,老鼠用电热毯温暖。45分钟后,小动脉夹被重建血流再灌注,腹部切口关闭了一层一层地,老鼠在一个电热毯加热,直到恢复的麻醉。

2.5。实验设计

60小鼠被随机分配到六组:(1)正常的控制(NC)组( ;未经处理的),(2)H-cordycepin(50毫克/公斤)组( ;预处理和虫草素在50毫克/公斤每天一次7天没有HIRI手术),(3)虚假手术集团( ;腹腔开放分离第一肝门并迅速关闭,没有HIRI手术),(4)红外集团( ;HIRI没有虫草素预处理),(5)HIRI + L-cordycepin集团( ;预处理和虫草素在25毫克/公斤每天一次手术前7天),或(6)HIRI + H-cordycepin集团( ;预处理和虫草素在50毫克/公斤手术前7天每天一次)。

从每组六个老鼠随机选择6和再灌注开始后的24小时,和收集血液和肝脏组织进一步进行生化分析。

2.6。血清生化分析

血液样本冷却5 h在4°C,然后在4600转离心10分钟,上层清液储存在−80°C到分析血清ALT和AST水平。

2.7。组织病理学分析

部分肝脏叶在4%多聚甲醛固定24小时,然后用乙醇脱水,嵌入在石蜡,切成5μ米厚的部分,与苏木精和伊红染色()),光学显微镜下观察肝损伤的严重程度。

2.8。免疫组织化学分析

石蜡包埋的部分被预热2 h - 60°C,沉浸在二甲苯为30分钟,然后用梯度酒精脱水,放置在柠檬酸钠修复解决方案10分钟在95°C。之后,孵化了片3%过氧化氢在室温下10分钟在黑暗中阻断内源性过氧化物酶活性。洗后与磷酸盐(PBS)的三倍,5%牛血清白蛋白增加了阻止非特异性蛋白质,和切片与抗体对肿瘤坏死因子-α、il - 6、il - 1β、Beclin-1 microtubule-associated蛋白质1 a / 1 b光链3 (LC3),伯灵顿,bcl - 2, caspase-3 caspase-9, NF -κB,磷酸化MAPK (p-MAPK)一夜之间在4°C,后跟一个二级抗体(稀释,1:50)1 h在37°C。最后,民建联工具包用于光学显微镜下分析结合抗体。Image-Pro +软件(版本6.0)被用来测量部分的集成光密度(IOD)并分析差异。

2.9。免疫印迹分析

肝脏组织的总蛋白内容保存在液氮中提取与radioimmunoprecipitation分析裂解缓冲含有蛋白酶抑制剂和phenylmethylsulfonyl氟化物,混合着5×加载缓冲区,煮10分钟100°C。然后,蛋白质浓度测定bicinchoninic酸蛋白试验设备(凯利,中国)。蛋白质样本加载到井的10%和12.5%十二烷基硫酸聚丙烯酰胺凝胶电泳分离,然后转移到methanol-activated聚偏二氟乙烯膜,与PBS被封锁在室温下至少含有5%脱脂牛奶1 h,然后用抗体对肿瘤坏死因子-α(稀释,1:500),il - 1β(1:1000),il - 6 (1: 1000), Beclin-1 (1: 1000), LC3 (1: 1000), P62 (1: 1000), bcl - 2(1: 1000),伯灵顿(1:1000),caspase-3 (1: 1000), caspase-9 (1: 1000), MAPK (1: 1000), p-MAPK (1: 1000), NF -κB (1: 1000),β肌动蛋白(1:1000)在一夜之间在4°C。第二天,10分钟的膜清洗三次PBS含有0.1%渐变20 (PBST),然后用二次抗体在孵化1:2000 1 h,与PBST洗了三次,和扫描奥德赛双色红外激光成像系统(NE LI-COR生物科学,林肯,美国),和灰值量化使用ImageJ v1.8.0软件。

2.10。RNA隔离和存在

总RNA提取肝脏组织样本使用试剂盒试剂,然后反向转录成互补DNA使用商业套装(豆类生物,Inc .)和SYBR预混料交货Taq(豆类生物有限公司)与表中列出的引物1。由此产生的cDNA量化使用7900 ht快速实时PCR系统(美国应用生物系统公司,卡尔斯巴德,CA)。

2.11。TUNEL染色

肝细胞的凋亡与TUNEL分析检测。准备切片脱蜡,脱水,然后消化20μ克/毫升的蛋白酶k后清洗4次,TUNEL反应缓冲片治疗。最后,积极地区光学显微镜下观察。的ImageJ v1.8.0软件被用来观察和分析TUNEL结果。

2.12。统计分析

所有的实验数据都表示为 。单向方差分析进行比较的数据组。一个概率值< 0.05被认为是具有统计学意义。数据使用GraphPad棱镜创建的软件(v9.0;GraphPad软件公司,圣地亚哥,美国CA)。

3所示。结果

3.1。虫草素对正常肝脏功能没有负面影响和结构

初步实验结果表明,没有显著差异之间的血清ALT和AST水平H-cordycepin和NC组,表明肝功能是正常的(图1(一))。此外,没有明显的肝细胞坏死H&E-stained两组(图的部分1 (b))。结果表明,高浓度的虫草素(50毫克/公斤)没有引起肝组织损伤,表明本研究中使用的浓度是安全的和可靠的。

3.2。蛹虫草菌素预处理减轻HIRI

生物标志物的肝功能、血清ALT和AST水平反映急性肝损伤的程度。如图2、血清ALT和AST水平明显高于HIRI组比虚假的组,表明HIRI模型成功建立。此外,ALT和AST水平显著降低虫草素预处理组和高剂量组的降低大于低剂量组(图2(一个))。这些结果表明,虫草素减少肝脏酶剂量依赖性的方式的内容。同时,他走时染色肝脏标本进行进一步验证虫草素预处理对HIRI病理结构。没有虚假的组中观察坏死,但坏死和炎症细胞的广泛渗透被认为HIRI组。作为与HIRI组相比,虫草素预处理能显著降低肝细胞坏死,特别是在高剂量组(50毫克/公斤)(图2 (b))。总的来说,这些发现证实,虫草素预处理减轻HIRI-induced肝损伤。

3.3。虫草素减少HIRI-Induced系统性炎症

促炎细胞因子的释放是一个重要的HIRI的特征。因此,在这个实验中,TNF的表达水平α、il - 6和il - 1β评估通过免疫印迹、存在和免疫组织化学分析。免疫印迹结果显示,促炎细胞因子的表达水平明显高于HIRI组比虚假的组在两个时间点(6 - 24小时),而相对减少了虫草素预处理组,特别是大剂量组(50毫克/公斤)(图3(一个))。这种现象进一步验证了存在和免疫组织化学分析(数据3 (b)和3 (c))。这些发现证实,虫草素减毒HIRI期间炎症。

3.4。蛹虫草菌素抑制HIRI-Associated肝细胞凋亡和自噬

HIRI的病理过程也包括肝细胞凋亡和自噬。Caspase-3、caspase-9和伯灵顿proapoptotic蛋白质,而bcl - 2具有相反的效果。首先,免疫印迹是用来检测相关的蛋白质,结果表明,凋亡bcl - 2蛋白的表达是HIRI组相对较低但显著增加虫草素预处理组。同时,伯灵顿proapoptotic蛋白质的表达水平,caspase-3, caspase-9 HIRI组升高但减少虫草素预处理组(图4(一))。免疫印迹和存在结果表现出类似的趋势(图4 (b))。免疫组织化学结果如图4 (c)。免疫印迹和存在分析发现Beclin-1 autophagy-related蛋白质的表达水平和LC3调节,而表达antiautophagy P62蛋白表达下调,而虚假的组(数字4(一)和4 (b))。虫草素预处理后,Beclin-1和LC3的表达水平下降,而P62增加。最后,TUNEL染色法来评估在肝组织细胞凋亡的程度(图4 (d)发现相对大量的凋亡HIRI组肝细胞,而TUNEL-positive细胞的比例在cordycepin-pretreatment组显著降低。在一起,这些结果证实,虫草素减少细胞凋亡和自噬在HIRI老鼠。

3.5。虫草素的保护作用与HIRI MAPK / NF -有关κB信号通路

MAPK / NF -κB信号通路也起着重要的作用在调节炎症反应和细胞凋亡。我们采用免疫印迹、存在和包含IHC检测MAPK和NF -的表达κb。实验结果表明,虫草素没有影响MAPK表达。然而,在p-MAPK表达水平有显著差异HIRI和红外+虫草素(25 - 50毫克/公斤)组。相对较低的表达p-MAPK红外+虫草素组表明虫草素显著地抑制MAPK的磷酸化。此外,NF -κB cordycepin-pretreatment组显著下调,这是更明显增加剂量(图5(一个))。这种现象进一步证实了存在和免疫组织化学分析(数据5 (b)和5 (c))。这些结果表明,虫草素的保护作用HIRI部分相关抑制MAPK / NF -κB信号通路。

4所示。讨论

HIRI通常引起的外科手术,如肝切除术,肝移植32]。HIRI是一个病理生理过程,进一步加剧了在肝缺血再灌注后一段时间。再灌注后,出现急性炎症反应是导致组织损伤和关键因素与细胞凋亡有关,自噬,氧化应激(23]。这种疾病会严重影响患者的预后,导致肝细胞损伤和器官功能障碍。目前,没有有效治疗HIRI。因此,底层机制应该探索开发潜在的HIRI预防和治疗策略。虫草素是一种天然活性物质主要是提取c曾与抗炎、抗氧化,抗肿瘤,antimetastasis和免疫调节效果33- - - - - -35]。然而,目前尚不清楚是否虫草素王亚南效果。因此,小鼠模型的创建HIRI确定虫草素可以防止HIRI和阐明底层机制。

血清AST和ALT水平的某些酶的一个敏感指标建立肝损伤的程度的标志(36]。在目前的研究中,血清中ALT和AST明显升高在两个时间点,再灌注后表示严重的肝损伤。蛹虫草菌素预处理降低肝脏酶活性剂量依赖性的方式。进一步验证了这个结论病理变化,这表明虫草素预处理减少坏死和炎症的程度与HIRI组相比,确认对HIRI虫草素小鼠的保护作用。肝损伤的早期阶段的特点是枯氏细胞和中性粒细胞的招聘网站HIRI损伤和生产大量的活性氧,引发氧化应激,导致细胞凋亡和组织损伤37]。中性粒细胞的聚集和T细胞激活枯氏细胞释放多种促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α、il - 6和il - 1β,加剧HIRI。肿瘤坏死因子-α是一种炎性细胞因子主要由活化的单核细胞和巨噬细胞分泌,引发炎症反应中起着核心作用38]。存在,在目前的研究中,免疫印迹和免疫组织化学分析检测肝组织的炎症因子水平。结果表明,虫草素降低TNF的表达α,l - 1β,il - 6的方式存在剂量依赖的相关性,表明虫草素能保护肝脏,减少炎症介质的释放。

细胞凋亡是细胞死亡的过程,可以通过内在或外在途径来维持组织内稳态。肝细胞凋亡主要是由bcl - 2家族的成员。伯灵顿的upregulation bcl - 2比例导致细胞色素C的释放在细胞凋亡的早期阶段,导致激活caspase-9 [39]。细胞凋亡也由半胱天冬酶家族的成员,策划作为发起者半胱天冬酶,caspase-9劈开并激活caspase-3后激活(40]。Upregulation bcl - 2表达降低肝细胞凋亡在肝脏疾病(41,42]。在目前的研究中,研究apoptosis-related蛋白质的表达,表明虫草素预处理调节伯灵顿的bcl - 2的表达,但表达下调表达。伯灵顿Caspase-9和caspase-3有相似的趋势。从TUNEL染色的结果,我们发现TUNEL-positive细胞的比例显著降低cordycepin-pretreatment组。自噬参与HIRI。Beclin-1、LC3 P62是自噬的生物标志物。Beclin-1与bcl - 2通过交互功能BH3域,它位于活跃的站点凋亡bcl - 2家族的成员。Beclin-1和bcl - 2减少LC3的转换我LC3 II,进一步抑制自噬(43,44]。P62扮演一个重要角色在自噬通过绑定到LC3-interacting地区(45]。我们测量了签名蛋白质参与自噬通过免疫印迹,存在,嗝;这表明虫草素预处理后,Beclin-1和LC3的表达水平下降,而P62增加。这些发现表明,虫草素预处理可以降低肝损伤通过调节蛋白质的表达水平与细胞凋亡和自噬相关。

作为一种重要的转录因子,NF -κB是涉及到许多基因的表达和调控密切相关的各种病理生理过程,如炎症、免疫反应和细胞凋亡46]。肿瘤坏死因子受体和toll样受体/ interleukin-1受体超科可以诱导激活NF -κB在缺血,显著增加NF -κ在再灌注阶段B活动(47,48]。此外,NF -κB也引发促炎细胞因子的生产如TNF -α和il - 1β,导致炎症反应(49]。据报道,NF -κB与炎症反应有关,细胞凋亡和自噬在HIRI [24,50- - - - - -52]。杨等人研究了蛹虫草菌素可以抑制NF -κB和NLRP3 inflammasome活化,减少炎症过程缓解急性胰腺炎(53]。因此,我们发现NF -的水平κB蛋白mRNA在肝组织在这个研究。结果表明,NF -κ在HIRI B表达增加,而蛹虫草菌素预处理抑制NF -κB的表达。

MAPK是一种细胞内的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可以激活促炎因子,包括TNF -α和il - 1β,在细胞反应压力,如基因毒性、渗透压,缺氧、氧化应激54]。作为信号发射器,MAPK-associated信号通路可以将细胞外刺激转化为多种细胞反应(27]。不活跃的MAPK nonphosphorylated,而磷酸化(激活)MAPK参与炎症反应的调节;促进细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子-α、il - 1、il - 6、引发;并激活下游转录因子NF -κB (55]。李等人发现,死亡率的蛋白激酶1改善炎症,氧化应激,自噬在急性肺损伤的抑制激活MAPK / NF -κB信号通路(56]。许多研究已经证明,MAPK信号通路与肝纤维化有关,非酒精性脂肪肝疾病,自身免疫性肝炎(57- - - - - -60]。在这项研究中,存在被用于确定p-MAPK的表达谱和NF -κ在HIRI B,而免疫印迹和免疫组织化学分析是用来确定MAPK / NF -κB在HIRI过程中发挥作用。结果表明,没有显著差异MAPK表达HIRI集团和虫草素预处理组之间,而p-MAPK明显表达下调和NF -κB表达减少。这些发现表明,虫草素抑制MAPK磷酸化,抑制NF -κB激活,从而减少促炎因子的释放。

这项研究的结果表明,蛹虫草菌素可以调节炎症、细胞凋亡和自噬通过抑制MAPK / NF -κB信号通路(图6)与HIRI有一定的保护作用,这表明虫草素预处理HIRI的潜在治疗。然而,这项研究有一些局限性。值得注意的是,虫草素之间的关系和MAPK / NF -κB信号通路尚不清楚,HIRI是复杂的发病机制;因此,进一步的研究是必要的。

5。结论

虫草素具有保护作用对小鼠HIPI通过减少炎性细胞因子的释放,抑制肝细胞凋亡和自噬可能通过抑制激活MAPK / NF -κB信号通路。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者报道在目前的研究没有利益冲突。

作者的贡献

Jiameng丁和江Yuhui同样这项工作和共享相同的第一作者。张WenjuanYang,杰,杰,身子吴娇,渊源,燕,羌族自弃Cheng Yu进行了实验。Jianye吴和李晶晶分析数据。

确认

本研究后基金项目:国家自然科学基金(82100638号,82102956,和82002539)和Yangfan计划上海科委(20 yf1443300号和21 yf1435400)。

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