IL-33 / ST2激活参与Ro60-Regulated光敏性皮肤红斑狼疮

文摘

白介素(IL) 33有助于各种炎症过程。IL-33 / ST2激活参与系统性红斑狼疮红斑的通过绑定到抑制致瘤性2蛋白的受体(ST2)。然而,是否IL-33 / ST2妨碍皮肤的红斑狼疮的发病原理(CLE)到目前为止还没有被报道。在此,我们提出披露影响IL-33 / ST2激活和Ro60对蜡烛及其潜在影响光敏作用的细胞。IL-33, ST2, Ro60 CLE患者皮肤损伤检测。鼠角质细胞刺激有或没有IL-33被紫外线B (UVB),辐照和Ro60和炎症标记物的水平确定。角化细胞与J774.2 cocultured巨噬细胞和刺激IL-33 chemostasis的分析。结果确认,IL-33、ST2和下游炎症标记显著调节与Ro60 CLE病变,超表达。此外,IL-33治疗促进了upregulation Ro60 UVB治疗诱导的小鼠角化细胞。此外,IL-33刺激角质细胞诱导巨噬细胞迁移通过加强趋化因子的生成(碳碳主题)配体17到22。 Meanwhile, the silencing of ST2 or nuclear factor-kappa B (NF-κB)抑制废除IL-33-induced upregulation Ro60的角质细胞。同样,抑制SOX17 Ro60的差别之后,对这些基因的表达在角化细胞IL-33刺激。此外,UVB照射调节SOX17角质细胞。最终,IL-33 / ST2轴干扰Ro60-regulated光敏作用通过激活NF -κB -和PI3K / Akt, SOX17-related通路。

1。介绍

皮肤的红斑狼疮(CSF),发现在72 - 85%的红斑狼疮(LE)情况下,是一个疾病的特征症状在23 - 28%的患者(1- - - - - -3]。通常发生在皮肤暴露于阳光下,继续教育的特点是表皮萎缩,角化细胞(KC)凋亡和炎症细胞浸润,由于积聚的蛋白质参与炎症(4- - - - - -8]。作为一个指示器的系统性红斑狼疮活动和发展,有必要阐明炎症在系统性红斑狼疮发病的机制,这将有助于监视和控制系统性红斑狼疮的进展。

的一个主要过程的继续教育的光敏作用;在疾病急性期[发生和发展4- - - - - -8]。在蜡烛,紫外线照射光敏性结果涉及一系列基因的调控(9- - - - - -11]。研究表明,例如,Ro52蛋白的表达在皮肤;调节由紫外线辐射,导致释放抗体Ro52 [7]。Ro60是一个自身抗原,可以绑定到rna;研究发现存在Ro60-specific抗体在系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病,新生儿狼疮或Gougerot-Sjogren综合症(12- - - - - -15]。Ro60扮演监管角色在干扰素(IFN)调节炎症和免疫反应16,17]。Ro60抗体的积累在皮肤上的蜡烛也被报道(14,18]。因此,光敏作用受Ro60中央在蜡烛的致病原因。

白介素(IL) 33是炎症过程的监管机构。IL-33激活的抑制肿瘤发生的蛋白2 (ST2)受体,从而调节各种类型的细胞在炎症条件下(19,20.]。最新的证据表明IL-33所扮演的角色/ ST2纤维化疾病,包括心脏、肝脏、胰腺、皮肤,囊性,肺纤维化21- - - - - -23]。Mok等人并没有发现明显的变化在对照组和系统性红斑狼疮患者血清IL-33但显示ST2显著升高,标记与系统性红斑狼疮疾病活动和严重程度,证明ST2可能替代疾病活动的标志(24]。IL-33 / ST2交互可以干扰LE包括系统性红斑狼疮肾炎的发病原理和其他人类疾病(25- - - - - -28]。类似于il - 1β细胞外,通过绑定ST2 IL-33激活细胞内信号通路,细胞表面受体(29日),而在;,ST2表达式是由紫外线B (UVB)射线刺激25- - - - - -28]。因此,IL-33 / ST2轴激活建议参加继续教育的致病原因。

考虑到ST2和Ro60水平都增加了UVB在;29日- - - - - -33),我们假设存在监管IL-33 / ST2轴之间的关系和Ro60 CLE可能发挥重要作用,在蜡烛,这还有待阐明。因此,新奇和本研究的目的是阐明可能扮演的角色IL-33 / ST2轴photo-provoked受伤在教育和研究之间的关系IL-33 / ST2轴和Ro60 CLE首次。

2。数据和方法

2.1。组织标本来源

Lesional ( )和nonlesional皮肤( )活检获得首次治疗患者诊断为继续教育(34]。控制皮肤组织标本( )收集在健康个体审美操作。医院进行了研究伦理委员会批准了这项研究,遵循赫尔辛基宣言,并从所有参与者获得知情同意。

2.2。免疫荧光(如果)研究

组织被浸泡在福尔马林溶液和嵌入在石蜡切片。石蜡切片然后deparaffinized水化,随后双内源性酶处理块从DAKO订购,斯特鲁普,丹麦。组织和细胞培养是在一夜之间用兔子anti-ST2, SOX17或兔子anti-IL-33 (Abcam、剑桥、马、美国、猫。nos. ab284649、ab224637 ab187060)和anti-Ro60(猫。没有。)免疫球蛋白稀释至1:100年担任Ι抗体(4μg / ml, 4°C)。随后,磷酸盐(PBS)是用于清洗,和Alexa萤石-(红色)和488 - 594(绿色)共轭第二抗体(1:1000)提供的表达载体,宏伟的岛,纽约,美国用于孵化(1 h, 37°C)。然后,细胞核与DAPI染色是在安装介质进行添加(4 6-diamidino-2-phenylindole)。同形像免疫球蛋白抗体的荧光染料被用作核控制。进行了图像采集与莱卡DFC300外汇荧光显微镜的使用。软件ImageJ1.61u由美国国立卫生研究院的贝塞斯达,医学博士,美国用于积极染色领域的决心。四到六查看字段在每个部分中随机挑选。三个失明病理学家进行了分析,并积极的染色区域的百分比计算。

2.3。细胞培养

PAM212细胞(Lonza Walkersville Inc .)被播种介质组成的鹰的最小的重要媒体,10%的边后卫,谷酰胺,4 - (2-hydroxyethyl) 1-piperazineethanesulfonic酸缓冲,丙酮酸钠,不必要的氨基酸,penicillin-streptomycin(美国Gibco沃尔瑟姆,MA)。首先,细胞处理24小时2%的饥饿FBS-added媒介。然后,UVB照射(5.5 mJ /厘米²)是使用一个UVB装置执行(302海里)由Rayminder,渥太华山,哦,美国。这之后,细胞刺激组有100 ng / ml重组IL-33 (ACROBiosystems)或100 ng / ml牛血清白蛋白(美国Gibco)干预。后2 NF - hκB抑制剂JSH-23 ( ,20μM;开曼群岛)、渥曼青霉素(WM;25μg / ml;σ),U0126 (10μM;Promega)干预,UVB和IL-33干预措施。

2.4。中存在

通过提取总RNA从细胞或组织获得试剂盒RNA隔离设备(表达载体)。其次是反转录成cDNA利用cDNA工具包(豆类、日本)。排名的存在是然后运行作品96实时PCR系统,和SYBR荧光染料使用绿色主混合(表达载体)。的方法计算相对基因表达β肌动蛋白。序列的引物设计实验如表所示1。

2.5。核转染

达到50%的细胞融合是播种和接种(24小时)2000年小干扰rna序列的溶液和Lipofectamine试剂(Gibco-BRL,伯灵顿,加拿大)。ST2核、Ro60 siRNA和小干扰rna序列SOX17都表现为感觉和反义。存在了一个效率超过80%后测试总RNA提取的目标基因。

2.6。西方墨点法(WB)

蛋白质分离细胞溶解产物前处理电泳隔离膜转移。标本被处理为2μg / ml兔子anti-Ro60免疫球蛋白(Abcam)孵化。同样,IL-33(猫。不。ab187060)、ST2 SOX17(猫。不。ab224637),兔子核factor-kappa (NF - BκB), NF -κB p65(猫。不。# ab16502),β肌动蛋白(猫。不。ab8227),一种蛋白激酶(猫。号),p-Akt(猫。没有。)免疫球蛋白,phosphatidylinositide 3-kinase (PI3K;猫。号),p-PI3K(猫。没有。)(Abcam), CCL2或ICAM-1,所有2的浓度μg / ml,担任Ι抗体。随后,2μg / ml生物素化的山羊anti-rabbit免疫球蛋白(猫。不。# A0277;Beyotime)第二抗体,是补充道。辣根peroxidase-streptavidin和发射极耦合逻辑设备,热科学、沃尔瑟姆,妈,美国负责颜色开发和可视化,分别,而微定量实现ImageJ软件(ImageJ,马里兰州贝塞斯达)。每个蛋白质的相对表达规范化β肌动蛋白。

2.7。流式细胞术(FCM)

Phycoerythrin-coupled免疫球蛋白对UVB用于FCM (Santa Cruz)。简单地说,细胞消化0.25% trypsin-EDTA解决方案。然后,他们收集并阻止2% BSA (1 h, 4°C),紧随其后的是两个PBS冲洗和2 hΙ抗体孵育(2μ在4°C g / ml)。之后,LSRII工具(美国BD生物科学、SJO CA)是用于清洗后染色细胞的分析。细胞凋亡的决心,FCM也使用。总之,收集细胞受到暗示治疗和用于制备细胞悬液膜联蛋白绑定缓冲,紧随其后的是添加7-aminoactinomycin D (BD生物科学)和annexin-phycoerythrin。准备的混合物被FCM分析立即。数据处理是由FlowJo 7.6.1,软件提供的树明星,亚什兰,或者美国。

2.8。免疫荧光(如果)

在培养皿的细胞,去籽(美国马MatTek),被荧光素干预isothiocyanate-labeled抗体Ro60和ST2 (2μg / ml;Santa Cruz)。接下来,他们被清洗和检查使用荧光显微镜(DFC300外汇;徕卡有限公司位于德国)。的如果IL-33和ST2冻结部分,主要抗体Ro60免疫球蛋白(2μg / ml)和ST2免疫球蛋白(2μg / ml)。2μg / ml Alexa 594 -和Alexa 488 -共轭驴抗体免疫球蛋白,猫。nos. # ab150076和# ab150129,分别是第二抗体(2μg / ml;Abcam)使用。对比染色的部分都使用了4 ,6-diamidino-2-phenylindole,使用荧光显微镜检查执行。

2.9。巨噬细胞趋化性(MP)

议员趋化作用体外测定的;被种植在6-well盘子和干预的井IL-33或10μg / ml BSA 48 h。J774.2议员由欧洲认证的细胞培养的集合。议员的J774.2克隆( )栽到一个内部插入(美国纽约康宁公司康宁)8μ米孔膜支持国会议员的迁移。内部插入放置在一个0.4μ米孔隙大小的外部的一个特别阻碍渗透IL-33同时允许介质中的养分的渗透和其他细胞因子。孵化后Transwell系统(2 h, 37°C),细胞计数进行晶体violet-positive细胞仍在膜表面。

2.10。干扰素-α刺激

酶联免疫吸附试验(ELISA)进行检查干扰素-α上层清液的浓度J774.2议员播种在培养皿中。接下来,;是沉浸在一种文化媒介的重组干扰素——老鼠α(7 pg / ml;美国新泽西PBL分析科学,皮斯卡塔韦)或J774.2上层清液用同样的浓度。然后细胞细胞溶解的蛋白质和mRNA隔离。

2.11。ELISA

的上层清液的浓度Ro60;决心使用Anti-SSA (Ro-60)酶联免疫试剂盒(DEIA103J)创造性的诊断。另外,干扰素-α水平J774.2上层的决心通过使用鼠标IFN-alpha酶联免疫试剂盒42120 - 1(研发系统)。

2.12。统计处理

GraphPad棱镜进行数据统计分析。所有数据都用 ,组间的比较采用单向方差分析和土耳其的事后考验。双尾学生的 - - - - - -测试分析了群体之间的差异。意义的礼物时 。

3所示。结果

3.1。调节IL-33和ST2 LE患者的皮肤病变

如果是用来测量IL-33 lesional ST2内容,nonlesional,正常皮肤活检。显著调节IL-33发现lesional皮肤与正常对照组相比,nonlesional(数字1(一)和1 (b))。同样,如果ST2强度lesional部分显著调节和正常或nonlesional组织(数字1 (c)和1 (d))。此外,信使rna表达的检测中存在表示增加IL-33和ST2 mRNA lesional皮肤与控制样本(图1 (e))。此外,我们观察到调节P-10,咆哮,MCP-1 mRNA水平lesional标本(图1 (f))。共焦显微镜ST2和Ro60表达分析显示,这些蛋白的表达增加lesional组织与正常的标本相比,和有一个重叠或colocalization这些蛋白质(数字1 (g)和1 (h))。

3.2。IL-33增强;UVB对基因表达的影响

调查所扮演的角色IL-33 / ST2激活基因表达的;与UVB照射治疗,单独或结合UVB + IL-33刺激。存在结果确定显著升高MCP-1 IP-10,咆哮,UVB照射后ST2 mRNA水平(图2(一个))。此外,我们发现UBV辐照和IL-33刺激进一步加强MCP-1 UVB对表达的影响,IP-10,咆哮,ST2(图2(一个))。此外,UVB Ro60 mRNA表达增加;,这效果进一步提升IL-33刺激(图2 (b))。类似的结果Ro60在蛋白水平的表达是由世行在细胞溶解产物和文化上层清液(数字2 (c)- - - - - -2 (e))。此外,沉默的ST2 ST2 siRNA废除的影响IL-33在UVB-irradiated Ro60表达式;,世行所显示的结果(数据2 (f)和2 (g))。有趣的是,如果结果进一步证实了ST2 siRNA对Ro60表达的影响;用UVB治疗+ IL-33(数字2 (h)和2(我))。

3.3。NF -κB和PI3K / Akt介导轴IL-33加强Ro60表达式

探索IL-33 / ST2机制激活Ro60表达式,;收到UVB和IL-33干预与JSH-23预处理后,U0126, WM。的mRNA表达Ro60增加了治疗U0126显著高于JSH-23和WM治疗(图3(一个))。此外,世行的蛋白质表达水平检测显示类似的趋势;与上述抑制剂(预处理后的数字3 (b)和3 (c))。此外,IP-10咆哮,MCP-1 mRNA水平下降了WM和JSH-23但增加了U0126(图3 (d))。

3.4。IL-33 / ST2激活引发议员Chemoattraction;

研究IL-33 / ST2议员chemostasis的影响,我们进行了Transwell coculture化验。发现治疗;IL-33促进迁移的议员(图4(一)信使rna(图)和调节4 (b)(图)和蛋白质4 (c))表达水平ICAM-1 CCL2。

3.5。SOX17 IL-33影响;是至关重要的

调查所扮演的角色SOX17 IL-33的光敏作用效果,SOX17水平;在UVB照射被RT-qPCR量化。SOX17 mRNA表达被发现增加了UVB照射(图5(一个))。此外,如果(图5 (b))和FCM(图5 (c))进一步证实了UVB的影响;SOX17的表达。;,IL-33 SOX17的mRNA水平增加,NF -κB、PI3K和Ro60(图6(一))。此外,IL-33调节SOX17的蛋白表达,NF-KBP65, P-PI3K P-AKT, Ro60(图6 (b))。探索的影响SOX17 Ro60表达式,我们进一步转染;SOX17 siRNA。SOX17 mRNA和蛋白水平观察统计被SOX17 siRNAs(数字6 (c)和6 (d))。此外,最有效的转染SOX17 siRNA显著降低SOX17, CLL2,和ICAM-1 mRNA表达,不管有或没有IL-33刺激(图6 (e))。此外,世行分析表明,抑制SOX17随后SOX17表达水平降低,NF-KBP65, P-PI3K, P-AKT Ro60,独立IL-33刺激(图6 (f))。

4所示。讨论

本研究发现IL-33 / ST2轴激活在患者的皮肤病变。刺激与IL-33;改善了UVB对调节Ro60和促炎细胞因子的影响通过PI3K / Akt和NF -κB通路而显著提高MP chemostasis。此外,UVB照射调节SOX17;而ST2或SOX17抑制抑制UVB照射在Ro60表达的影响。因此,我们建议IL-33 / ST2轴激活促进Ro60-regulated光敏作用;通过SOX17激活。

文献表明,IL-33 / ST2参与多种皮肤病的发病原理,包括过敏性皮炎和牛皮癣(35- - - - - -37]。然而,它的作用仍有待澄清。监管IL-33和UVB辐射之间的关系已经被报道在各种皮肤疾病。但UVB照射和ST2之间的关系需要进一步探索。因此,这项研究首次揭示IL-33 / ST2信号激活的状态继续教育和宣传的作用;的光敏作用。这些结果表明,IL-33 / ST2轴构成一个可行的目标管理和其他luputic疾病。发现了类似的趋势之间的表达咆哮,MCP-1, IP-10,和Ro60 IL-33 / ST2信号激活;此外,ST2表示沉默的咆哮的规定,MCP-1, IP-10,和Ro60 IL-33 / ST2轴,这表明IL-33 / ST2途径至关重要的监管Ro60-mediated下游炎症标记物和自身免疫。咆哮,IP-10 MCP-1已报告在调节又有些皮肤保护方面的新疾病。Ro60在蜡烛和其他又有些皮肤保护方面的新疾病的发病机制也被报道,这表明过程受Ro60和这些炎症标记物可能是潜在的治疗靶点蜡烛和IL-33 / ST2可能直接和高效的目标。

UVB是光敏性的主要原因在教育和影响的因素,包括Ro-related蛋白质。例如,据报道,Ro52调节通过调节NF -光敏作用κB和TRAF2 / TNFR-related信号通路。也有研究揭示的角色Ro60的光敏作用;在伦敦和其他皮肤疾病,但没有底层机制研究一直在进行。这里,Ro60调节皮肤病变的继续教育及其表达式被提拔的激活IL-33 / ST2 UVB照射之下。

研究表明监管IL-33和NF -之间的关系κB (38- - - - - -40]。在这个研究中,我们发现IL-33-induced Ro60激活;可以抑制PI3K / Akt或NF -κB抑制但调节抑制MAPK / ERK后,这表明NF -κB和PI3K / Akt信号通路调节IL-33 Ro60的规定。此外,它表明,这些途径参与IL-33 / ST2 KC光敏性的改善效果。IL-33一直表示通过激活CCL2 SOX17影响。因此,SOX17可能参与IL-33;通过调节SOX17所扮演的角色。在这项研究中,UVB-irradiated或IL-33-stimulated;表达SOX17的mRNA水平更高。此外,转染的小干扰rna表达下调SOX17 Ro60蛋白表达与UVB照射和IL-33刺激;治疗。此外,消声SOX17影响炎症标记物的表达。因此,ST2-SOX17轴可能参与IL-33 / ST2-regulated Ro60表达式和炎症通路。然而,有一些限制,在这项研究仍然需要解决。尽管Ro60发现调节皮肤病变的继续教育及其表达式是由激活的IL-33 / ST2 UVB照射和ST2-SOX17轴可能参与在这个过程中,本条例下的确切机制需要澄清。 Besides, extra environmental factors and the interaction between IL-22 and STE in CLE are worthy of further exploration.

5。结论

最终,IL-33 / ST2被激活在教育和提高;UVB对Ro60表达的影响。此外,IL-33 / ST2激活;诱发MP chemostasis,可能间接导致高架Ro60表达细胞。此外,UVB照射大大诱发SOX17;表达式。SOX17以及NF -κB和PI3K / Akt轴,参与IL-33-upregulated Ro60表达式。在蜡烛,针对IL-33 / ST2信号可能是一个新策略在管理Ro60-regulated光敏性。

数据可用性

标签数据集用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

羿天歌,Fangzhi魏这个工作和贡献同样co-first作者。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金资助(8176150437,8176150437,82160874)和海南自然科学基金(2019 rc206)。

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