文摘
虽然2型糖尿病(T2DM)病人体内代表全球慢性健康问题,影响到约4.62亿人,特定潜在的决定因素的胰岛素抵抗(IR)和胰岛素分泌受损仍然未知。越来越多的证据表明,慢性亚临床炎症是一种起源的2型糖尿病的触发因素。增加c反应蛋白(CRP)水平与多余的体重,因为脂肪细胞产生肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)和白介素6 (il - 6)、c反应蛋白刺激的关键因素。此外,众所周知,肝细胞产生相对较低的利率的c反应蛋白在生理条件下与T2DM病人相比,高浓度的炎症标记物的报道,包括c反应蛋白。c反应蛋白还参与内皮功能障碍,血管舒张药的生产,和血管重建,增加c反应蛋白水平与血管系统病理学和代谢综合征密切相关。此外,insulin-based疗法可能改变CRP水平在2型糖尿病。因此,确定和澄清底层c反应蛋白机制新颖的预防和诊断的2型糖尿病是必要的过程。总的来说,c反应蛋白是一个可能的目标,2型糖尿病进展和了解胰岛素和炎症之间的联系可能是有用的在临床治疗和预防方法。
1。介绍
2型糖尿病(T2DM)病人体内正在成为一个主要的全球卫生问题。二型糖尿病的患病率四倍在过去35年了,仍有持续增长投影(1,2]。此外,我们预计,与青少年肥胖增加2型糖尿病的发病率将会极大的增加(3,4]。
糖尿病是一个长期的代谢性疾病的能力受损的身体产生和/或响应胰岛素。2型糖尿病血糖水平异常升高,影响肾脏、心脏和血管。大多数诊断糖尿病病例1型糖尿病(T1DM)或2型糖尿病。T1DM,也被称为青少年糖尿病,特点是一个绝对的胰岛素缺乏。另一方面,2型糖尿病是一种进行性疾病持续的胰岛素抵抗(IR)和β细胞功能障碍5]。诊断糖尿病患者中最常见的方法是通过测量空腹血糖(台塑)。台塑水平低于100 mg / dL(5.6更易/ L)是正常的血液中葡萄糖水平,而从100到125 mg / dL水平(5.6到6.9更易/ L)被认为是一个前驱糖尿病的指标。只有确诊为糖尿病患者后至少两个独立的测试显示台塑水平高于126 mg / dL(7更易/ L)。糖化血红蛋白(HbA1C)也是一个指标的2型糖尿病,这表明糖尿病治疗的质量,因为它为医护人员提供信息的平均血糖水平在过去两三个月。
越来越多的证据证实在2型糖尿病病理炎症中的至关重要的作用1,6]。慢性炎症表现为炎性蛋白水平升高,包括c反应蛋白(CRP)与2型糖尿病发病机制(1,7- - - - - -9]。CRP,典型的炎症生物标记在肝脏产生,是由adipocyte-derived促炎细胞因子,包括白介素6 (il - 6)和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)[10,11]。CRP的水平通常是低健康个体,但可以提高100 - 200倍或更高的急性全身性炎症(12二型糖尿病患者,长期过高。在患有2型糖尿病,CRP水平介于4.49和16.48 mg / L (13,14)和急性系统性炎症反应综合征患者中从31.08 (15)226.1 mg / L (16]。
c反应蛋白的生产可能会引发许多代谢和炎症因子与2型糖尿病的发展,如血糖增加,发病,游离脂肪酸水平。此外,增加的CRP水平代表了一个可靠的预测血管并发症及糖尿病患者心血管疾病的进展17,18]。此外,许多人类[1,19,20.和动物研究21- - - - - -23]证明了血清c反应蛋白水平升高的关联与肥胖和红外导致2型糖尿病的进展。这些发现增加炎症状态的概念证明了更高的CRP水平二型糖尿病的发病机制是一个重要的因素。大量研究报告是成正比的CRP水平升高和2型糖尿病发展的风险1,7- - - - - -9,24]。另一方面,一些研究缺乏这种关联在调整了许多因素导致2型糖尿病,包括肥胖和高胰岛素血症(20.,25]。自增加脂肪和肥胖的发展2型糖尿病的主要因素,这也与风险增加有关与肥胖相关的红外和炎症的进展,我们审查发表的文献整理和提供一个全面的总结2型糖尿病和c反应蛋白之间的关系。
2。c反应蛋白
CRP首次被描述为能够诱发C-polysaccharide肺炎球菌细胞壁的血清蛋白在感染的急性期的条件存在的钙(26- - - - - -28]。我们知道c反应蛋白属于一个叫做pentraxins守恒的蛋白质家族和已被确定在几个生物从节肢动物到人类(29日,30.]。循环pentameric从结构上看,它是一个206个氨基酸的蛋白质有5个相同的亚基共价连接,分子量的~ 23 kDa(图1)[31日]。五单元类似于一个铁饼状的取向对中心孔折叠成两个反平行的两层β表(32]。本机c反应蛋白(nCRP)水解单体的/ c反应蛋白的改性对碘氧基苯甲醚(mCRP)在lysophosphatidylcholine血小板凋亡单核细胞的THP-1,和Jurkat T细胞(33,34]。此外,霁等人的研究表明,nCRP,绑定到细胞膜时,水解成子单元,同时保留一些天然构象在完全游离mCRP单元之前,从膜分离(35]。这中间同种型,称为mCRP米mCRP,似乎也有类似的生物功能,包括提高古典补体激活和促进促炎的活动(36]。与这两个亚型,nCRP显示抗炎活动,可能因为它限制了膜的生产复杂(MAC)和C5a攻击,从而抑制替代补体激活(37]。mCRP有很强的血管生成的影响,两者兼而有之在体外和在活的有机体内,可能会导致组织的新血管形成的沉积或合成38]。因此,治疗CRP-mediated病理条件可能包括一个新的治疗策略,抑制mCRP活动(39]或防止nCRP成mCRP的离解。
CRP可以识别和结合内生有关其为病原体分子模式(抑制)和外源性的分子模式(pamp)。因此,c反应蛋白启动免疫反应,有助于消除各种病原体和受损坏死或凋亡细胞(40,41]。绑定到一个特定的配体后,c反应蛋白表现抗炎特性通过激活补体经典迷人的C3 C1q分子,主要补充系统的粘附分子,和终端膜攻击复杂,C5-C9。通过这种方式,CRP导致病原体的调理素作用[42,43]。然而,c反应蛋白也充当一个促炎介质,结合Fcγ受体的免疫球蛋白,导致释放促炎细胞因子(11,44,45]。
2.1。CRP水平和检测
Pentraxin 1 (PTX1)基因编码c反应蛋白,在人类,它位于染色体的长臂,由1 q21-q23长3翻译区和2外显子(46]。第一外显子编码两种氨基酸和信号肽,第二个外显子,编码204个氨基酸(47]。人类CRP与胆碱磷酸结合(PCh)横跨5个PCh-binding地点,和每个个体单元链接两个钙离子(29日]。真菌,细菌、真核和内皮细胞诱导PCh,绑定到c反应蛋白介导主要通过板式换热器66年和Glu81年(32,48,49]。C1q分子结合,刺激古典CRP与网站补充途径,尤其是C1, C4,和C2 (43,47]。多态性基线CRP水平影响显著的非编码区域在启动子和翻译。il - 6和il - 1基因的多态性,刺激c反应蛋白的生产,也影响基线CRP水平(50]。组CRP单核苷酸多态性(snp)继承一起被称为五个常见的主单,其中两个是与基线CRP水平较高有关,和两个与基线CRP水平较低(51]。此外,这些单影响急性期的CRP水平和几种疾病的发展50,52]。
c反应蛋白参与急性期反应炎症、感染、创伤或器官在人类中,增加到1000倍在24到72小时(53,54]。c反应蛋白存在于多种细胞类型,包括神经细胞,上皮细胞,单核细胞,淋巴细胞和平滑肌细胞。然而,CRP基因主要是诱导肝细胞炎性细胞因子升高,il - 6[居多46]。不过,这些肝外网站不影响血浆CRP水平(47]。c反应蛋白半衰期大约是19个小时,其平均水平通常表现为mg / L或mg / dL (55,56]。尽管如此,c反应蛋白水平不同实验室之间由于没有优化的标准。水平低于0.3 mg / dL被认为是生理,而高于10 mg / dL表明细菌和病毒感染和严重的组织损伤(57]。
几种方法是使用了CRP检测和测量。Immunoturbidimetry是最常用的方法为临床CRP测定(58,59]。常规酶联免疫吸附试验(ELISA)和fluorescence-linked免疫吸附试验(FLISA)也被广泛用于量化的c反应蛋白(33,60]。这些方法的主要限制是使用复杂的特性和缺乏成本效益。最近,CdSe /硫化锌量子基于FLISA和Histag-HRP功能化nanoconjugate-based分析开发(61年,62年]。这两个分析的主要优点是灵敏度高,减少分析时间,并扩大了血清样本的检测范围。此外,化验提供较低的检出限(LOD),因此,促进早期检测c反应蛋白的生物标志物,提示诊断是必要的。新型电化学生物传感器平台和microfluxgate传感器系统为这些需求(63年- - - - - -65年]。
CRP水平直接相关的存在和消除炎性因子(57]。c反应蛋白作为诊断和预后生物标记已经建立了急性感染(66年- - - - - -69年),以及对各种慢性疾病,如2型糖尿病(1),动脉粥样硬化(70年,71年)、丙型肝炎(72年),和不同类型的癌症73年,74年]。越来越多的证据表明激活补体系统的之间的连接和二型糖尿病的发病机制75年- - - - - -77年]。
3所示。2型糖尿病和炎症
2型糖尿病是一个系统性、非传染性疾病与多个代谢紊乱,表现为胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用导致高血糖症(78年]。慢性高血糖诱导氧化应激,炎症,局部和全身的失败(79年]。所有类型的糖尿病,最常见的两种形式:T1DM和2型糖尿病。T1DM发生由于自身免疫性破坏胰腺的临界质量β细胞,导致缺乏胰岛素合成和分泌80年]。因此,T1DM的速度是一种自身免疫性疾病β细胞破坏不同从快速缓慢下降(80年,81年]。T1DM患者很少肥胖,经常出现其他自身免疫性疾病如桥本甲状腺炎,坟墓的疾病,白癜风(79年]。这表明,多个基因和环境因素可能引起的自身免疫性破坏β细胞。相反,2型糖尿病是最常见的形式,与频率的所有病例中90 - 95%的人口。2型糖尿病特征光谱的事件,从胰岛素分泌缺陷的不良作用不同的酶受胰岛素(79年,82年]。二型糖尿病有很多的原因,但与T1DM,自身免疫性破坏β细胞不发生(79年]。这种疾病在早期阶段经常被诊断出来,因为经典症状逐渐随着高血糖的发展,和在这些患者往往正常或升高胰岛素水平(83年]。年龄、肥胖、缺乏运动可能是最重要的影响因素的发展2型糖尿病(79年,84年]。早在2型糖尿病的临床表现,IR发生,表现为高胰岛素血症常与肥胖相结合,高血压,血脂异常(85年]。在红外,补偿高胰岛素血有助于维持正常的血糖水平(83年),但β细胞失去能力克服红外通过分泌过多,从而导致高血糖症(83年,85年]。亚临床炎症是一个重要的组成部分,红外光谱、和各种炎症标记物与IR,包括c反应蛋白(82年,86年,87年]。的长期激活先天免疫系统导致的开发和发展2型糖尿病,而不是重建正常的生理状态(图2)。除了CRP,先天免疫系统产生急性期反应蛋白,纤维蛋白原,和血清淀粉样蛋白A的含量明显改变应对感染、组织损伤或炎症(88年]。高水平的c反应蛋白、纤维蛋白原、唾液酸、血清淀粉样蛋白A,和低白蛋白和转铁蛋白水平与2型糖尿病发生(89年]。
白色脂肪组织,特别是内脏脂肪组织(窟)在2型糖尿病的炎症过程中起着重要作用和发展。此外,研究表明,人类脂肪细胞可以产生CRP在几个促炎细胞因子的刺激下,暗示肥胖及其并发症之间的联系,包括红外(90年- - - - - -92年]。c反应蛋白mRNA水平在人类脂肪组织也与il - 6 mRNA水平呈正相关。c反应蛋白表达在体外也增加了il - 6和脂多糖刺激,导致血浆CRP水平升高中发现肥胖者(93年]。此外,人类CRP超表达转基因老鼠用高脂肪饮食喂养了红外光谱的发展,hepatosteatosis,,差别脂联素对这些和促炎细胞因子的表达在附睾的脂肪组织(94年]。这些数据显示CRP在obesity-induced代谢障碍的发病机理中的作用[94年]。最近的一项研究报告显著减少体重增加食物摄入量,改善胰岛素敏感性是观察CRP基因敲除老鼠放在高脂肪饮食。这些结果表明,c反应蛋白不仅是炎症的生物标志物但也有至关重要的作用在能量平衡,体重,胰岛素敏感性,和葡萄糖稳态95年]。此外,大量的分子如细胞因子和其他生物活性物质参与炎症通路产生和分泌窟96年]。腹部分布式窟在炎症过程中扮演着重要的角色79年]。
此外,巨噬细胞和免疫细胞渗透随着脂肪组织的扩展,导致局部和全身轻度炎症。脂肪组织扩张并不遵循同步毛细血管的发展,导致脂肪细胞变得太遥远的脉管系统(97年]。因此,缺氧、脂肪细胞的细胞死亡和趋化因子的分泌增加,发病可能的机制的一部分启动脂肪组织炎症(98年]。脂肪组织浸润伴随着抗炎M2-type减少巨噬细胞,而促炎M1-type巨噬细胞数量的增加(96年]。虽然2型糖尿病并不意味着自身免疫性破坏β胰腺胰岛细胞,炎症过程发生。目前还不清楚什么导致这一过程,但它似乎是高度依赖于il - 1行动96年]。
Adipocyte-derived生物活性代谢物如瘦素和脂联素也参与2型糖尿病发病机制(96年]。血清中瘦素水平是直接与总脂肪量成正比;其产量增加在炎症。此外,瘦素激活和调节先天和适应性免疫反应,促进炎性通路(96年,99年]。相反瘦素、脂联素参与了抗炎通路。因此,低脂联素水平与2型糖尿病发病率相关联,这显示了一个逆血浆脂联素水平和CRP水平之间的关系(95年,One hundred.]。此外,肿瘤坏死因子-α、il - 6和il - 10是必不可少的脂肪细胞产生的细胞因子和免疫细胞。肿瘤坏死因子-α和il - 6是已知的促炎的因素,而il - 10的展品抗炎作用[96年),和il - 6主要控制c反应蛋白生产由肝细胞(86年]。除了il - 6和TNF -α,刺激肝脏产生il - 1的合成急性期蛋白(89年]。此外,空腹胰岛素和c反应蛋白水平之间的相关性牵连到红外和炎症过程之间的联系78年,101年,102年]。
脂肪组织炎症和高生产的TNF -α、il - 6和il - 1β在肥胖的2型糖尿病发病率和发展是至关重要的103年]。一些作者表明TNF -α对红外光谱的发展人类个体通过抑制骨骼肌Akt衬底(104年)和刺激的地震表达(105年]。此外,肿瘤坏死因子-α限制刺激葡萄糖摄取和内皮血管舒张(106年]。此外,肿瘤坏死因子-α受体调节的upregulation NF -κB途径和影响蛋白质干扰胰岛素信号和促炎反应107年]。然而,il - 6影响降解酶表达和肝脏和骨骼肌组织的活动,和调制这种酶可能导致2型糖尿病和肥胖的108年]。根据一项新的分析,il - 6在2型糖尿病介导的慢性炎症。然而,il - 6的影响一般人群似乎不足,作用于il - 6通路可能不会减少2型糖尿病发生的风险(109年]。虽然il - 6对肝内稳态至关重要,只有少数细胞表达il - 6受体,包括肝细胞,其持续的激活与肝脏疾病(110年]。研究证明IL-6-inducible蛋白质SOSC-3促进红外直接与胰岛素受体结合,抑制激酶活性(111年]。然而,一项研究的结果显示抗炎性质和il - 6的自我平衡的作用在肥胖相关炎症和红外(112年]。也,这是表明,il - 6增加巨噬细胞il - 4,从而平衡的反应其转向促炎M1巨噬细胞(112年]。此外,许多研究的结果也证实了il - 6的多效性的性质,表明il - 6对炎症的影响取决于暴露的持续时间,不同组织类型和浓度等因素和il - 6的来源113年- - - - - -117年]。
越来越多的证据表明在免疫系统调节肠道微生物群的作用和二型糖尿病的发病机制118年- - - - - -120年]。某些细菌的产物引发炎症级联,包括招募白细胞介素和c反应蛋白(121年,122年),导致受损的胰岛素作用和2型糖尿病发展(123年,124年]。水平的丙酸咪唑(ImP) microbial-produced组氨酸代谢物,与2型糖尿病(受试者的高125年]。此外,该机制microbial-derived ImP减少葡萄糖代谢包括激活p38γ-mTOR1-S6K1信号级联,导致胰岛素受体底物降解和炎症(125年,126年]。此外,增加循环水平的有限合伙人已经被认为是一个重要的标志,意味着微生物群组成的变化和炎症在2型糖尿病之间的联系(122年]。有限合伙人通过toll样受体的刺激脂肪细胞,促进红外upregulation NFkB,激活细胞因子TNF -α和il - 6 (127年- - - - - -129年]。此外,降低肠道微生物群的多样性与增加白细胞计数和灵敏度高c反应蛋白(hs-CRP)水平121年,130年]。
一些证据表明c反应蛋白的作用diabetes-induced微血管并发症,如神经病变、视网膜病变、肾病。葡萄糖水平升高可能导致微血管改变和增加产量的炎症因子,包括CRP、il - 6和TNF -α(131年]。血清hs-CRP与糖尿病神经病变发生,最常见的糖尿病并发症之一(132年- - - - - -134年]。然而,在男性和女性患者中,外围糖尿病神经病变症状和炎症相关内皮功能障碍和血清c反应蛋白水平升高135年]。假设2型糖尿病周围神经病变患者,增加c反应蛋白水平与炎症评分呈正相关133年]。此外,根据大量的数据队列研究,参与者被监视的一年,hs-CRP水平高于2.5 mg / L可以预测在2型糖尿病神经病变并发症(136年]。考虑hs-CRP低成本和可访问性的特点,它可能是一个有用的可预测的神经与血管的疾病生物标志物在2型糖尿病(131年]。
糖尿病性视网膜病变(DR)是全球视力丧失的主要原因。一些研究调查了CRP水平和博士不一致的结果之间的关系。秋等人观察hs-CRP水平升高血液中之间的正相关和发病和进展[博士137年]。相比之下,歌等人报道,c反应蛋白水平可能只有[博士的严重程度相关138年]。最近,这是表明,c反应蛋白水平可能与T2DM病人(博士阶段139年]。然而,先前的研究表明,高c反应蛋白和患者BMI水平不太可能发展博士(140年]。从不同的研究结果不一致可能是由于人种的差异,c反应蛋白和BMI水平和排除一些临床参数如DM和复杂的遗传和环境变化的持续时间。
糖尿病肾病(DN)是终末期肾病的主要原因。大量研究证实高c反应蛋白水平在2型糖尿病患者DN (141年- - - - - -145年]。唐等人的研究表明c反应蛋白的致病作用在肾脏炎症和纤维化使用糖尿病动物模型(141年]。荟萃分析也证实hs-CRP水平在2型糖尿病患者DN高于在健康受试者和T2DM病人没有DN (142年]。Hayashino等人报道,血清hs-CRP水平可能是一个有用的因素预测T2DM病人(DN发展的风险143年]。此外,结果表明,高hs-CRP水平与2型糖尿病患者(DN并发症有关145年]。
尽管这些发现打开新的大门在理解糖尿病病理,目前还需要进一步的研究来回答模棱两可。
4所示。2型糖尿病和c反应蛋白
4.1。来自动物实验的证据
大量动物研究显示CRP在感染和炎症过程的重要作用(表1)。CRP是单核细胞的合成的反应介质如il - 1和il - 6在感染的急性期11]。c反应蛋白识别和结合特定的细菌多糖的墙壁和诱发进一步的补体激活,导致病原体的调理素作用[146年]。此外,有证据表明c反应蛋白参与细胞增殖和凋亡过程通过Fc受体的激活和随之而来的促炎介质和proapoptotic细胞因子(147年]。此外,越来越多的证据显示c反应蛋白不仅是一种炎症标志物水平是被证明是升高2型糖尿病病例(表1)。
邹等人显示,男性血清CRP水平升高体外Sprague-Dawley老鼠比未经处理的大鼠(148年]。同一作者注意到体外实验大鼠的心脏退行性变化,如不规则的心脏肌肉纤维和退行性坏死(148年]。此外,Shirpoor等人研究了维生素E对氧化低密度脂蛋白的影响,血脂,c反应蛋白,在体外Wistar鼠鼠主动脉VSMC增殖。他们发现CRP水平升高在糖尿病大鼠与未经处理的大鼠(21]。此外,同一作者报道,维生素E的抗氧化作用减毒的CRP水平和动脉并发症糖尿病大鼠(21]。使用相同的模型,Talebi-Garakani和Safarzade显示四个星期的阻力训练降低糖尿病大鼠血清炎症标记物,包括c反应蛋白水平(22]。这些作者也增加了CRP水平在糖尿病大鼠与未经处理的。
之前我们已经表明,与高脂肪的食源性肥胖大鼠和红外开发心脏肥大和血清中CRP水平升高23]。我们还表明,雌二醇治疗会导致降低CRP水平和显著减少心脏质量在治疗大鼠相比,治疗肥胖大鼠(23]。在另一项研究中,曹和他的同事们在报告中差异表达蛋白在肾、眼、主动脉,糖尿病大鼠的血清与控制(149年]。他们报告在糖尿病大鼠血清CRP水平升高而未经治疗的老鼠。除了高c反应蛋白水平,他们研究了蛋白质改变血管,发现三个潜在生物标志物在主动脉溶解产物样本可能存在糖尿病血管并发症的早期迹象发展(149年]。Asgary等人的研究也显示CRP增加alloxan-induced糖尿病大鼠与未经处理的。相同的作者得出结论,四周的南瓜粉政府减少葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白,CRP水平在糖尿病大鼠与未经治疗的糖尿病大鼠150年]。有趣的是,Ige等人报告了类似的CRP值,而且,胰腺组织学发现完全是生理,少量的分泌物在糖尿病患者和对照组大鼠151年]。
研究设计的方差可以解释糖尿病动物的c反应蛋白水平的差异。虽然四氧嘧啶诱导糖尿病通过不同的机制(通过芬顿氧化应激反应)比链脲霉素(烷基化的DNA) [152年),高剂量的四氧嘧啶应用于雄性和雌性大鼠诱发同样对糖尿病的影响发展和改变的CRP水平在流通,链脲霉素(150年,153年,154年]。一些作者认为,感染2型糖尿病应该使用抗生素治疗,表明药物与氟喹诺酮类抗生素可能会降低升高的CRP值在糖尿病大鼠(155年]。然而,Almatroodi等人表明,百里香醌,药用植物的主要活性成分黑种草,改进的c反应蛋白、抗氧化酶、肝酶和炎症标记物的水平在糖尿病大鼠(156年]。
4.2。人类研究的证据
人性化的研究越来越多的证据表明,炎症导致2型糖尿病(表的发病机制2)。一些人类研究显示CRP水平升高与2型糖尿病的发展,即使没有其他参数的调整,如肥胖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇(1,7- - - - - -9,24]。
苏格兰西部的冠状动脉预防研究表明,c反应蛋白升高表明男性2型糖尿病发展(中年),建立独立的风险因素,如空腹血浆甘油三酯、身体质量指数(BMI)和葡萄糖(10]。普拉丹et al。19]也观察CRP水平升高糖尿病中年妇女健康控制相比,支持炎症在二型糖尿病的发病机制中的作用。此外,韩寒等人报道性别差异的c反应蛋白水平升高的发生率2型糖尿病协会(9]。这强大的协会女性激素可能解释的差异和更高的肥胖比例(157年]。录像的研究等。158年]显示CRP的影响2型糖尿病发展在日本的美国人,而不是在原来的日本人口,这可能表示不同的生活方式在2型糖尿病的影响表现。可能的解释考虑c反应蛋白和2型糖尿病之间的联系发展可能是氧化应激的作用诱导高血糖(159年),进一步促进炎症反应和海拔CRP (160年]。此外,它被发现,氧化应激可能损害胰岛素在内皮细胞内吞作用161年),因此可能会导致内皮功能障碍和红外158年,162年]。Doi et al。163年]报道一个清晰的CRP水平升高和obesity-induced高血糖和2型糖尿病之间的联系相对精益亚洲(日本人)在两性人口即使调整综合红外相关危险因素。同时,在研究Marques-Vidal et al。164年hs-CRP水平较高,与所有相关的2型糖尿病和红外标记,而这些协会坚持多元后调整。同样,研究显示,参与者与葡萄糖耐量hs-CRP水平高于euglycemic主题,尽管这种差异成为无意义的BMI后调整。同样,Akbarzadeh et al。165年]报道是成正比的hs-CRP水平和红外标记(HOMA-IR和FIRI)和负关联hs-CRP水平和胰岛素敏感性标记(QUICKI McAuley。班纳特和索引)。一些研究显示CRP水平升高与瘦素在糖尿病,肥胖,心血管疾病主题(166年- - - - - -169年),这表明瘦素c反应蛋白在调节行为的可能的作用[170年]。此外,瘦素水平的变化是独立与c反应蛋白(171年),这表明监管循环CRP和瘦素水平相关。此外,探讨瘦素抵抗的机制增加了CRP的概念,尤其是mCRP越小,可能会改变瘦素通过绑定到细胞外的作用域的瘦素受体(170年]。这样,CRP有助于肥胖相关疾病的发病机制,包括2型糖尿病和心血管疾病166年- - - - - -169年,172年]。一项由Kanmani et al。1)显示一个积极的CRP水平和二型糖尿病的发病率之间的联系在一个大型韩国人口。此外,协会更加明显在年长组(≥50年),和CRP水平与肥胖和高血压导致的发病率增加2型糖尿病。Lainampetch et al。173年)报道,增加患者基线的CRP水平在发展中2型糖尿病的风险增加。这些发现支持的前提下CRP可能间接影响胰岛素敏感性和生产由于增加系统性炎症通过先天免疫反应改变(174年]。同时,c反应蛋白水平升高影响生产的粘附分子,包括E-selectin、细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)直接参与胰岛素作用的规定和当地红外(175年]。最近的一项回顾性病例对照研究(176年]的高架hs-CRP台塑,胰岛素,糖化血红蛋白,HOMA-IR, il - 6在T2DM病人被发现。相同的作者得出结论,obesity-induced血脂异常(还演示了在研究中)会导致红外和随后的增长水平的炎症标记物(176年]。慢性炎症在肥胖会影响葡萄糖稳态导致血糖水平持续增加(87年,177年]。同时,脂肪组织产生的il - 6可能刺激c反应蛋白分泌(178年),进而增加红外和启动的轻度炎症导致的发展2型糖尿病(176年]。另一方面,一些研究表明,高c反应蛋白水平与2型糖尿病发展是减毒或失踪后调整各种混杂因素,其中包括肥胖和胰岛素敏感性20.,25]。肥胖程度和基线血糖调整可以解释之间的异质性研究表明,c反应蛋白可能不是一个独立的危险因素对2型糖尿病发展(6]。
关于检测c反应蛋白水平,有一个标准的c反应蛋白测定测量生物标志物(基线)水平较低,导致急性炎症的诊断。同时,频繁使用和hs-CRP试验更敏感反映轻度慢性炎症过程在未来心血管疾病风险的预测价值(179年]。此外,新兴证据支持使用hs-CRP IR-diabetic心血管疾病风险评估的水平和非180年,181年]。上述人体研究的局限性,使用c反应蛋白而不是hs-CRP,可能是明显的。然而,与吡格列酮治疗,insulin-sensitizing和消炎(结合antilipidemic他汀类药物治疗)减少hs-CRP水平独立增加2型糖尿病患者和非糖尿病患者的降糖hs-CRP水平(182年,183年]。这表明hs-CRP水平在2型糖尿病未必会建立一个因果病理生理学协会。
虽然临床糖尿病和CRP水平增加之间的关系建立,CRP可能诱发糖尿病的分子机制尚未阐明。特定的进展在调查多个治疗方法针对不同的炎症因子(177年]。治疗2型糖尿病患者il - 1受体阻滞剂(184年,185年]或il - 1β抗体(186年- - - - - -189年)降低il - 6和c反应蛋白水平作为系统性炎症的标志物,同时改善血糖和胰岛素的分泌。治疗肥胖和糖尿病主题与我κB激酶复杂β(IKKβ)/核转录因子κB (NF -κB)抑制剂,作为中央促炎的球员,降低c反应蛋白的水平,改善胰岛素敏感性和血糖(190年,191年]。此外,一些研究表明TNF对抗疗法的有利影响降低CRP水平,有提高的趋势β细胞的功能,但没有对胰岛素敏感性的影响192年,193年]。
5。结论
许多前瞻性研究报告之间的联系血清CRP水平和事件发生2型糖尿病的风险。然而,之间存在异质性的研究,显示一个独立积极的协会CRP与2型糖尿病发病率1,19,20.),而其他演示对肥胖症和红外(调整后没有联系20.,25]。因为它是明确与前驱糖尿病和diabetes-induced血管并发症的发展,CRP升高可能是一个间接的2型糖尿病进展的危险因素。此外,c反应蛋白水平升高应该考虑一个参数在整个评估2型糖尿病风险,除了台塑和糖化血红蛋白水平升高,OGTT异常、高胰岛素血,等。因此,提高2型糖尿病患者的CRP水平升高的风险必须提醒临床医师执行诊断程序可用来证实糖尿病(194年,195年]。由于二型糖尿病的发病率将大大增加在接下来的几年里(2CRP和糖尿病协会),进一步分析需要提供一个辅助方法,早期发现这种疾病的风险。
信息披露
这项工作是部门之间的协作的一部分放射生物学和分子遗传学,“VINČA”研究所的核Sciences-National研究所塞尔维亚共和国,贝尔格莱德,塞尔维亚的贝尔格莱德大学和计算生物科学研究中心(银监会)阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)。
的利益冲突
作者证实本文的内容没有利益冲突。
作者的贡献
Julijana Stanimirovic和伊莲娜Radovanovic份额第一作者。
确认
这项工作是由教育部、科学和技术发展的塞尔维亚共和国(合同编号。# 451 - 03 - 9/2021 14/200017)和KAUST格兰特OSR # 4129(授予E.R.I.和V.B.B.),犯罪手法也支持工程师一直支持的KAUST赞助研究办公室(OSR)奖。FCC / 1/1976-20-01和TG的阿卜杜拉国王科技大学(KAUST)基础研究基金(BAS / 1/1059-01-01)。