炎症介质

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研究文章|开放获取

体积2022年| 文章的ID2127642| https://doi.org/10.1155/2022/2127642

绿原酸作为一个积极的监管机构通过TLR4 / MyD88-Mediated NF - LPS-PG-Induced炎症κB和PI3K / MAPK信号级联人牙龈成纤维细胞

钟μ公园 ^1、2 和Hyun-Seo Yoon ^2、3

学术编辑器: 托马斯Brzozowski

收到了 2021年9月08

修改后的 2022年3月11日

接受 2022年3月15日

发表 09年4月2022年

文摘

牙龈炎症的主要原因之一,可与各种牙周疾病。人牙龈成纤维细胞(HGF)牙周结缔组织的主要成分和分泌多种炎症介质,如一氧化氮(NO)和前列腺素E₂(铂族元素₂),对脂多糖刺激。本研究旨在调查绿原酸(注册会计师)的抗炎机制Porphyromonas gingivalis(有限合伙人)- LPS-PG——刺激HGF-1细胞。没有和铂族元素的浓度₂,以及他们负责酶诱导没有合酶(间接宾语),和cyclooxygenase-2 (cox - 2),分析了格里斯反应,ELISA和免疫印迹分析。LPS-PG大幅提升产量和蛋白质的炎症介质的表达,由注册会计师显著减毒治疗剂量依赖性的方式。注册会计师治疗也抑制活化的toll样受体4 (TLR4) /骨髓分化主要响应基因88 (MyD88)和核因子- (NF)κB在LPS-PG-stimulated HGF-1细胞。此外,LPS-PG-induced磷酸化细胞外调节激酶(ERK)和Akt废除了CGA治疗,而c-Jun n端激酶(物)和p38没有任何影响。因此,这些结果表明,注册会计师改善LPS-PG-induced炎症反应通过衰减TLR4 / MyD88-mediated NF -κB, phosphoinositide-3-kinase PI3K / Akt,在HGF-1细胞MAPK信号通路。

1。介绍

炎症是指生理反应对许多类型的损伤,如热、化学损伤和感染微生物(1]。在许多行炎性疾病中,牙周疾病是世界上主要的公共卫生问题之一,特点是牙周组织的慢性炎症2]。牙周病表示一组颁发periodontopathic细菌感染性炎症,可以摧毁tooth-supporting组织,可以归类为牙龈疾病和牙周炎(3,4]。牙龈疾病是指牙龈组织中炎症条件由牙菌斑的积累造成的。牙周炎是一种严重的牙龈疾病伴随着菌斑引起炎症,可以破坏牙周韧带和牙槽骨1]。在各种病原体导致牙周炎的进步,Porphyromonas gingivalis厌氧革兰氏阴性杆菌,被认为是主要原因之一牙周炎症的进展(5]。这种口腔细菌攻击宿主的免疫系统在各种生物活性材料,包括细胞质膜、肽聚糖、脂多糖(LPS)和菌毛(6]。有限合伙人的p . gingivalis(LPS-PG)一直被视为一个关键致病组件在牙周病的发生和发展,细菌有限合伙人可以发挥关键加速器生产的炎性细胞因子和骨吸收6,7]。

人牙龈成纤维细胞(HGF)的一个主要类型的细胞位于牙周组织,可以生产各种炎症介质,如一氧化氮(NO)、前列腺素E₂(铂族元素₂)和白细胞介素(ILs)当toll样受体4 (TLR4)是刺激在LPS-PG接触(8]。TLR4是由LPS激活骨髓分化主要暴露并能传感信号响应基因88 (MyD88)下游信号分子的炎症HGF [9]。因此,由LPS-PG升高的炎症反应能促进牙周疾病的严重性,以上的差别,对这些LPS-initiated TLR4 / MyD88-mediated牙周炎炎症介质可能是一个有前途的战略(10]。

绿原酸(CGA)是一个十分著名的酚酸化合物中发现牛蒡,洋蓟、杜仲、咖啡豆、茶叶(11]。据报道,海巡署施加各种药理作用,如抗炎、抗氧化、抗菌、王亚南,神经保护和脂质调节效果12]。在牙科领域的药理学,注册会计师通过抑制增殖和蛋白酶活性表现出抗菌活性p . gingivalis(13]。此外,海巡署抑制监测骨吸收核转录因子的表达下调受体激活剂——(NF)κB配体- (RANKL)诱导破骨细胞分化和LPS-induced骨质流失14]。叶的水提物杜鹃ferrugineum含有1.6% CGA,减毒引起的炎性细胞因子的生产p . gingivalis在上皮颊KB细胞和粘附KB细胞(15]。尽管有许多试验分析注册会计师在牙周炎的作用,确切的抗炎机制HGF尚未被理解。因此,本研究旨在调查的抗炎机制LPS-PG-stimulated HGF-1细胞。

2。材料和方法

2.1。试剂

杜尔贝科的修改鹰介质(DMEM)和胎牛血清(的边后卫)从Cytiva购买(美国马马尔堡)。从Invivogen LPS-PG得到(美国圣地亚哥,CA)。mg - 132、LY294002 U0126,注册会计师从Sigma-Aldrich购买(美国圣路易斯MI)是溶解在二甲亚砜(DMSO)。

2.2。细胞培养和治疗

HGF-1细胞系(crl - 2014年,美国文化集合类型,马纳萨斯,弗吉尼亚州,美国)在DMEM培养补充10%的边后卫,2毫米谷酰胺,青霉素(100 U /毫升),和链霉素(100μg / mL)。

2.3。细胞生存能力分析

细胞生存能力是96年由CellTiter水一个解细胞增殖测定(WI Promega公司麦迪逊,美国)。HGF-1细胞被播种在24-well板( 细胞/)和孵化有或没有各种浓度的海巡署24 h。50毫升的MTS解决方案添加到950μL DMEM和孵化1 h在37°C;然后,吸光度测量在490 nm xMark微型板块吸光度分光光度计(Bio-Rad实验室、大力神、钙、美国)。

2.4。格里斯反应号活动的决心

HGF-1细胞被播种在6-well板( 细胞/)和preincubated与不同浓度的注册会计师2 h。然后,1μ克/毫升LPS-PG添加和孵化12 h,最优时间诱导炎症感染的细胞HGF-1(补充图1),号归纳。号活动测量细胞溶解产物,HGF-1细胞细胞溶解的三次冻融循环0.1毫升的40毫米三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH值8.0)包含5μ克/毫升的抑肽素A, 1μ克/毫升chymostatin 5μ抑肽酶的g / mL, 100μM phenylmethylsulfonyl氟化物。由布拉德福德测定蛋白质浓度。号酶活性测定(如前所述)(16]。简单地说,20μg蛋白在20毫米Tris-HCl孵化(pH值7.9)包含4μM时尚,4μ德勤M四氢生物蝶呤,3毫米,2毫米每个精氨酸和NADPH。反应进行了一式三份3 h在37°C 96孔板。剩余NADPH酶化后被氧化,格里斯反应进行。

2.5。铂族元素₂浓度

铂族元素的浓度₂在上层的决心使用酶联免疫试剂盒(美国开曼化工、安阿伯、MI)其次是制造商的指示。

2.6。免疫印迹分析

细胞( 细胞/盘)在100毫米板preincubated有或没有显示每个样本的浓度为2 h,然后用LPS-PG孵化(1μg / mL) 18 h。细胞被洗两次与PBS和刮成0.4毫升的蛋白质提取的解决方案(m /热费希尔科学,沃尔瑟姆,妈,美国)在室温下10分钟。包含破坏细胞的裂解缓冲在13000×g离心10分钟。蛋白质样品(25μg)从每个溶菌产物分离10% SDS聚丙烯酰胺凝胶和electrotransferred PVDF膜(Bio-Rad实验室)。主要抗体被孵化在4°C隔夜1:1000稀释后膜阻断1小时在室温下用5%的脱脂奶粉TBST解决方案。然后,细胞膜是孵化1:1000稀释HRP-conjugated anti-rabbit免疫球蛋白(细胞信号技术,丹弗斯、马、美国)在室温下2小时。这些墨迹与发射极耦合逻辑发展中开发的解决方案(圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯、钙、美国),和数据是量化使用凝胶Doc EQ系统(Bio-Rad实验室)。主要的抗体如下:anti-inducible没有合酶(进气阀打开,1:1000),anti-cyclooxygenase-2 (cox - 2, 1: 1000), anti-phospho-p65 (1: 1000), anti-p65 (1: 1000), anti-phospho-Akt (1: 1000), anti-Akt (1: 1000), anti-phospho-extracellular signal-regulated激酶(ERK, 1: 1000), anti-ERK (1: 1000), anti-phospho-cjun n端激酶(物,1:1000),anti-JNK (1: 1000), anti-phospho-p38 (1: 1000), anti-p38 (1: 1000), anti-actin (1: 1000), anti-TLR4(1: 1000),和anti-MyD88 (1: 2000)。所有抗体都从细胞信号技术和获得Abcam(英国剑桥)。

2.7。统计分析

所有的数据表示为。统计分析与SPSS 25.0版(美国纽约阿蒙克的IBM公司)。单向方差分析与图基的多重比较测试是用于分析每组之间的差别。被认为是表明一个统计上的显著差异。

3所示。结果

3.1。注册会计师对炎症介质的产生的影响LPS-PG-Induced HGF-1细胞

本研究旨在调查的抗炎机制LPS-PG-stimulated HGF-1细胞。演示的抗炎活性LPS-PG-stimulated HGF-1细胞,格里斯反应和ELISA用于确定没有和铂族元素的浓度₂在上层清液。如数据所示1(一)和1 (b)LPS-PG治疗有说服力地诱导急性炎症,反映在夸大和铂族元素₂生产,是由注册会计师存在剂量依赖的相关性减弱治疗没有任何细胞毒性(图1 (d)在HGF-1细胞)。此外,应用免疫印迹分析评估伊诺和cox - 2的蛋白表达水平,由注册会计师也显著地抑制治疗剂量依赖性的方式(图1 (c))。

(一)

(b)

(c)

(d)

图1

减毒的生产没有和铂族元素₂以及负责任的酶蛋白表达水平,进气阀打开,排气口和cox - 2,治疗LPS-PG-stimulated HGF-1细胞。细胞被preincubated有或没有指定浓度的注册会计师2 h,然后用LPS-PG孵化(1μg / mL) 18 h在37°C在湿润的气氛中含5%股份有限公司₂。格里斯反应、ELISA和免疫印迹分析应用于测量炎症介质的浓度和蛋白表达水平。注册会计师治疗显著地抑制LPS-PG-stimulated没有(一个)和铂族元素₂生产(b)以及蛋白表达HGF-1伊诺和cox - 2 (c)的细胞。此外,细胞被MTS试验评估,可行性和注册会计师治疗没有给任何细胞毒性效应在HGF-1细胞(d)。每个目标的相对蛋白表达是衡量微和规范化的肌动蛋白的蛋白质含量,内部控制。数据代表了一式三份的实验。^# 与NC组; 和与LPS-PG组。消极的控制(数控)集团,海巡署和LPS-PG没有治疗。注册会计师:绿原酸;cox - 2: cyclooxygenase-2;HGF:人类牙龈成纤维细胞;伊诺:诱导一氧化氮合酶;LPS-PG:脂多糖p . gingivalis;铂族元素₂:前列腺素E₂。

3.2。注册会计师对TLR4的表达的影响/ MyD88和NF -κB在LPS-PG-Induced HGF-1细胞

TLR4最初有限合伙人可以识别和转导信号MyD88可以激活NF -κB信号通路(9]。NF -κB在生产中扮演着一个关键的角色在牙龈成纤维细胞的炎症介质(17]。分析的抗炎机制LPS-PG-stimulated HGF-1细胞TLR4 / MyD88-mediated NF -κB信号通路被免疫印迹分析估计。如图2LPS-PG治疗显著增加TLR4的表达/ MyD88和p65磷酸化,由注册会计师治疗在HGF-1剂量依赖性减毒细胞。

(一)

(b)

图2

抑制TLR4 / MyD88和NF -κ由注册会计师治疗在B激活LPS-PG-stimulated HGF-1细胞。细胞治疗与海巡署和LPS-PG浓度(1表示μ为4 h g / mL) 37°C在湿润的气氛中含5%股份有限公司₂为了分析TLR4 / MyD88和NF -κB激活。注册会计师治疗显著减轻LPS-PG-induced TLR4 p65 / MyD88和磷酸化,NF -亚基之一κB在HGF-1细胞刺激。每个目标的相对蛋白表达是衡量微和归一化蛋白肌动蛋白的水平,内部控制。数据代表了一式三份的实验。^# 与NC组; 和与LPS-PG组。消极的控制(数控)集团,海巡署和LPS-PG没有治疗。注册会计师:绿原酸;HGF:人类牙龈成纤维细胞;LPS-PG:脂多糖p . gingivalis;MyD88:骨髓分化主要响应基因88;NF -κB:核因子-κB;TLR4: toll样受体4。

3.3。注册会计师对LPS-PG刺激PI3K / Akt的激活和MAPK HGF-1细胞

免疫印迹分析用于分析磷酸肌醇的磷酸化状态3-kinase PI3K / Akt作为NF -上游信号分子κB和增殖MyD88蛋白激酶(MAPK)下游,HGF-1可以调节炎症反应的细胞。本研究试图研究注册会计师相关的抑制作用PI3K / Akt,以及MAPK信号级联分析了LPS-PG-stimulated HGF-1细胞。如图3排气口,显著地抑制一种蛋白激酶的磷酸化ERK剂量依赖性的方式,而其他信号分子并没有影响注册会计师处理。此外,每个信号分子的选择性抑制剂应用于分析NF -的作用κB、PI3K和ERK分子在炎症级联LPS-PG刺激。表示浓度的mg - 132、LY294002 U0126和NF -选择性抑制剂κB、PI3K和ERK分别显著抑制伊诺和cox - 2表达LPS-PG-stimulated HGF-1细胞(18- - - - - -20.)(图4)。这些结果表明,注册会计师显著抑制LPS-PG-induced炎症反应通过TLR4的规定/ MyD88-mediated PI3K / Akt / NF -κB激活ERK的磷酸化LPS-PG-stimulated HGF-1细胞。

图3

减一种蛋白激酶的磷酸化ERK和注册会计师治疗在LPS-PG-stimulated HGF-1细胞。细胞治疗与海巡署和LPS-PG浓度(1表示μ为4 h g / mL) 37°C在湿润的气氛中含5%股份有限公司₂为了分析信号分子的磷酸化。注册会计师治疗抑制LPS-PG-stimulated一种蛋白激酶的磷酸化ERK在HGF-1细胞。每个目标的相对蛋白表达是衡量微和归一化蛋白的磷酸化水平形式的每一个信号分子。数据代表了一式三份的实验。^# 与NC组; 和与LPS-PG组。消极的控制(数控)集团,海巡署和LPS-PG没有治疗。注册会计师:绿原酸;物:c-Jun n端激酶;兵:细胞外调节激酶;HGF:人类牙龈成纤维细胞;LPS-PG:脂多糖p . gingivalis。

图4

抑制伊诺和cox - 2表达的选择性抑制剂治疗LPS-PG-stimulated HGF-1细胞。细胞治疗表示浓度LPS-PG, CGA, mg - 132, LY294002, U0126 18 h 37°C在湿润的气氛中含5%股份有限公司₂为了确认注册会计师在HGF-1细胞的抗炎机制。伊诺和cox - 2的相对抑制被测密度术量化,和肌动蛋白作为内部控制。数据代表了一式三份的实验。^# 与NC组; 和与LPS-PG组。消极的控制(数控)集团,注册会计师,LPS-PG,选择性抑制剂没有治疗。LPS-PG:脂多糖p . gingivalis;注册会计师:绿原酸;伊诺:诱导一氧化氮合酶;cox - 2: cyclooxygenase-2;HGF:人类牙龈成纤维细胞。

4所示。讨论

牙周组织的炎症反应是一个复杂的防御机制,可以触发periodontopathic细菌等Aggregatibacter actinomycetemcomitans,普氏菌媒介物,p . gingivalis(1]。其中,p . gingivalis,革兰氏阴性厌氧菌的主要病原体之一,在人类口腔牙菌斑和作为慢性牙周炎的主要原因21]。长期牙周炎会破坏牙槽骨及其支持组织,导致牙龈退步,骨头的弱点,并最终在成年人牙齿脱落(22]。的致病特性p . gingivalis发起的各种毒性因素如脂多糖,伞,gingipain [21]。有限合伙人是革兰氏阴性细菌外膜的一个组件,可以刺激牙周组织HGF。在各种类型的细胞在牙周组织,HGF是一个主要的细胞类型组成的人类牙龈结缔组织和牙周炎症的发展中起着重要的作用通过夸张的伊诺和cox - 2的表达,酶负责和铂族元素₂为了应对接触有限合伙人(2,23,24]。没有脱氨基作用产生的是精氨酸NOS和由3个不同的亚型包括神经元NOS (nNOS或NOS1),诱导NOS(间接宾语或NOS2),和内皮NOS(以挪士或NOS3)。其中,间接宾语是由各种炎症刺激,如细菌接触有限合伙人,TNF -α、il - 6和引发释放,而以挪士和nNOS维持正常生理反应(25]。适量的牙周组织不可能发挥作用的特异性的自然防御机制口腔但没有过度生成可以在牙周炎病变破坏当地组织和加重牙周炎症性疾病的发病机理26]。环氧酶催化花生四烯酸转化前列腺素和由两个截然不同的酶,COX-1和cox - 2。COX-1扮演一个角色在维持细胞内稳态而cox - 2是强有力地引起炎症和其他生理刺激27]。特别是,夸张的铂族元素₂生产及其负责任的酶,cox - 2,超表达在牙周组织被认为是加剧了牙周炎症的关键特征(28,29日]。本研究采用LPS-PG HGF-1诱导炎症反应细胞,由加速没有反映和铂族元素₂产品以及相应的酶的表达增加,进气阀打开,cox - 2。顺便说一下,注册会计师治疗剂量依赖性衰减夸大生产和蛋白表达的炎症介质在LPS-PG-stimulated HGF-1细胞,如图1。这意味着注册会计师有活动减弱LPS-PG-induced炎症介质,可能进步牙周炎,HGF-1细胞。

对病原体的免疫防御系统被高度保守的PRRs开始从他们的感知,包括通常(30.]。通常是一个日益增长的家庭,激活先天免疫和炎症反应在其为病原体与众多的分子模式有限合伙人包括细菌,病毒RNA,鞭毛蛋白(31日]。HGF表达TLR2、4和5免疫反应的关键作用,主要是面临和与致病入侵在牙周炎的早期阶段27,32]。作为TLR4的配体,有限合伙人可以绑定到细胞外TLR4并形成胞内域适配器分子,包括适配器包含MyD88蛋白和Toll-interleukin 1受体域(TIRAP)(31岁,33岁,34)。加速生产MyD88会导致NF -的激活κB, PI3K / Akt, MAPKs和炎症介质的产生33- - - - - -35]。NF -κB,炎症转录因子,参与调节炎症、细胞增殖、免疫系统,和分化。这种转录因子以非活性的形式广泛存在于细胞质中,可以由细菌感染引起,炎性细胞因子,紫外线照射,氧化应激(36]。NF -κB由p65和p50抑制剂锚定蛋白的亚基,我κBα(37]。刺激,这个转录因子可以转化为活性形式通过磷酸化的NF -κB亚基,p65。phospho-p65 p65的活化形式,可以把原子核和绑定为各种炎症相关基因的转录启动子区域(37,38]。的上游信号分子NF -κB, PI3K / Akt和MAPK信号通路是至关重要的监管机构的生产LPS-induced炎症介质,可以扮演一个角色在牙周炎的发展17]。本研究试图探讨人类牙周炎的抗炎机制。TLR4的激活状态/ MyD88 PI3K / Akt,分析了MAPKs明确规定相关的上游信号分子NF -κB调制LPS-PG-stimulated HGF-1细胞。注册会计师的治疗减毒LPS-PG-induced TLR4 / MyD88剂量依赖性的方式表达,这意味着注册会计师在HGF-1细胞的抗炎效果与TLR4 / MyD88信号通路(图2(一个))。的亚基磷酸化p65 NF -κB,也减弱了注册会计师处理,依照TLR4的结果(图/ MyD88表达式2 (b))。ERK的磷酸化状态Akt,物,p38估计通过免疫印迹分析和图所示3。注册会计师治疗抑制ERK磷酸化对PI3K / Akt但没有透露任何影响,物和p38激活。此外,特定抑制剂对NF -κB PI3K和ERK确认注册会计师的抑制机制在HGF-1 LPS-PG-induced炎症反应细胞(图4)。这些结果表明,注册会计师的显著改善LPS-PG-stimulated炎症介质通过TLR4的规定/ MyD88-mediated PI3K / Akt / NF -κB和HGF-1细胞MAPK信号通路。在进一步的研究中,调查的具体抗炎机制注册会计师必须评估在牙周炎动物模型。

数据可用性

数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者确认他们没有利益冲突。

作者的贡献

CMP和好做出实质性贡献的概念化和设计研究。公司执行执行的数据采集实验和统计分析。CMP和好确认所有原始数据的真实性。CMP解释实验结果和写的手稿。公司修订了最后的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

补充材料

补充图1:伊诺的蛋白质表达水平时间课程LPS-PG-stimulated HGF-1细胞。(补充材料)

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