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m . Suchankova j .城市m . Ganovska e . Tibenska k . Szaboova e . Tedlova f·桑德尔maj, m . Bobovcak乔恩,康尼锡,m . Bucova, ”TREM-1 CD14和TREM-2表达+细胞在支气管肺泡灌洗液在肺结节病和过敏性肺炎的T细胞免疫反应”,炎症介质, 卷。2020年, 文章的ID9501617, 9 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/9501617
TREM-1 CD14和TREM-2表达+细胞在支气管肺泡灌洗液在肺结节病和过敏性肺炎的T细胞免疫反应
m . Suchankova
,1
j .城市,2
m . Ganovska,2
大肠Tibenska,3
k . Szaboova,3
大肠Tedlova,4
f·桑德尔,4
我maj。,4
m . Bobovcak,5
我乔恩。,2
b·康尼锡,6,7
和
m . Bucova1
1医学院免疫学研究所Comenius大学伯拉第斯拉瓦(捷克斯洛伐克
2国家结核病、肺部疾病和胸外科,Vysne Hagy,斯洛伐克
3伯拉第斯拉瓦(捷克斯洛伐克Medirex有限公司
4肺病学和结核病学,医学院Comenius大学和大学医院,伯拉第斯拉瓦(捷克斯洛伐克
5贝克曼库尔特有限公司,斯洛伐克
6经济学在布拉迪斯拉发,大学教师的经济信息,业务部门研究和计量经济学,伯拉第斯拉瓦(捷克斯洛伐克
7斯洛伐克科学院经济研究所,伯拉第斯拉瓦(捷克斯洛伐克
文摘
背景。结节病和过敏性肺炎(HP)是免疫介导过程引起的过敏反应伴随着类似的功能,包括淋巴细胞牙槽炎和肉芽肿形成。最近的研究描述的作用的调节受体的T细胞的激活,分化和肉芽肿形成。肺泡巨噬细胞通过调节受体激活协调后续的免疫反应可能是关键因素。这项研究的目的是分析TREM-1和TREM-2表达进一步识别分子机制参与结节病的免疫发病机理和惠普。方法。流式细胞术分析执行TREM-1 CD14和TREM-2表达+细胞在支气管肺泡灌洗液从病人结节病或惠普和对照组。结果。研究证明增加TREM-1表情肺泡巨噬细胞在肺结节病和减少TREM-1 HP-Sarcoidosis表达式:中值:76.7;惠普:中值:29.9;控制:中值:53.3(结节病与惠普: ;结节病与控制: )。TREM-2表达增加,结节病和HP-sarcoidosis:中值:34.79;惠普:中值:36.00;控制:中值:12.98(结节病与控制: ;惠普与控制: )。相关分析显示负相关TREM-1和CD8总数之间的关系+细胞毒性T细胞。在结节病TREM-1表达降低与HRCT图像的变化,减少在DLCO CD4 / CD8比值,降低。结论。差异的调节受体表达在结节病(增加TREM-1和TREM-2)和惠普(增加TREM-2)和相关分析表明通过调节激活可能参与典型结节病和惠普的免疫学特征。
1。介绍
结节病和过敏性肺炎(HP)在弥漫性肺实质疾病分类(1]。结节病是一种特发性多系统疾病的发展特点是noncaseating格式良好的肉芽肿各组织在任何器官系统(2]。过敏性肺炎是已知的炎症过程与重复吸入有机抗原或低分子量有机分子导致糟糕的发展形成的小肉芽肿在小航空公司和间质(3]。结节病和惠普都被认为是由遗传易感性与过敏反应的交互环境抗原。免疫介导的过程这两个诊断有一些相似的特征(淋巴细胞牙槽炎、肉芽肿形成,IV型超敏反应)。然而,定性和定量免疫结节病和惠普(表之间存在的差异1)[1- - - - - -4]。这些差异的原因尚不完全清楚。
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肺泡巨噬细胞是肺泡空间保留第一个细胞抗原(5]。初始活化的肺泡巨噬细胞的关键因素在推动后续的免疫反应。髓细胞触发受体表达(托马斯)巨噬细胞激活作用。
TREM-1放大炎症,炎性细胞因子的增加(例如,TNF -生产α通过合作、il - 1和il - 6)与TLR (toll样受体)和NLR (nod样受体)信号6- - - - - -9]。最近的研究也表明一个重要的角色的TREM-1启动自适应免疫反应。TREM-1-signalling支持CD4+T细胞活化,归航T细胞的次级淋巴器官(10,斜T细胞反应Th1或Th17方向(11]。Zangi et al。12]描述了独特的MHC-dependent, perforin-based杀伤机制涉及激活TLR7并通过TREM-1导致CD8信号+T细胞删除。因此,CD4的高程+T细胞增殖和CD8的删除+随后通过TREM-1克隆激活可能参与增加CD4 / CD8 T细胞比例的炎症。
TREM-2 / DAP12-mediated信号促进吞噬作用和抑制了TLR信号导致减少促炎细胞因子的生产(13,14]。在这方面,激活TREM-2 TREM-1和块有着对立的影响全身炎症的发展。它的作用在CD8的感应+T细胞活化以及CD4细胞的分化+T细胞是不清楚。TREM-2促进一些CD4+upregulation T细胞反应机制的一些分子,如MHC II级、CD40,和CD86,促进生存的树突状细胞(dc)和upregulation CCR7 [15]。TREM-2 / DAP12-mediated成熟的抗原递呈细胞(APC)可以促进T细胞增殖,刺激T细胞细胞因子的产生与影响T细胞干扰素-γ生产(16]。TREM2 / DAP12介导信号参与调节几种macrophage-associated基因的表达,包括编码已知介质的巨噬细胞融合、DC-STAMP和cadherin-1等。TREM-2 / DAP12信号所需的细胞因子诱导的巨细胞的形成和增强巨噬细胞融合。的击倒TREM-2导致严重降低巨噬细胞融合,所以TREM-2受体似乎发挥主导作用在巨噬细胞融合(17]。
以上研究证明托马斯介导活化的影响其他分子的表达抗原递呈细胞表面和介质的生产与T细胞激活和其他免疫机制(例如,肉芽肿的形成)。肺泡巨噬细胞激活的差异通过调节受体在肺结节病和惠普可能的关键在随后激活T细胞免疫反应,并可能参与著名的定性以及定量T细胞激活这些疾病实体之间的差异。
提出研究比较TREM-1和TREM-2表达式在肺泡巨噬细胞BAL患者液体肺结节病和惠普。最近的上下文中证明关系的调节和T细胞免疫反应,我们的研究着重于调节受体之间的相关分析和T细胞的子集。随后的相关分析包括调节受体之间的关系和结果通常使用诊断程序DLCO(肺一氧化碳)的扩散能力和收购HRCT(高分辨率计算机断层扫描)成像的肺。
2。研究小组和方法
研究小组由144例结节病和18过敏性肺炎患者。患者表示,支气管肺泡灌洗过程没有证明DPLD或其他诊断肺实质影响选择对照组(CG)。对照组(CG)涉及11个科目与负面发现支气管肺泡灌洗液,没有肺间质过程的临床和放射学证据。结节病的诊断或惠普成立符合当前的指导方针发表在下列文件:结节病:ATS /人/ WASOG声明结节病(2]。惠普:过敏性肺炎:诊断和管理的视角(18]。
每个研究小组的特征和基线免疫特征从BALF中T细胞反应肺结节病和惠普展示在表2。
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Cladosporidium,高温放线菌属寻常的,Absidia corymbifera,小多孢菌属faeni,放线菌寻常的,曲霉属真菌nidulans,黑曲霉;农民:2 x,动物饲养:2 x,小鸟育种者:2 x,纺织工人:1 x,化学工业:5 x,木头的工人:1 x;CD3-T细胞,CD4-T-helper细胞,CD8-cytotoxic T细胞;总number-total细胞的数量每微升。 |
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肺结节病的患者(I期和II)被分为四组根据类型的主导HRCT的迹象:舞台I-Ia和Ib, IIb阶段II-IIa和。HRCT图像举行从Ia IIb类型使用以下标准:Ia-hilar和纵隔淋巴结病没有肺浸润;Ib-hilar和纵隔淋巴结病+孤独的结节。IIa-hilar和纵隔lymfadenopathy +无数小肺结节为结节病典型地区的建筑集群;IIb-hilar和纵隔淋巴结病+肺浸润或磨砂玻璃不透明。子组是由两个独立的评估observers-expert在放射学和肺病学,没有这样的表达式结果的知识。
支气管镜检查和支气管肺泡灌洗过程进行了国家研究所肺结核、肺疾病和胸外科,Vysne Hagy,斯洛伐克。支气管肺泡灌洗液(BALF)收获是由120毫升的滴剂(在三个连续40毫升整除)无菌生理盐水到右侧中部叶和吸气温柔吸入支气管镜使用灵活。BALF首次双层无菌纱布,过滤离心机在300克15分钟10°C,和上层的收集。最后,颗粒状细胞用于fluorescence-activated细胞排序(流式细胞仪)。流式细胞仪数据获得使用NAVIOS流式细胞分析仪(贝克曼库尔特法国s.a.)将捕获所有事件。anti-TREM-1, anti-TREM-2抗体结合的anti-CD14 phycoerythrin-cyanine7共轭(PC7;贝克曼库尔特法国s.a.),藻红蛋白(PE;研发系统,明尼阿波利斯,美国),allophycocyanin (APC;研发系统,明尼阿波利斯,美国),分别用于分析调节受体。我们在之前的研究中使用的分析(19)符合流式细胞术协议执行推荐的制造商。淋巴细胞和淋巴细胞亚群测定使用tetraCHROME CD45-FITC / CD4-PE / CD8-ECD / CD3-PC5抗体鸡尾酒(贝克曼库尔特法国s.a.)。流式细胞仪数据分析使用KALUZA软件(贝克曼库尔特法国s.a.)。
TREM-1和TREM-2表达式给出的百分比TREM-1 CD14和TREM-2阳性细胞+细胞和平均荧光强度(MFI) 10000年BALF细胞。样品与自体荧光活动的主题被排除在研究之外。CD3, CD4, CD8表达式给出了比例和总数量的细胞。总数的细胞(CD3, CD4, CD8)计算BALF细胞绝对计数的评估通过流式细胞分析仪(细胞绝对计数每毫升得到过滤,不集中,没有离心机BALF的流计数Fluorospheres(贝克曼库尔特公司))。
这项研究是医学院伦理委员会批准在布拉迪斯拉发Comenius大学研究所和伦理委员会肺结核、肺疾病和胸外科,Vysne Hagy。书面知情同意了所有的病人和对照组。
3所示。统计分析
的一个示例Kolmogorov-Smirnov测试被用来确定随后的调查人口正态分布。非参数方差分析(克鲁斯卡尔-沃利斯)和邓恩期末测验是用来确定和统计学意义的差异。结果表示为中间值和四分位范围(差)。相关分析是由斯皮尔曼测试。多项命令分对数之间的关系被用来证明要求因变量类别Ia, Ib,花絮,IIb,选择独立变量。值< 0.05被认为是显示统计学意义。使用SAS和占据软件执行统计分析。
4所示。结果
4.1。增加TREM-1肺泡CD14表达+细胞在患者肺结节病
患者的肺结节病我们发现TREM-1比例的增加+CD14+细胞和MFI与惠普相比患者BALF和CG科目:百分比(图1(一))结节病:中值:76.7,差:21.2;惠普:中值:29.9,差:43.6;CG:中值:53.3,差:35.89(结节病与惠普: ;结节病和CG: )。小额信贷机构(图1 (b)):结节病:中值:40.67,差:23.24;惠普:中值:25.29,差:33.7;CG:中值:30.53,差:11.01(结节病与惠普: ;结节病和CG )。无显著差异在TREM-1 CD14表达+惠普和CG之间的细胞被发现。
(一)
(b)
(c)
(d)
4.2。增加TREM-2肺泡CD14表达+细胞在患者肺结节病和惠普
TREM-2表情CD14+BALF细胞在肺结节病和惠普增加患者与CG受试者在两个变量:提出TREM-2百分比+CD14+细胞(图1 (c))结节病:中值:34.79,差:38.93;惠普:中值:36.00,差:26.04;CG:中值:12.98,差:16.06(结节病和CG: ;惠普与CG: )和小额信贷机构(图1 (d))结节病:中值:4.68,差:3.89;惠普:中值:6.9,差:4.76;CG:中值:3.62,差:2.22(结节病和CG: ;惠普与CG: )。无显著差异在TREM-2 CD14表达+BALF细胞结节病和惠普患者之间被发现。
4.3。TREM-1差异和TREM-2 CD14表达+细胞在结节病临床定义子组和惠普
根据放射性肺结节病患者细分阶段(I / II / III / IV)和临床表现(有或没有Lӧfgren综合征)(表2)。我们发现明显高于TREM-1表达式(TREM-1百分比+细胞)在结节病在第二阶段我与阶段( ;表3)。有趣的是,TREM-1的百分比+结节病仍显著增加细胞阶段二世与惠普相比(II期结节病:中值:73.1,差:20.2;惠普:中值:29.9,差:43.6; )。TREM-2表达百分比和小额信贷机构(I期和II期)接近指定的变量的统计显著性水平( 或 ,分别)。我们并没有发现任何显著差异在TREM-1和TREM-2表达式和没有Lӧfgren综合症患者( ;表3)。惠普是细分根据患者临床表现(炎症/纤维)(表2)。我们并没有发现任何显著差异TREM-1 TREM-2表达式之间的炎症和纤维化阶段的疾病( ;表3)。最后,我们比较结节病的炎症阶段(阶段I和II)炎症惠普子群。我们发现仍然更高TREM-1表达式在结节病与惠普相比,差异具有统计学意义(TREM-1百分比+CD14+细胞: ;TREM-1 MFI ;表3)。
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4.4。TREM-1肺泡CD14表达+细胞消极与CD8的数量+T细胞CD4,积极与相关的部分+T细胞和CD4 / CD8比值
相关分析是评估表“发抖”之间的关系表达式,计算T细胞和T细胞亚群。我们发现一个强大的负相关性TREM-1表达和总数和CD8的相对比例+细胞和TREM-1之间的正相关和CD4的相对比例+T细胞(表4)。我们并没有发现任何显著相关性TREM-2表达和T细胞的子集。
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Ly:淋巴细胞;总:总数;小额信贷机构:平均荧光强度;95 CI: 95%置信区间;
:斯皮尔曼r。 |
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4.5。DLCO(肺一氧化碳)的扩散能力积极与TREM-1表达式和CD4的相对比例+T细胞;然而与CD8负相关+T细胞亚群
DLCO呈正相关,和MFI TREM-1百分比+CD14+细胞和CD4的相对比例+T细胞。相比之下,DLCO关联总数和CD8的相对比例+T细胞(表5)。
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一氧化碳DLCO:肺的扩散能力;Ly:淋巴细胞;总:总数;小额信贷机构:平均荧光强度;95 CI: 95%置信区间;
:斯皮尔曼r。 |
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4.6。在肺结节病,TREM-1百分比+CD14+细胞和CD4+T细胞减少和CD8的百分比+T细胞的增加与HRCT图像获得最温和最严重的类型
我们发现,HRCT图像从Ia型获得IIb型伴随着减少TREM-1的百分比+CD14+细胞(图2(一个)),CD4+T细胞(图2 (b))和DLCO(图2 (d)CD8)和增加+T细胞(图2 (c))。这些结果支持TREM-1的消极/积极系数+,CD4+、DLCO CD8+这意味着一个单位增加在这些变量减少/增加日志类型的HRCT图像越高,发生的几率,从而更高水平的这些变量导致低/高阶段的HRCT图像(表6)(为目的的高鲁棒性的这些发现我们延长了多项logit模型在表6其他因素(托马斯- 1%,CD4细胞+CD8 T细胞%+T细胞%、DLCO托马斯- 2%,吸烟者,年龄,巨噬细胞%,嗜酸性粒细胞%,中性粒细胞%,%淋巴细胞,淋巴细胞总数,sACE)可能影响HRCT图像。这些结果支持我们的结论表来实现6(见表7TREM-1下降)+,CD4+CD8、DLCO和增加+与HRCT图像恶化有关,即使我们控制其他因素)。
(一)
(b)
(c)
(d)
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t统计在括号中。
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t统计在括号中。
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5。讨论
我们的研究结果表明,在肺结节病的情况下增加TREM-1表达可能导致其激活和增加产量的促炎细胞因子促进全身炎症的发展和典型的全身症状,如发热、虚弱和淋巴结病。此外,在TREM-1激活,趋化因子受体CXCR4的表达,CCR7, costimulatory分子CD83、CD86发生(10),允许APC进入淋巴结,促进辅助T细胞抗原表达。TREM-2信号的形成需要巨大的细胞和巨噬细胞融合的增强作用17肉芽肿的形成有关,这种疾病的一个典型特征。
我们的团队发现,在惠普的情况下,TREM-1表达式与结节病相比显著降低。我们假设抗原的遗传易感性或不同的特征可能会造成TREM-1的低表达。在我们的研究中,TREM-1表达式不能根据抗原的类型相比,由于低与惠普的,暴露的各种光谱抗原和部分不是我们的研究小组(表中明确的抗原2)。进一步的研究,考虑到抗原暴露在惠普,需要更好的理解通过TREM-1肺泡巨噬细胞活化。然而,从我们的数据,我们可以建议TREM-1的低表达可能导致低促炎细胞因子的生产、系统性炎症的发展,有限和本地化的肺内的病理过程。TREM-1的低表达可能也有影响,通过促炎细胞因子生产的数量和光谱、肉芽肿形成导致定义糟糕的小肉芽肿惠普与结节病。TREM-2表达增加可能参与巨噬细胞融合表达的增加和肉芽肿形成的巨噬细胞融合的介质,如DC-STAMP和cadherin-1类似于结节病。
我们的结果的相关性分析表明TREM-1表达之间的联系和T细胞免疫反应。我们的数据也符合最近发表的研究显示这种关联在体外(11,12]。我们发现一个强大的负相关TREM-1和CD8的总数之间的关系+T细胞。高表达在肺结节病可以导致CD8 TREM-1+T细胞通过TREM-1删除依赖perforin-granzyme机制。CD8的结果+CD4 T细胞删除+相对占优势和CD4 / CD8 T细胞比例增加。在惠普,低限制CD8 TREM-1表达式+删除导致更高的T细胞计数和CD4 / CD8比值正常或减少。CD4+T细胞与TREM-1只有在一个相对比例呈正相关,但不是总人数,这表明与CD8正相关+T细胞的删除,而不是增加CD4的总数+T细胞。然而,详细的细胞和分子机制在结节病和惠普都不清楚,需要进一步的研究。
进一步的调节受体表达的结果与临床可用的数据。我们发现DLCO和TREM-1之间的正相关关系。我们还指出DLCO之间的负相关和CD8的总数+T细胞CD4 / CD8比值(影响)。在肺结节病,我们注意到TREM-1下降+CD14+细胞、CD4+CD8 T细胞、DLCO和增加+T细胞与HRCT图像中获得最温和最严重的类型。上述研究结果表明,减少表达TREM-1伴随着CD8的增加+T细胞和CD4 / CD8比值下降似乎与疾病进展和恶化的气体交换alveolar-capillary膜。一些研究表明CD8的角色+T细胞纤维化的过程中(20.,21]。然而TREM-1的特定角色(或缺乏TREM-1表达式)慢性/纤维化过程目前不清楚,需要进一步的科学研究。
6。结论
我们的结果显示差异TREM-1 CD14和TREM-2表达+肺结节病和惠普之间的细胞在支气管肺泡灌洗。最近的研究表明这样的角色在T细胞受体免疫反应,激活的TREM-1系统性的参与炎症,和TREM-2在肉芽肿形成的作用。我们的研究表明,通过调节肺泡巨噬细胞激活受体可能参与典型结节病的免疫学特性和惠普。
缩写
| APC: | 抗原递呈细胞 |
| BALF: | 支气管肺泡灌洗液 |
| 重心: | 对照组 |
| 抑制: | 有关分子模式 |
| DLCO: | 扩散能力的肺一氧化碳 |
| 流式细胞仪: | fluorescence-activated细胞分类 |
| 惠普: | 过敏性肺炎 |
| HRCT: | 高分辨率计算机断层扫描 |
| 差: | 四分位范围 |
| 小额信贷机构: | 平均荧光强度 |
| pamp: | 其分子模式 |
| TREM-1: | 骨髓cells-1触发受体表达 |
| TREM-2: | 骨髓cells-2触发受体表达。 |
数据可用性
和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。
伦理批准
(1)医学院伦理委员会在布拉迪斯拉发Comenius大学和大学医院(2010)。(2)伦理委员会国家肺结核、肺疾病和胸外科,Vysne Hagy,斯洛伐克(2016)。
同意
所有患者纳入本研究给书面知情同意使用他们的BALF和临床数据为研究目的。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
概念和设计、项目和手稿准备,管理和工作场所合作,获得伦理委员会的批准医学院Comenius大学在布拉迪斯拉发:女士,MB;实验室工作、流式细胞仪、加工BALF样本的分析:MG, MB, ET, KS;统计分析,表和手稿准备:BK;支气管镜检查和BALF收获;选择的病人根据入选标准,书面知情同意获得所有病人:JU, ET, IM, FS。所有作者都阅读和批准了手稿。
确认
这项工作得到了教育部、科学研究和斯洛伐克共和国运动(VEGA):织女星1/0212/17。
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版权
版权©2020 m . Suchankova et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。
