Notch-Hes1信号调节IL-17A⁺γδ⁺T细胞的表达和IL-17A分泌鼠标Psoriasis-Like皮肤炎症

文摘

目的。评估IL-17A Notch-Hes1信号的调节效应⁺γδ⁺T细胞的表达和IL-17A分泌鼠标psoriasis-like皮肤炎症。材料和方法。实验小鼠随机分为对照组、模型组(5%咪喹莫特- (IMQ)治疗小鼠),干预组(IMQ和γ分泌酶抑制剂榫眼cotreated老鼠)。psoriasis-like皮肤炎症的严重程度被目标病变评分基于临床评估银屑病面积和严重程度指数(PASI)。流式细胞术检测IL-17A⁺γδ⁺T细胞百分比。实时定量rt - pcr检测Hes1 mRNA的表达。酶联免疫吸附试验和免疫印迹测量IL-17A血清浓度和蛋白表达。此外,从模型小鼠脾单个细胞治疗榫眼进一步评估封锁了IL-17A Notch-Hes1信号的抑制作用⁺γδ⁺T细胞分化和IL-17A分泌。结果。脾脏指数,IL-17A⁺γδ⁺T细胞百分比,Hes1 mRNA表达,IL-17A血清浓度,和蛋白表达都明显高于比控制组小鼠模型小鼠,同时极大地降低了榫眼干预小鼠的治疗,也明显缓解目标病变评分,表皮增生,和干预小鼠真皮炎症细胞浸润。体外研究表明,榫眼治疗可能导致减少IL-17A存在剂量依赖的相关性⁺γδ⁺淋巴细胞百分比和IL-17A在模型小鼠的脾单个细胞分泌。

1。介绍

牛皮癣是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病,它的特点是表皮增殖和大量免疫细胞的渗透,产生大量的细胞因子,趋化因子,炎症分子(1]。虽然牛皮癣的发病机理尚未完全了解,越来越多的证据表明,细胞因子白介素- 17 (IL)在银屑病的发展中扮演关键角色(2- - - - - -4]。和动物模型的老鼠psoriasis-like皮肤炎症,IL-17也被确认的关键角色(5]。IL-17细胞因子家族由六个成员组成,即。,IL-17Ato F, among which IL-17A is classically considered to be the most biologically active. Clinical trials have demonstrated that biopharmaceuticals neutralizing IL-17A were highly efficacious for moderate to severe plaque psoriasis [6- - - - - -12]。先前的研究表明,IL-17A主要是由Th17细胞在银屑病病变(13,14]。除了Th17细胞,其他类型的IL-17A-producing细胞也被发现在皮肤上,包括CD8⁺T细胞(Tc17),先天淋巴细胞,γδT细胞(15- - - - - -18]。此外,γδT细胞最近报道主要IL-17A生产商在人类银屑病病变和鼠标psoriasis-like皮肤炎症(18]。

Notch信号是一个高度保守的信号转导通路,它扮演了一个关键的角色在细胞分化和增殖,并影响细胞命运决定在多个生物和组织,包括表皮及其附件(19,20.]。哺乳动物Notch信号通路由四个级距受体(等级1、2、3、4)和五个级距配体(Jagged-1 Jagged-2 Delta-like 1, 3, 4),在银屑病病变发现了Notch信号分子高度表达的频繁和扩散模式(21]。此外,Notch信号hyperactivated和参与监管的角化细胞和血管内皮细胞增殖和分化功能以及早期胸腺T细胞发展和调制周边T细胞分化[22- - - - - -27]。Hes1,一个重要的下游靶基因的信号,据报道批判参与IL-17-producing的发展γδT细胞(28]。确定Notch-Hes1信号可以调节IL-17A的功能⁺γδ⁺T细胞在银屑病的疾病情况,我们抑制Notch-Hes1信号γ分泌酶抑制剂榫眼,以确定可能的调节功能Notch-Hes1 IL-17A信号⁺γδ⁺T细胞的表达和IL-17A分泌鼠标psoriasis-like皮肤炎症。

2。材料和方法

2.1。实验小鼠

岁的雄性BALB / c小鼠6周和加权 从济南Pengyue购买实验动物育种有限公司(济南中国)和特定的无菌环境中培育滨州医科大学动物中心医院。实验小鼠随机分为对照组( ),模型组( ),和干预组( )。所有动物程序实验动物伦理委员会批准滨州医科大学医院。模型组和干预组小鼠每天收到局部剂量的62.5毫克的商用5%咪喹莫特(IMQ)奶油(3 m医疗有限公司,英国)刮回诱导psoriasis-like皮肤炎症,和等量的凡士林是应用于控制老鼠。在干预组,榫眼溶解在玉米油(10毫克/公斤/天,Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)是腹腔内注射IMQ以来Notch-Hes1信号应用程序块。对照组和模型组腹腔注射等量的玉米油。连续6天之后,所有老鼠都麻醉。血液通过心脏穿刺收集;同时,脾和皮肤组织被收购完成以下实验。

2.2。皮肤结构特征的观察和组织病理学检查

每天观察皮肤结构特点的变化,和psoriasis-like皮肤炎症的严重程度是评估目标病变评分基于临床银屑病面积和严重程度指数(PASI),除了影响皮肤面积不考虑整体分数(5]。红斑、缩放、规模和增厚是独立得分从0到4:0,没有;1、轻微;2、温和;3、标志;4,非常明显。累积分数(红斑+缩放+增稠)作为衡量炎症的严重程度(规模经历)。中性皮肤样品固定在10%福尔马林、嵌入式与石蜡切片,苏木精和伊红染色(他)。表皮厚度测量使用Image-Pro + 6.0成像系统。组织病理学变化被训练有素的病理学家双盲的方式评估。

2.3。从脾单个细胞悬液的制备和皮肤组织

脾组织分散成小块,压200 -测量钢丝网。收集细胞悬液,红细胞细胞溶解的红细胞裂解缓冲(上海Sangon生物技术有限公司、上海、中国)。细胞被resuspended和调整浓度 杜尔贝科的修改鹰介质(DMEM) (Sangon,中国)含15%胎牛血清和1%的青霉素和链霉素。

皮肤组织被切成 块,浸泡在0.5%胰蛋白酶(美国Sigma-Aldrich) 37°C 2小时。分离后的真皮和表皮,真皮是动摇和消化DMEM含有胶原酶IV(美国Sigma-Aldrich)和脱氧核糖核酸酶我(DNase I)(美国热)为1小时90 rpm。然后,细胞resuspended浓度和调整 。

2.4。由榫眼脾单个细胞治疗

孤立的从模型小鼠脾单个细胞分为对照组DMSO和DAPT-treated(每组 )2.5所需的浓度,5、10和20μ分别mol / l和72年培养人力资源在37°C, 5%的公司₂环境。然后,对 被镀在24-well平板和24小时极化在下列情况下,由5μg / ml CD3单克隆抗体(mAb) 10μ50 g / ml CD28马伯,ng / ml重组IL - 1(瑞来斯)β、50 ng / ml rIL-23 50 ng / ml rIL-6, ng / ml TGF - 1β。所有的抗体,重组细胞因子来自eBioscience公司(美国圣地亚哥,CA)。极化和刺激后,细胞被收集并用于流仪分析。此外,浮在表面的游离是收获IL-17A检测的酶联免疫吸附试验(ELISA)。

2.5。流仪IL-17A分析⁺γδ⁺淋巴细胞百分比(IL-17A⁺γδ⁺T细胞/γδ⁺T细胞%)

对于IL-17A⁺γδ⁺淋巴细胞百分比检测, 细胞/毫升单个细胞悬液首先刺激与细胞刺激鸡尾酒(美国eBioscience,圣地亚哥,CA)在37°C下5%的股份有限公司₂4人力资源环境。接下来,收集细胞,洗和surface-stained FITC-labeled CD3抗体和APC-labeledγδT抗体(美国eBioscience)在4°C在黑暗中15分钟。细胞被固定,permeabilized,染色细胞PE-labeled IL-17A抗体(美国eBioscience)在4°C在黑暗中20分钟。流仪分析了FACScanto流式细胞分析仪(BD生物科学,圣何塞、钙、美国)。

2.6。实时定量rt - pcr分析Hes1 mRNA的表达

RNA的脾单个细胞悬液和皮肤组织被试剂盒提取试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)。RNA正直和纯洁被执行1.5%的琼脂糖凝胶电泳验证完整28 s和18 s rRNA乐队2:1比和分光光度计(A260 / A280比率)1.8 - -2.0。互补DNA合成使用PrimeScript™RT试剂盒(豆类、志贺、日本)。Hes1的表达与以下引物进行了分析:(向前引物5 - - - - - -AGCCCACCTCTCTCTTCTGA-3 ,反向引物5 - - - - - -AGGCGCAATCCAATATGAAC-3 )和GAPDH基因作为内部控制。实时rt - PCR进行CFX96触摸™实时PCR检测系统(Bio-Rad实验室、美国)使用结核病绿色®预混料交货Taq™II(豆类、日本)和数据分析了公式的基础上2^−ΔΔct。

2.7。ELISA对IL-17A

血清和浮在表面的游离样本收集。IL-17A浓度测定的酶联免疫试剂盒(研发系统,明尼阿波利斯,美国)根据制造商的指示。

2.8。西方分析IL-17A

从皮肤组织总蛋白提取并受到10%钠十二烷基sulphate-polyacrylamide凝胶电泳。解析后的蛋白质被转移到聚乙二烯二氟化物膜和阻塞Tris-buffered奶粉5%生理盐水,然后用anti-IL-17A探测主要抗体(1:1000稀释,亲和力生物科学,辛辛那提,哦,美国),发现二次抗体(杰克逊ImmunoResearch实验室Inc .,宾夕法尼亚州,美国)。标准化是由吸去相同的膜GAPDH抗体(美国亲和力生物科学)。图像实验室™软件被用来获取和量化IL-17A蛋白表达水平。

3所示。统计分析

根据正态分布测试的结果(Shapiro-Wilk测试),数据被表示为 。独立样本 - - - - - -测试被用来分析目标的不同损伤模型组和干预组之间的分数。单向方差分析(方差分析)其次是LSD(最小显著差)测试和韦尔奇方差分析后跟Tamhane T2测试被用来比较其他指标的差异三个实验小组。使用SPSS统计分析完成和GraphPad棱镜系统。一个< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。

4所示。结果

4.1。抑制Notch-Hes1信号由榫眼缓解鼠标Psoriasis-Like皮肤炎症的严重程度

控制老鼠并没有出现任何皮肤炎症的迹象在连续6天。由于第二天,模型小鼠的迹象显示psoriasis-like炎症,如红斑、缩放、理光的背上皮肤增厚,有不断加剧和第六天达到最严重的程度。类似的变化也可以在干预发现老鼠,但严重程度明显减轻小鼠模型(图1)。相应地,目标在模型小鼠损伤分数显著增加,同时减少干预小鼠( vs。 , , )。小鼠背部皮肤的组织病理学检查显示,只有1 - 2层表皮细胞控制老鼠。模型小鼠呈现明显的表皮增生、角化过度角化不全,Munro微小脓肿,trochanterellus扩展,以及真皮毛细管扩张和大量的炎性细胞浸润;所有的匹配特征组织学牛皮癣的照片。榫眼治疗后,表皮增生的程度和干预小鼠真皮炎症细胞浸润明显减少(图2)。此外,表皮细胞层的厚度测量和比较,之间的差异三个实验小组,每两组都显著(表1)。

4.2。抑制Notch-Hes1信号榫眼减轻脾肿大

如图3控制老鼠相比,模型小鼠的脾脏大小明显增加脾肿大质量和脾脏指数。榫眼治疗后,脾脏质量和干预小鼠的脾脏指数合成减少。

4.3。抑制Notch-Hes1信号通过榫眼减少IL-17A升高⁺γδ⁺淋巴细胞百分比

代表图片IL-17A⁺γδ⁺淋巴细胞百分比(IL-17A⁺γδ⁺T细胞/γδ⁺T细胞%)呈现在图4(一)。的比例IL-17A⁺γδ⁺T细胞明显不同的三个实验中小鼠脾脏和皮肤组织( , ,图4 (b); , ,图4 (c))。每两组显示IL-17A进一步比较⁺γδ⁺T细胞的比例模型小鼠脾脏和皮肤样本中显著高于对照组(脾 vs。 , ;皮肤 vs。 , )。在DAPT-treated干预小鼠脾和皮肤IL-17A⁺γδ⁺淋巴细胞百分比明显降低模型小鼠脾脏 vs。 , ;皮肤 vs。 , )。

4.4。抑制Notch-Hes1信号由榫眼下调增加Hes1 mRNA的表达

有显著差异的脾和皮肤Hes1 mRNA表达的三个实验组( , ,图5(一个);皮肤 , ,图5 (b)),并进一步比较显示,Hes1 mRNA表达显然是调节控制老鼠相比,模型小鼠脾脏 vs。 , ;皮肤 vs。 , )。榫眼治疗后,Hes1 mRNA表达的干预小鼠显著下降(脾 vs。 , ;皮肤 vs。 , )。

4.5。抑制Notch-Hes1信号由榫眼IL-17A表达和分泌减少

有显著差异的IL-17A血清浓度三个实验组,每组( , ,图6(一))。IL-17A模型小鼠的血清浓度显著高于控制老鼠( vs。 , )。一致,IL-17A在皮肤组织的蛋白质表达水平明显不同的三个实验人群( , ,图6 (b)),模型组的表达水平明显增加与控制( vs。 , )。然而,榫眼治疗能明显抑制IL-17A表达和分泌,导致IL-17A浓度和蛋白表达显著减少血清和皮肤样本,分别(IL-17A血清浓度, vs。 ;IL-17A蛋白质表达水平, vs。 ,这两个 )。

4.6。抑制Notch-Hes1榫眼IL-17A下降信号⁺γδ⁺淋巴细胞百分比和IL-17A分泌剂量依赖性的方式

体外研究表明,IL-17A⁺γδ⁺T细胞比例和IL-17A分泌DAPT-treated脾单个细胞和上层清液提供了极大地降低了游离与榫眼(IL-17A浓度的增加趋势⁺γδ⁺淋巴细胞百分比 , ,图7(一);IL-17A浓度 , ,图7 (b)]。

5。讨论

越来越多的证据表明,银屑病与IL-17A密切相关,临床上,单克隆抗体IL-17A或其受体对牛皮癣IL-17R显示一个戏剧性的作用[2- - - - - -4,6- - - - - -12]。最近,γδT细胞已报告主要IL-17A生产商在人类银屑病病变和鼠标psoriasis-like皮肤炎症(18]。在目前的研究中,IL-17A增加⁺γδ⁺T细胞比例还发现脾脏和皮肤损伤小鼠银屑病模型,这也进一步证实了IL-17A的重要作用⁺γδ⁺T细胞在银屑病的发病机制。

Notch信号在细胞命运决定中起着举足轻重的作用和淋巴细胞的谱系的承诺;更重要的是,它也是众所周知的发展的作用αβT细胞及其要求γδT细胞发展(29日- - - - - -31日]。切口切口受体与配体之间的相互作用可以发起的跨膜蛋白水解乳沟切口肽细胞外表面附近,反过来,导致构象改变允许切口跨膜域的乳沟γ分泌酶,那么结果的释放细胞内切口片段研究所。镍镉迅速把原子核和与DNA结合蛋白被称为CSL (CBF-1,抑制无毛,Lag-1),然后产生生物效应通过激活目标基因(如Hes1)。因此,Notch信号依赖的激活γ分泌酶,multimeric presenilin组成的膜蛋白复合物,nicastrin, Aph-1,和Pen-2 presenilin代表的催化中心γ分泌酶。榫眼是主要之一γ分泌酶抑制剂dipeptidic类型和常用的屏蔽信号,可presenilin c端片段的目标,然后有效地阻止presenilin,抑制活性镍镉的释放,导致下游信号分子表达下调或静态32]。Notch信号已被证明在开发、分化、和激活的T细胞(33- - - - - -35]。的影响γ分泌酶抑制剂对人类和小鼠的生产测试了IL-17A治疗Th17-polarized与另一个两种细胞γ分泌酶抑制剂、IL-CHO和复合E,从而显著降低IL-17A水平相比,DMSO-treated Th17-polarized细胞(36]。我们之前的研究也表明,榫眼治疗可以显著降低IL-17A CD4的表达和分泌⁺T细胞培养在Th17极化条件在银屑病患者和小鼠模型(27,37]。在目前的研究中,我们发现IL-17A增加⁺γδ⁺T细胞比例、IL-17A血清浓度和IL-17A蛋白表达水平的皮肤损伤小鼠银屑病模型和阻塞由榫眼导致了Notch信号明显减少上述指标以及强烈的psoriatic-like病变减轻,增厚表皮细胞层和真皮炎症细胞浸润在干预组的老鼠。进一步评估封锁了IL-17A Notch-Hes1信号的抑制作用⁺γδ⁺T细胞分化和功能模型小鼠的脾单个细胞治疗不同浓度的榫眼;按照体内干预研究的结果,封锁Notch-Hes1信号可以抑制IL-17A的表达⁺γδ⁺T细胞和分泌的IL-17A存在剂量依赖的相关性问题。所以在体外和体内的结果,我们可以得出这样的结论:Notch-Hes1信号可以表达它的影响在调节IL-17A银屑病的发病机制⁺γδ⁺T细胞。

Notch1绑定假定的CSL结合位点在人类IL-17子已经证明(36]。尽管Th17细胞和IL-17A⁺γδ⁺T细胞是两个主要IL-17A生产商在牛皮癣,其分化机制是不同的。在Th17细胞、信号传感器和催化剂的transcription-3 (STAT3)信号转导白介素受体发挥着重要的作用,同时为IL-17A il - 6不是必需的⁺γδ⁺T细胞和STAT3 IL-17A是可有可无的发展⁺γδ⁺STAT3-deficient小鼠T细胞,它可以开发(28,38]。RORγt,一个关键的转录因子,对Th17细胞的分化是必不可少的。两个鼠标CD4⁺T细胞治疗γ分泌酶抑制剂和人类的CD4细胞⁺T细胞与Notch1-specific nucleoporated Th17极端条件下核的ROR水平显著下降γt成绩单(36]。此外,Notch1可以直接绑定到公认的人类ROR CSL结合位点γt启动子和结合位点CSL1可以被治疗γ分泌酶抑制剂(36),而ROR的表达水平γt IL-17不一定相关生产γδT细胞和RORγt是只有部分所需IL-17A intrathymic发展⁺γδ⁺T细胞(28,39]。Hes1 Notch信号是一个重要的目标分子;更重要的是,它是非常参与IL-17A的发展⁺γδ⁺T细胞(28]。的绝对数量γδT细胞的胸腺Hes1-deficient老鼠低,和IL-17-producingγδT细胞更明显减少(28]。在外围,通过脾IL-17生产γδT细胞在缺乏Hes1显著降低,而IL-17-producing的数量γδ细胞受体^{- - - - - -}脾细胞,其中大部分是CD4⁺αβT细胞,影响了缺乏Hes1 [28]。在我们目前的研究中,我们发现Hes1 mRNA表达水平增加脾脏和皮肤损伤的小鼠银屑病模型,并与IL-17A并行⁺γδ⁺T细胞比例,封锁Notch信号可以显著降低Hes1的信使rna表达水平,这与前者一致报告Hes1表达与IL-17生产的γδT细胞(28]。因此,结合文献报道和我们的研究结果考虑在内,我们可以得出这样的结论:Notch-Hes1信号可以调节IL-17A的两个主要来源,Th17细胞,IL-17A⁺γδ⁺T细胞,分别通过不同的转录因子在牛皮癣通路。

增生异常分化是银屑病病变的重要角色,这可能是由一些细胞因子,包括IL-17A [40]。在银屑病病变,角质化细胞表达的主要细胞类型IL-17R [15]。孤独和结合其他细胞因子,如干扰素-γ、il - 22生成和肿瘤坏死因子,IL-17A可能导致角化细胞增殖以及生产趋化因子、细胞因子、和抗菌肽,成为self-amplifying循环和徒的树突细胞,T细胞,中性粒细胞延续皮肤炎症过程(40,41]。Upexpressed切口受体和目标基因Hes1被发现在银屑病表皮,以及切口的激活信号参与角化细胞分化[20.,42]。此外,Notch信号激活表皮基底层可能引起显著的皮肤T细胞浸润,这表明一个Notch-dependent表皮和真皮车厢之间的相互作用43]。在本研究中,我们也表现出显著增厚表皮细胞层和真皮炎症细胞浸润模型小鼠,而阻塞Notch-Hes1信号榫眼,银屑病病变的变薄是证明不仅在一般的观察还在组织病理学改变表皮细胞层;此外,真皮炎症细胞浸润也明显减轻。然后,在某种程度上,我们可以得出这样的结论:银屑病的异常角化细胞分化和炎性细胞浸润病变可能是监管的直接和间接地通过IL-17A Notch-Hes1信号的调节轴。

6。结论

总之,目前的研究可能表明Notch-Hes1信号是通过调节IL-17A参与银屑病的发病机制⁺γδ⁺T细胞的表达和IL-17A分泌,阻塞Notch-Hes1信号可能是银屑病的免疫治疗的新策略。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Yanqin王先生和李鑫鑫的贡献同样这项工作。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金(81803145)和项目的医疗卫生技术发展项目在山东普罗文斯(2016 ws0045)。

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