mir - 199 - 5 - p加剧了肠道屏障功能障碍通过抑制蛋白质D和激活NF -表面活性剂κB通路在脓毒症

文摘

脓毒症是一种严重的疾病,导致过度炎症反应的感染。肠屏障功能障碍是各种病理条件的一个至关重要的问题。与此同时,小分子核糖核酸展览调制的许多疾病的重要作用,包括败血症。多个调查表明,mir - 199 - 5 - p参与不同的人类疾病。然而,鲜为人知的角色mir - 199 - 5 - p在脓毒症。在此,我们评估的机制mir - 199 a - 5 - p在脓毒症肠屏障功能障碍。肠黏膜通透性指标包括D-lactic酸,刀,和FD-40水平测定,大大增加在脓毒症。然后,我们证明了mir - 199 - 5 - p在脓毒症诱导小鼠肠上皮细胞组织和孤立。此外,mir - 199 - 5 - p D-lactic酸增加,刀和FD-40而抑制mir - 199 - 5 - p展出一个相反的过程。此外,我们发现mir - 199 - 5 - p影响氧化损伤和炎症在脓毒症小鼠的小肠组织。 The content of MDA was elevated whereas SOD was remarkably repressed in the miR-199a-5p mimic group. IL-6, IL-1β和肿瘤坏死因子-α被诱导mir - 199 - 5 - p超表达il - 10在减少mir - 199 - 5 - p。随后,表面活性剂蛋白D (SP-D)预测的目标mir - 199 - 5 - p。NF -的激活κB在脓毒症已被确认。在此,我们证明了抑制剂mir - 199 - 5 - p了IEC通过针对SP-D和灭活NF -受伤κB通路。这些发现mir - 199 - 5 - p通过抑制SP-D加剧了肠道屏障功能障碍,激活NF -κB通路在脓毒症。

1。介绍

脓毒症可以引起感染和系统性炎症反应(1]。脓毒症包括一个器官的功能障碍和全身炎症反应综合征1]。此外,肠道微生物可以可能的病原体的脓毒症(2]。此外,许多发表的研究称,肠道屏障功能障碍导致多器官功能障碍和继发性细菌易位在脓毒症3]。脓毒症患者经常有肠道屏障损伤,与疾病的严重程度相关,可影响患者的结果。

小分子核糖核酸是小RNA分子与核苷酸长度(年龄在18岁至25岁之间4]。小分子核糖核酸可以降低mRNA表达和抑制翻译通过直接调节目标mRNA (5]。功能,小分子核糖核酸参与了大量的生物过程(6- - - - - -8]。一些研究报告,microRNA与脓毒症的发展密切相关9,10]。MicroRNA失调与脓毒症,他们作为一个至关重要的治疗目标11]。例如,mir - 155可以减弱sepsis-triggered心脏功能障碍通过目标物(12]。mir - 135 a是增加,它可以通过调节促进脓毒症心肌抑制p38 MAPK / NF -κB (13]。mir - 205 - 5 b导致通过抑制HMGB1 LPS-triggered脓毒症(14]。

mir - 199 - 5 - p据报道,参加各种各样的疾病。mir - 199 a - 5 - p是参与了UPR通路通过针对GRP78在肺癌15]。亏损mir - 199 - 5 - p加剧大肠癌EMT-related信号和目标DDR1的激活16]。此外,在胃癌,mir - 199 - 5 - p可以通过目标函数作为癌基因克罗索(17]。

目前,我们发现mir - 199 - 5 - p在脓毒症升高。过度的mir - 199 - 5 - p导致肠道屏障失调在脓毒症小鼠模型。此外,我们发现SP-D mir - 199 a的潜在目标- 5 - p。我们假设mir - 199 - 5 - p通过抑制SP-D加剧了肠道屏障功能障碍,激活NF -κB通路在脓毒症。

2。材料和方法

2.1。脓毒症小鼠模型的建设

从杰克逊实验室获得的C57BL / 6小鼠。建立了脓毒症小鼠模型使用20毫克/公斤LPS腹腔内注射了28天。有限合伙人注射后,发冷、呼吸速率升高,减少活动,horripilation,水样粪便出现在老鼠。随后,脓毒症小鼠分为mir - 199 - 5 - p NC组,mir - 199 - 5 - p模仿集团和mir - 199 - 5 - p抑制剂组随机。这项研究是通过武汉大学人民医院的伦理委员会,和所有动物程序是NIH的指导下执行。

2.2。细胞培养

hek - 293 t细胞从写明ATCC购买(美国弗吉尼亚州马纳萨斯)和培养rpmi - 1640年中有10%的边后卫,100 U /毫升青霉素,100μ克/毫升链霉素。一个湿润孵化器有限公司为5%₂在使用了37°C。

2.3。IEC隔离和文化

组织部分被使用汉克的平衡盐溶液,然后,肠子都碎成小碎片。碎片被转移到2毫米EDTA在汉克的解决方案。强劲的组织都摇动了。孵化后30分钟,我们收集了上层清液,样本离心机在300 g×4分钟。维持细胞,颗粒悬浮在火腿的F-12介质与10%的边后卫和1%的抗生素/抗真菌的解决方案。这些细胞被维护在一个有限公司₂孵化器在37°C。

2.4。体外转染

iec转染了mir - 199 a - 5 - p模仿,mir - 199 - 5 - p抑制剂,和小干扰rna (GenePharma、上海、中国)使用SP-D Lipofectamine 3000(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)。

2.5。体内转染

脓毒症组的小鼠注射控制腺病毒,mir - 199 - 5 - p模仿腺病毒,或者mir - 199 a - 5 - p抑制剂通过尾静脉手术前48小时内腺病毒。过程表现出如下:老鼠固定在适当的位置。然后,1毫升的稀释腺病毒是一个注射器通过尾静脉注射。0.5毫升的生理盐水冲洗注射器,与此同时,清洗液注入到老鼠。

2.6。免疫组织化学染色

小鼠肠道formalin-fixed和石蜡包埋组织标本。每个部分deparaffinized和孵化3%过氧化氢/甲醇。组织部分是处理主要抗体的稀释SP-D 1: 100。最后,显微照片观察使用尼康Eclipse TE 2000 - u显微镜。

2.7。流式细胞术分析细胞凋亡

使用胰酶细胞消化没有EDTA和离心收集的2000 rpm。收集到的细胞被洗了三次预冷PBS。然后,150年μl绑定缓冲和5μl膜联蛋白V-FITC添加与膜联蛋白V-FITC凋亡检测设备(美国圣路易斯Sigma-Aldrich)。15分钟后,绑定缓冲和5μl propidium碘(PI)添加了半个小时之后,EC细胞凋亡的评估是通过流式细胞术(FCM)使用CytoFLEX流式细胞仪(美国贝克曼库尔特、迈阿密、FL)。

2.8。ELISA

il - 6、il - 1β肿瘤坏死因子-α,il - 10表达的蛋白质是由ELISA检测组件(上海通威生物科技有限公司,上海,中国。样本添加到每个。然后,主要抗体是添加和孵化1小时。孵化后enzyme-labeled抗体,细胞保持在孵化器。使用发光基质,细胞被放在孵化器10分钟。使用标OD值测量。

2.9。肠粘膜通透性函数的决心

血清D-lactic酸水平进行耦合的液相色谱法和紫外可见分光光度法。D-lactic酸被D-lactate脱氢酶氧化。吸光度测量在450 nm标。刀被ELISA检测。小鼠服用750毫克/公斤FD-40 18通过填喂法管理。的吸光度测试荧光分光光度计。的水平FD-40静脉血的评估。

2.10。MDA和SOD活性

肠道组织停飞成组织匀浆,然后离心10分钟收集上层的。SOD工具包(上海猛拉生物科技有限公司,上海,中国)和MDA工具包(上海猛拉生物科技有限公司,上海,中国)了。SOD活性和MDA被自动标测试。

2.11。荧光素酶报告实验

3 - - - - - -UTR SP-D的预测结合位点的mir - 199 a - 5 - p或者突变mir - 199 - 5 - p使用PCR结合位点被放大。pMIR-REPORT荧光素酶记者向量(美国Ambion、奥斯汀、TX)是利用。他们命名为WT-SP-D-3 - - - - - -UTR和MUT-SP-D-3 - - - - - -UTR。荧光素酶报告分析系统(美国WI Promega公司,菲奇堡)是使用。

2.12。中存在

使用试剂盒试剂总RNA是孤立的。RNA浓度是2000年使用NanoDrop量化。反转录的第一链cDNA进行使用2μg的总RNA PrimeScript™rt - pcr试剂盒(豆类、东京、日本)。rt - pcr进行7900年ABI Thermocycler使用SYBR预混料交货Taq工具包。表列出了引物1。褶皱变化计算了2^−ΔΔCt。

2.13。西方墨点法

总蛋白解决10% sds - page,然后转移到PVDF膜。在5%脱脂牛奶被屏蔽后,膜的主要抗体孵育p-NF -κB, total-NF -κB、ZO-1或GAPDH(美国CST,波士顿,MA)在4°C整整一个晚上。然后,孵化与HRP-linked二级抗体随访2小时。由电化学发光信号强度是可视化工具包(美国皮尔斯生物技术,罗克福德,IL)。

2.14。统计分析

对比组使用学生的完成 - - - - - -使用SPSS 19.0软件测试或单向方差分析(美国、IBM公司,纽约Armonk)。一个值小于0.05是重要的。

3所示。结果

3.1。肠黏膜通透性和肠道屏障功能特异表达的脓毒症小鼠模型

首先,脓毒症小鼠模型构建使用20毫克/公斤的腹腔内注射LPS 28天。接下来,血清样本获得确定D-lactic酸,刀,和FD-40水平。刀,D-lactic酸,FD-40脓毒症组明显高于对照组(数字1(一)- - - - - -1 (c))。这些表明,肠粘膜通透性和肠道屏障功能被提供在脓毒症的小鼠模型。

3.2。mir - 199 a - 5 p是调节和SP-D在脓毒症表达下调

然后,我们测试了mir - 199 - 5 - p在肠组织中表达。作为显示在图2(一个),mir - 199 a - 5 - p在脓毒症小鼠大大升高。相对地,如图2 (b)从脓毒症小鼠肠粘膜表面的显示SP-D免疫反应性降低。然后,我们有孤立的上皮细胞(iec)肠组织和确认mir - 199 a的表达- 5 - p和SP-D。在数据2 (c)- - - - - -2 (e),mir - 199 - 5 - p是增加在iec SP-D表达下调,这符合他们的肠道组织中的表达。这些表明,mir - 199 - 5 - p和SP-D参与脓毒症。

3.3。肠黏膜通透性和肠道屏障功能被调制mir - 199 - 5 - p

此外,脓毒症小鼠分为mir - 199 - 5 - p NC组,mir - 199 - 5 - p模仿集团和mir - 199 - 5 - p抑制剂组。在图3(一个),我们评估了转染效率,我们证实,mir - 199 - 5 - p成功地诱导了mir - 199 - 5 - p模仿而减少mir - 199 - 5 - p在肠组织抑制剂。在数据显示3 (b)- - - - - -3 (d),D-lactic酸、DAO和FD-40显然是引起mir - 199 a - 5 - p模仿。然而,他们的水平在很大程度上减少mir - 199 - 5 - p抑制剂组相比NC组(数据3 (b)- - - - - -3 (d))。这些表明,mir - 199 - 5 - p可能引发肠道黏膜通透性的异常功能和肠道屏障功能。

3.4。mir - 199 - 5 - p造成氧化损伤

此外,MDA和SOD活性测定在我们的研究中。展出,MDA含量明显的调节而SOD活性明显降低了mir - 199 - 5 - p模仿,而mir - 199 - 5 - p抑制剂组表现出相反的趋势(数据4(一)和4 (b))。这些表明,mir - 199 - 5 - p导致氧化损伤。

3.5。mir - 199 a - 5 - p炎症因素的影响

此外,我们发现,il - 6、il - 1β和肿瘤坏死因子-α水平显著高于虚假的集团(数字5(一个)- - - - - -5 (c))。此外,il - 6、il - 1β和肿瘤坏死因子-α水平显著升高mir - 199 - 5 - p模仿组在降低水平观察mir - 199 - 5 - p抑制剂组(数字5(一个)- - - - - -5 (c))。在图5 (d),il - 10是大大减少了mir - 199 - 5 - p的差别而增加了对这些mir - 199 - 5 - p。上述结果表明,炎症因素受mir - 199 - 5 - p。

3.6。SP-D mir - 199的直接目标是- 5 - p

此外,生物信息学分析(http://starbase.sysu.edu.cn/我们预测,3)咨询 - - - - - -UTR SP-D是一个潜在的结合位点mir - 199 - 5 - p。荧光素酶报告质粒的WT-SP-D和MUT-SP-D是显示在图6(一)。Cotransfection WT-SP-D和mir - 199 - 5 - p模仿记者活动下降(图6 (b))。相对地,cotransfection WT-SP-D mir - 199 a - 5 - p抑制剂记者活动增加(图6 (c))。此外,SP-D蛋白质水平限制了mir - 199 - 5 - p模仿而引起mir - 199 - 5 - p抑制剂对小鼠肠组织(图6 (d))。类似的趋势显示了包含IHC染色的小鼠小肠组织(图6 (e))。这些体现SP-D mir - 199的目标是- 5 - p。

3.7。抑制mir - 199 - 5 - p了IEC通过针对SP-D和灭活NF -受伤κB通路

此外,小干扰rna转染到iec SP-D,我们发现siRNA-01表现出最好的击倒效果(数据7(一)和7 (b))。在接下来的化验,siRNA-01被用作SP-D siRNA镇压SP-D体外表达。iec演示一个重要的角色在维护肠粘膜通透性和肠道屏障功能。因此,我们调查是否mir - 199 - 5 - p规范通过抑制SP-D IEC的细胞凋亡。如图7 (c)、失去SP-D IEC引发细胞凋亡,显著逆转mir - 199 a - 5 - p抑制剂。此外,紧密连接蛋白的表达ZO-1 IEC的评估。SP-D siRNA减少ZO-1蛋白表达和mir - 199 - 5 - p抑制剂增加,如图7 (d)。接下来,p-NF——的蛋白质含量和mRNA水平κB在肠iec增加SP-D的抑制,而mir - 199 - 5 - p抑制剂p-NF获救κB表达作为显示在图7 (d)。这些表明,沉默的mir - 199 - 5 - p获救IEC通过针对SP-D和灭活NF -受伤κB通路。

4所示。讨论

脓毒症是一种严重的临床疾病的感染宿主炎性反应。在这里,在我们的调查中,我们发现mir - 199 a - 5 - p是败血症和iec的显著增加小鼠模型。我们表现出的抑制肠道屏障功能障碍提高mir - 199 a - 5 -通过针对SP-D p。SP-D充当目标mir - 199 - 5 - p。mir - 199 - 5 - p可以调节SP-D表达负面。此外,我们报道了沉默SP-D可能导致iec受伤的表情,虽然mir - 199 - 5 - p通过灭活NF -抑制剂逆转这一过程κB信号。

增加小分子核糖核酸被公认的肠道屏障功能障碍。例如,表达下调miR-31发挥保护作用,通过抑制NF -肠道屏障功能障碍κB在脓毒症18]。此外,mir - 301 a能促进肠道炎症和colitis-correlated癌症恶化通过针对BTG1 [19]。mir - 126可以通过抑制肠道屏障功能损害S1PR2-mediated PI3K / AKT激活(20.]。在这里,我们发现mir - 199 - 5 - p在脓毒症小鼠模型和孤立的iec增加。mir - 199 - 5 - p促进肠黏膜通透性的表达指标包括D-lactic酸,刀,和FD-40水平。此外,越来越多的证据表明,氧化应激与脓毒症的进展密切相关(21- - - - - -23]。在此,我们发现mir - 199 - 5 - p MDA含量增加,抑制SOD水平在脓毒症小鼠模型。许多小分子核糖核酸可以参与脓毒症和脓毒症的研究需要探讨机制。

SP-D参与调节肺表面活性剂、脂质平衡,先天免疫(24]。SP-D可以抑制生产interleukin-12p40在巨噬细胞通过ERK通路(25]。SP-D可以减弱硝酸oxide-stimulated通过抑制细胞凋亡p38 MAPK [26]。此外,正如之前报道的那样,SP-D表达和分泌肠粘膜表面(27]。几项研究已经报道,SP-D特异表达的感染和炎症性肺部疾病28,29日]。SP-D可以抑制肺炎严重程度和脓毒症大鼠的肠道损伤30.]。以前,我们报道,mir - 182 - 5 - p诱发肠道损伤的小鼠模型通过针对SP-D脓毒症(31日]。目前,我们发现SP-D在脓毒症小鼠减少。SP-D被预测为目标,mir - 199 a - 5 - p,这是由mir - 199 a - 5 - p负面。此外,击倒SP-D NF -的表达增加κB,亏损mir - 199 - 5 - p扭转了其高表达。然而,SP-D和NF -之间的相关性κ需要进一步调查。

总之,我们暗示mir - 199 - 5 - p促进肠道屏障功能障碍通过抑制SP-D和激活NF -κ在脓毒症。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

XD、DT和ZZ发起这项研究并设计实验。XD, JW, CY、PH值和ZZ进行了实验。XW和王寅分析数据。XD写了这篇论文。XD和ZZ修订。所有作者阅读本文并同意。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(81601670和81601670)和湖北省自然科学基金(2014 cfb302)。

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