血浆可溶性尿激酶纤溶酶原激活因子受体与anca相关性血管炎患者的疾病活性有关

抽象

客观的。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（suPAR的）与肾脏疾病相关的，并且被用作肾功能进展的预后因素。本研究的目的是探讨循环suPAR的是否与相关联的中性粒细胞胞浆autoantibody-（ANCA-）相关性血管炎（AAV）疾病活动。方法。我们评估了90例AAV患者的随访资料和35例正常对照组;采用ELISA法测定血浆suPAR和c反应蛋白(CRP)水平。分析了这些水平、临床参数和预后之间的关系。结果。AAV患者血浆suPAR水平明显高于健康对照组( vs。 , )。此外，suPAR的被显著在AAV的患者活动期相比，这些在部分缓和升高（ vs。 , )。相关分析显示，suPAR水平与初始血清肌酐、BVAS、CRP、降钙素原浓度呈正相关，与eGFR、C3循环水平呈负相关。在Kaplan-Meier生存分析中，血浆suPAR水平>5683.3 pg/mL的患者生存期较低(log-rank， )。此外，多变量分析证实，在调整年龄和性别后，血浆suPAR水平是终末期肾病(ESRD)或死亡的综合结局的独立不良预后因素(HR 1.05, 95%) , )。Receiver operating characteristic curves showed a suPAR cutoff value >6662.2 pg/mL for composite outcome with 68% sensitivity and 88% specificity, with an ,（95％ , )。结论。循环suPAR水平可能是AAV患者与疾病活动相关的活性指标，在一定程度上可能是不良预后的因素之一。

1.简介

抗中性粒细胞胞浆自身抗体- (ANCA-)相关性血管炎(AAV)是一种以小血管缺乏免疫坏死性炎症为特征的自身免疫性疾病，每年发病率为13-20万人[1]。AAV涉及人体多个器官系统，严重威胁人体健康;包括肉芽肿性多血管炎(GPA)、显微镜下多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA) [2,3.]。肾脏是最易受影响的器官;该疾病常表现为缺乏免疫局灶性节段性坏死性肾小球肾炎，肾功能迅速下降[4]。ANCAs反对中性粒细胞胞浆成分AAV的血清标志物，其中髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）是最重要的两个靶抗原。

可溶性尿激酶纤溶酶原激活因子受体(suPAR)是一种来源于细胞膜结合的尿激酶纤溶酶原激活因子受体(uPAR)的裂解和释放，是纤溶酶原激活系统的一部分，参与炎症、蛋白水解、组织重塑和癌症转移等病理过程[5,6]。多项研究表明，suPAR作为多种癌症、心血管疾病、肝纤维化、肾脏疾病和系统性红斑狼疮的潜在生物标志物，以及风湿性疾病中suPAR水平升高与预后不良相关的作用[7- - - - - -11]。多种细胞表达uPAR，包括血管平滑肌细胞、内皮细胞、单核细胞、巨核细胞、足细胞、活化T细胞等[12- - - - - -15]。此外，有研究表明，在炎症细胞中，uPAR被细胞因子激活后过表达，而在炎症或感染条件下，血浆suPAR水平进一步升高[16- - - - - -18]。

Wei等[19研究发现，局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者全身suPAR水平明显升高，并确定这些升高的suPAR水平可能是自身引起FSGS的原因。另外，Huang等[20.发现原发性FSGS患者的尿液中suPAR水平升高，且suPAR浓度与疾病严重程度之间存在显著相关性。推测suPAR升高可能通过激活与足突细胞相互作用β3整合素。我们之前的研究还发现，血浆suPAR水平与IgA肾病(IgAN)中肾小管萎缩/间质纤维化程度以及与fsgs样病变患者月牙形成百分率相关。suPAR水平可能是这些改变的预后因素[21]。此外，患者的微小病变和膜性肾病有较高的血浆suPAR的水平[22]。秦等[23最近报道活动性狼疮肾炎患者血浆suPAR水平显著升高;此外，suPAR水平升高与一些临床病理特征相关，并与预后不良有关。最近的一项研究表明血浆suPAR水平升高与慢性肾脏疾病(CKD)的发生之间存在独立相关性[24]。藤本等人[25报道了13例mpo - anca相关性肾小球肾炎(ANCA-GN)患者的suPAR水平显著升高，提示这些水平可能是评估ANCA-GN临床严重程度的有用指标。同时，suPAR在AAV中的作用尚不明确。suPAR是否与AAV的疾病活动性及预后相关尚不清楚。我们推测suPAR可能参与了AAV的开发。

在目前的研究中，我们从中国的AAV患者检测血浆suPAR的浓度。我们的主要目的是探讨等离子体suPAR的和临床参数之间的独立相关性以及其与预后的关系。

2.材料和方法

2.1。研究人群和样本

共有90例确诊连续与同济医院肾内科AAV，2014年9至9月2016年，在参加了学习。积极为任何PR3-ANCAs或MPO-ANCAs患者被考虑列入（ )。它们均符合2012年教堂山共识会议对AAV的定义[26]。继发性血管炎( ),糖尿病( ),肿瘤( ),其他肾脏疾病并存( ),或其它自身免疫疾病（ )被排除在外。患者的进化被跟踪到死亡或随访期结束(2019年9月1日)。疾病控制资料来自同济医院肾脏病科，包括IgA肾病15例，狼疮肾炎(lupus肾炎，LN) 10例。以同济医院健康管理中心35名健康参与者为正常对照组。

每个受试者空腹(超过12小时)采血，取血后30分钟内1000g离心15min;然后将血浆分成等份，在-80℃保存直到使用。在整个研究过程中，避免了重复的冻融循环。

本研究经华中科技大学同济医院伦理委员会批准。所有受试者在入组前均提供了符合赫尔辛基声明的知情书面同意文件。

2.2。常规的实验室测量

所有入选患者的实验室分析信息，包括血清肌酐、高敏c反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、降钙素原(PCT)、血清补体3 (C3)和24小时尿蛋白排泄水平，均来自病历。血清CRP采用商用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(Cat)测定。不。根据制造商的说明，LS-F26721，寿命Bio)。肾小球滤过率(eGFR)由CKD-EPI方程计算[27]。

2.3。等离子体suPAR化验

根据制造商的说明，使用一种商用的人类uPAR定量ELISA试剂盒(目录编号DUP00, R&D Systems, Minneapolis, MN)检测血浆suPAR水平。使用Curve expert 1.3 (Hyams DG, Starkville, Mississippi, USA)计算每个样品的suPAR浓度。suPAR每六个月进行一次分析，最后在所有样本采集后再次进行分析。取两次测量值的平均值作为最终结果。所有的分析都重复进行;当标准误差超过10%时，所有的样本都会例行地重新分析。

2.4。定义

复合终点定义为肾功能进展为终末期肾病(终末期肾病)或全因死亡(以最先发生者为准)。ESRD被定义为需要肾脏替代治疗(如血液透析或腹膜透析)。采集样本时，采用伯明翰血管炎活动评分(BVAS)测量AAV的疾病活度[28]。在疾病活动期患者被定义为那些谁有一个新的开始AAV或AAV的复发与是一个新的/糟糕的疾病和BVAS≥1。“部分缓解”被判断为“处理后，患者的疾病活动BVAS得分为至少50％的比基线得分和不存在的新的表现降低” [29]。

2.5。人肾活检uPAR的免疫组化染色

为观察uPAR在肾组织中的表达，按照前文的方法对AAV患者和正常肾组织的肾活检进行uPAR的免疫组化染色[30.]。取切除肾的正常部分(因肾癌)的正常肾组织作为正常对照。总之，肾活检标本用4%福尔马林固定，石蜡包埋。然后,2μ对m厚组织标本进行脱蜡和再水化处理。在标本脱蜡后，我们进行内源性过氧化物酶阻断和顺序抗原检索。切片与一抗(uPAR, 1:100稀释，Proteintech，中国武汉)在4℃孵育过夜，然后与过氧化物酶结合的二抗在37℃孵育30分钟。然后，切片用苏木精反染。光镜下观察uPAR表达情况。

2.6。差异表达的uPAR分析Nephroseq数据库

为了研究uPAR基因在肾小球中的表达差异，我们使用了肾小球数据库(https://www.nephroseq.org/resource/main.html)。21名健康活体供者和23名血管炎患者肾活检样本的总微阵列。我们执行未配对试验组之间的比较，并设置的准则 的双尾值 统计学显著。

2.7。统计分析

连续变量的数据表示为 ，非正态分布连续变量以中位数和四分位区间(25 -75)表示，分类变量以频率表示。两组定量参数的差异用a或a进行分析 -测试或非参数检验。在疾病的不同阶段多次取样患者suPAR的水平的比较，使用配对样本进行 -测试。suPAR与BVAS、C3、CRP、ESR、血清BUN、尿蛋白浓度的相关性采用Pearson检验;Spearman试验用于测定suPAR与血清肌酐水平、eGFR、PCT和血尿之间的相关性。采用Kaplan-Meier曲线分析结果，log-rank检验确定差异有无统计学意义。采用单因素和多因素Cox回归分析suPAR水平与综合结果之间的关系，数据以危险比(HR)及其95%置信区间(CI)表示。与临床结果相关的变量，包括初始血清肌酐和尿蛋白，以及年龄和性别被输入到多变量分析中。通过受试者工作特征(ROC)曲线评估血浆suPAR水平预测AAV预后的准确性。在ROC曲线的基础上，利用约登指数得到最优的截断值。统计分析使用SPSS软件(SPSS，芝加哥，IL)进行，而GraphPad Prism软件(Graph software，圣地亚哥，CA)用于制作图表。双尾<0.05为差异有统计学意义。

3.结果

3.1。研究参与者和临床特征

共纳入90例AAV患者;其中41.1%为男性。研究人群的平均年龄为53.8岁。血浆suPAR平均浓度为 。BVAS水平为 ,初始血清肌酐浓度为240.0 (112.0,475.0)μmol / L。表格1显示了这些患者一般临床特征。抗MPO和抗PR3抗体分别存在于80（88.9％）和10（11.1％）患者。其中35个健康对照，42.9％（15/35）为男性，具有年龄 年。15例IgAN患者的平均年龄为 6例患者为男性。10例LN患者的平均年龄为 年龄，男性3例。

3.2。AAV患者和对照组血浆suPAR水平

收集AAV、IgAN、LN患者和健康对照组的血浆样本。如图所示1(一)， AAV患者血浆suPAR平均水平高于健康对照组( vs。 , )。随后的分析显示，活动期AAV患者的suPAR水平高于部分缓解期患者( vs。 , )(图1 (b))。但AAV患者与LN患者血浆suPAR水平无显著差异( vs。 , )。此外，免疫组化染色显示AAV患者肾小球和小管中uPAR的表达均高于健康对照组(补充图)1)。通过分析可公开查阅的尼法罗数据集(https://www.nephroseq.org/resource/main.html），我们发现，在血管炎患者肾小球uPAR的蛋白的表达显着高于健康对照显著更大（补充图2）31]。此外，剔除PCT高于0.5 ng/mL的患者后，PCT水平低于0.5 ng/mL的AAV患者的suPAR水平仍明显高于健康对照组(补充图)3., vs。 , )。

57例初诊肾损害的AAV患者中，30例在出院2个月后再次到我院门诊就诊，18例患者根据临床症状及BVAS情况达到部分缓解。我们比较了18例反复取样的AAV患者在不同疾病阶段(活动性和部分缓解期)的血浆suPAR浓度。部分病情缓解后，血浆suPAR水平显著下降( vs。 , ):这18例患者的16有等离子体suPAR的较低水平到达部分缓解阶段比在活动性疾病阶段之后，并且在部分缓解阶段（仅2例增加了血浆suPAR的水平图1 (c))。在治疗计划(糖皮质激素+环磷酰胺)或基线血浆suPAR水平( vs。 , )。

3.3。AAV患者血浆suPAR水平与临床指标的关系

我们分析了图suPAR的表达水平与临床参数表示AAV患者的疾病活性之间的关联（2和3.)。血浆suPAR水平与血清C3、eGFR水平呈显著负相关( , 和 , ,分别)。此外，血浆suPAR水平与血清肌酐水平、血清BUN、BVAS、CRP和PCT呈显著正相关( , ; , ; , ; , ;和 , ,分别)。相反，血浆suPAR水平与ESR、尿蛋白浓度或血尿( , ; , ;和 , ,分别)。

3.4。AAV患者血浆suPAR水平与预后的关系

AAV患者的中位随访时间为22个月(范围1-51个月)。在随访期间，18名患者死亡，11名患者进展到ESRD, 29名患者发展到复合终点。我们观察到，在AAV患者中，采用复合终点的患者血浆suPAR水平明显高于未采用复合终点的患者( vs。 , )。将患者分为两组，根据血浆suPAR水平，采用Kaplan-Meier生存曲线分析评估血浆suPAR水平与患者预后的关系(图)4)。血浆suPAR水平>5,683.3 pg/mL的患者到复合结局或ESRD的时间明显短于较低水平( , ,分别)。此外，在排除随访少于3个月的患者后，Kaplan-Meier生存分析中，血清suPAR与复合结局或ESRD之间的相关性仍然显著(补充图4, , ,分别)。

表格2根据AAV患者血浆suPAR水平的变化，介绍AAV患者肾脏预后的HRs和95% ci。单变量Cox回归分析表明血浆suPAR水平是综合结果的危险因素，HR为1.07 (95%) , )。在调整了年龄和性别多元回归分析，不仅没有影响到终点结果血浆suPAR的水平的显着性（ ,95% , )。包括年龄，性别，和血清肌酸酐和尿蛋白浓度的调整之后，血浆水平suPAR的未能被与复合结果相关联（ ,95% , )。排除患者进行了随访少于3个月后，血浆suPAR的被发现与在单变量Cox回归（综合结果补充表相关联1, ,95% , )。

为了验证血浆suPAR对综合预后的预测效率，我们对不同预后(曲线下面积)的患者进行ROC曲线分析 ,95% , )(图4 (c))。通过约登指数计算，suPAR浓度的截止值为662.2 pg/mL，灵敏度68%，特异性88%。

4.讨论

suPAR是一种从细胞膜结合的uPAR裂解和释放而来的蛋白质，据报道与多种疾病有关[7- - - - - -11]。近年来，越来越多的证据显示血清suPAR在FSGS病因学中具有潜在的生物活性作用。此外，它被认为是预测肾功能进展的有用工具。据我们所知，关于AAV患者血清suPAR水平的资料很少，因此我们评估了AAV患者血清suPAR水平与疾病活动性和预后之间的关系。

在目前的研究中，我们发现90例AAV患者血浆suPAR水平与健康对照组相比升高。与此一致的是，这与AAV患者肾活检中uPAR表达的增加是平行的。先前的报道显示，13例mpo - anca相关性肾小球肾炎患者的suPAR水平明显高于健康对照组[24， 5例ANCA-GN患者的suPAR水平明显高于非ANCA-GN患者[32]。这两篇报道使用有限的样本量简要描述了suPAR水平与疾病活动性的关系，没有显示任何suPAR的潜在预后作用。我们的发现与他们在一个相对大的样本队列中的观察结果很一致;此外，我们报道了在AAV患者从活动性疾病转移到部分缓解时suPAR水平较低，这反映了suPAR浓度与AAV炎症过程的关系。

与藤本等人的研究结果相似[25]中，我们也检测到该水平suPAR的正与CRP相关，与EGFR水平呈负相关。此外，我们证明，有suPAR的与AAV在其他临床参数，包括BVAS，PCT，和C3中的浓度之间的关联，还揭示suPAR的水平与疾病活动性有密切的关系。值得一提的还有suPAR的水平，肾功能，这是报告不仅对AAV而且对慢性肾脏病和其他肾小球疾病[之间呈负相关32,33]。suPAR水平升高可能是eGFR降低的结果，而主要片段分子量为22 kDa的suPAR可能更容易通过肾小球滤过屏障[10]。这种现象不应该被简单地归结为肾清除，因为它也可能与潜在的发病发起肾脏疾病。血浆suPAR的被假定导致急性蛋白尿肾脏疾病，尤其是对FSGS [19,34]。我们以前的研究也报道了suPAR的水平和蛋白尿之间的关联在FSGS样IgA肾病病变[21]。相反，无论是在本研究还是在藤本的研究中，suPAR似乎与AAV中的蛋白尿没有相关性。由于AAV的临床进展迅速，我们推测泌尿系统的异常也可能是由肾脏瘢痕引起的，而不一定反映任何疾病活动。事实上，最近的体外和体内研究对suPAR对足细胞损伤和蛋白尿的影响产生了相互矛盾的结果[35,36]。因此，除非有进一步的临床证据，suPAR的作为在FSGS的可能致病因素的作用应该认真考虑。总之，上述结果表明，血浆suPAR的水平与肾脏损害和疾病活动性患者AAV有关。

越来越多的动物和临床研究表明，补体通路的替代激活可能参与了AAV的发生[37- - - - - -40]。作为补体替代途径的一部分，我们的研究发现C3与suPAR呈负相关。uPAR/suPAR的激活可以激活纤溶酶原，生成纤溶酶，将C3和C5裂解为C3a和C5a [41]。这种相互作用可能是一个理由来解释suPAR的和C3水平之间的相关性。我们还检测血浆suPAR的水平和炎症标记物，如CRP和PCT之间的强相关性。有研究表明suPAR的的促进炎性细胞的募集[直接财产趋42,43，其中anca激活的单核细胞释放促炎细胞因子如白细胞介素-6 (IL-6) [37]。因此，这些由suPAR和炎症细胞相互作用所诱导的细胞因子可能会刺激CRP的合成和随后的释放[44]。PCT已被提议作为严重全身性细菌，真菌感染的特异性生物标志物和败血症。迄今为止，一些研究调查AAV患者PCT水平。研究表明，AAV患者无感染的证据可能具有升高的血清PCT水平，但其他报告具有相反结果PCT未显著疾病活动在各种自身免疫疾病，包括增加的GPA [45- - - - - -47]，所以需要进一步的研究来讨论这个有争议的问题。简单地说，血浆suPAR的可以作为反映炎症状态的一个因素，但仍需要进一步的研究，以明确是否增加suPAR的是由炎症的过度激活患者造成AAV，或者如果它确实发挥促炎症作用。

此外，我们观察到，第一次，血浆suPAR的水平和AAV患者的综合结果之间有很强的正相关性年龄和性别的调整之后。但该协会考虑到初始血清肌酐浓度，这可能是由suPAR的水平和肾功能之间的密切相关性，说明后消失。因此，我们建议，血浆suPAR的可能参与AAV的发病机制，但不会加速病情恶化。然而，ROC曲线分析表明，suPAR的有前途的预测值（ )对于AAV的综合结局，提示suPAR水平升高与不良结局的高风险之间的关系，并揭示了suPAR的潜在病理生理意义。我们有兴趣对该系统进行进一步研究，以明确suPAR是否参与了AAV的发病机制。

我们的研究也有一些值得考虑的局限性。首先，尽管大多数结果具有统计学意义，但研究的样本量很小。其次，我们没有分析AAV患者血浆suPAR水平与肾组织病理参数的关系。第三，治疗医师对ANCA状况的了解不同，可能会导致一些疾病评估偏差。因此，需要更多的前瞻性研究来证实血浆suPAR水平在预测AAV患者预后中的作用。

5。结论

总之，我们目前的研究发现血浆suPAR水平与疾病活动性显著相关，可能是不良预后的一个因素。尚需进一步研究suPAR是否在AAV疾病进展中起作用。

数据可用性

支持本研究结果的数据可从通讯作者刘清泉获得。这些数据尚未公开，因为其中包含的信息可能会危及研究参与者的隐私或同意。

的利益冲突

作者宣称，有兴趣对此文件发表任何冲突。

作者的贡献

吕永满和刘清泉对该作品的贡献是平等的，应该被认为是共同通讯作者。

致谢

感谢郭水明博士对实验构思和数据分析的指导。我们也非常感谢所有的血浆标本捐献者。本研究得到国家自然科学基金(No. 81800609)的资助。

补充材料

附图1:正常对照和AAV患者肾脏标本肾小球和小管的uPAR免疫组化染色。补充图2:血管炎患者肾小球uPAR基因表达分析。肾小球uPAR基因的表达分析使用了可公开获取的肾小球数据集。直方图显示血管炎患者的uPAR基因表达明显高于健康对照组( -测试）。Supplemental Figure 3: plasma levels of suPAR in AAV patients with PCT levels below 0.5 ng/mL and normal controls. Supplemental Figure 4: association between plasma levels of suPAR and prognosis in AAV patients with a follow-up period of 3-51 months. (a) Kaplan-Meier survival curves showed associations with composite outcomes (death or ESRD) according to suPAR status. (b) Kaplan-Meier survival curves showed associations with ESRD according to suPAR status. Supplemental Table 1: multivariate analysis of composite outcome in AAV patients with a follow-up period of 3-51 months.(补充材料)

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