抑制GPR91减少炎症介质参与积极的劳动在子宫肌层

文摘

问题。一些G-protein-coupled受体(GPCRs)是炎症的监管者,然而GPRC的角色,GPR91,是人类子宫肌层未知人类劳动和交付过程中,炎症的一个主要事件。方法的研究。GPR91 mRNA表达在子宫肌层中使用RT-qPCR评估获得女性词剖腹产在缺乏劳动力和在小鼠模型的主动自发的劳动力和inflammation-induced早产。人类主要的子宫肌层的细胞被用来确定GPR91促炎介质的影响,的影响GPR91 siRNA prolabor介质。统计学意义是归因于一个 。结果。GPR91 mRNA表达在子宫肌层明显高于女性在自发的劳动相比,没有劳动。同样,在老鼠,GPR91 mRNA表达在子宫肌层明显调节inflammation-induced早产相比,早产没有劳动。在子宫肌层的细胞,IL1B和肿瘤坏死因子显著增加GPR91 mRNA的表达。击倒的GPR91 siRNA在子宫肌层的细胞显著抑制分泌和/或表达IL1B——TNF-induced促炎细胞因子白细胞介素6 (gm - csf, IL1A IL1B,)和趋化因子(CXCL8和CCL2),子宫肌层的收缩性(contraction-associated蛋白的表达PTGFR CX43、子宫收缩剂PGF的分泌_2α,原位胶原凝胶收缩)和转录因子NF -κB。结论。我们的研究结果表明,GPR91参与促炎的起源和prolabor IL1B引起的介质或TNF和集体表明GPR91可能导致增加的劳动过程。

1。介绍

G-protein-coupled受体(GPCRs)是最大的膜受体家族参与信号转导(1),因此,他们可以参与许多生理和病理过程。这使得GPCRs一个有吸引力的目标治疗人类疾病的药物。分类到不同的家庭是基于序列同源性和配体的类型可以绑定。一些GPCRs已经被确认为重要的监管机构的炎症;加剧炎症和促进其决议(2]。值得注意的是,有几个GPCRs在子宫肌层的激活中发挥作用。这些包括前列腺素F受体PTGFR [3,4)和乳酸受体GPR81 (5]。GPR91最近被证明是参与了发病机理与炎症相关的几个生理和病理条件包括类风湿性关节炎(6和肥胖和糖尿病7,8]。GPR91在子宫肌层的激活的作用,然而,不知道。

GPR91被认为是一个类一个孤儿GPCR;然而,在某些情况下,三羧酸循环中间GPR91(琥珀酸可以作为配体9),因此,它也被称为琥珀酸受体1,SUCNR1。然而,琥珀酸产生许多non-receptor-mediated效果(10),因此并不是一个可靠的配体定义GPR91的确切的生物功能。然而,有针对性的研究表明,激活GPR91发起一个复杂的信号转导级联,导致炎症标记物的upregulation。例如,有增加表达prostaglandin-endoperoxide合酶2 (PTGS2)小鼠overexpressing GPR91 [11]虽然击倒GPR91抑制PTGS2表达和前列腺素E的含量₂(铂族元素₂)在糖尿病大鼠(12)和减毒鼠模型中的视网膜血管病理改变oxygen-induced视网膜病变(13]。认识提高,GPR91已被证明是在许多炎症性疾病特异表达。GPR91参与缺氧视网膜血管疾病的发展(14]虽然GPR91发达减少关节炎的疾病基因敲除小鼠(15]。

没有研究GPR91在子宫肌层,或者它的作用在调节炎症介质参与积极的劳动。因此,本研究的第一个目的是描述的表达GPR91从劳动和nonlaboring女性子宫肌层,在小鼠模型inflammation-induced早产和促炎细胞因子的存在。的基础上积极的结果,第二个目的是确定GPR91的siRNA击倒效果prolabor介质在人类原发性子宫肌层的细胞。

2。材料和方法

2.1。组织收集

批准本研究从仁慈医院获得女性的研究和伦理委员会,和书面知情同意是来自所有参与的主题。女性被邀请为手术提供样品承认那天。子宫肌层得到的上边缘与子宫下段切口在剖腹产术语(37-41周的妊娠)。组织处理15分钟内交货我们之前的描述(16]。细胞培养实验,获得了子宫肌层从女性健康,单例择期剖腹产婴儿在术语缺乏劳动力。表达研究子宫肌层是来自女性词剖腹产(i)在缺乏劳动或(ii)在主动自发的劳动( 每组)患者如前所述[17]。在缺乏劳动力,适应症剖腹产是臀先露之前和/或剖腹产。劳动组织,适应症剖腹产是胎儿先露异常,胎儿窘迫,延迟或失败的进步。从女性子宫肌层得到了健康、单例婴儿。排除是女性与肥胖、糖尿病、哮喘、多囊卵巢综合征、子痫前期和多胎妊娠,胎儿染色体异常。临床病人使用的细节在本研究中被描述在表1。

2.2。主要的子宫肌层的细胞培养

人类子宫肌层的细胞主要被用来确定在GPR91促炎细胞因子表达的影响。子宫肌层的细胞,孤立如前所述16),在没有孵化或存在1 ng / ml IL1B (PeproTech;美国落基山,NJ)或10 ng / ml TNF (PeproTech;落基山,新泽西,美国)5到20 h后细胞被收集并存储在−80°C到化验GPR91 mRNA表达RT-qPCR如下详细。IL1B和肿瘤坏死因子的浓度是基于以前的研究在子宫肌层的细胞(18]。实验从5例子宫肌层获得执行。

调查如果GPR91调节介质参与积极劳动,我们执行siRNA可拆卸的主要实验子宫肌层的细胞。子宫肌层的细胞(~ 60% confluency)转染了50 nM GPR91核(siGPR91)或负控制核(siCONT) (Ambion;热费希尔科学;Scoresby,维多利亚,澳大利亚)使用Lipofectamine 3000(生命技术;Mulgrave,维多利亚,澳大利亚)制造商的指导方针。48小时后,细胞治疗有或没有1 ng / ml IL1B或10 ng / ml TNF。20 h孵化后,细胞和媒体收集和储存在−80°C到如下的详细分析。MTT扩散试验被用来评估细胞生存能力我们之前的描述(19]。实验研究从子宫肌层获得8个病人。

2.3。子宫肌层的细胞凝胶收缩试验

确定siGPR91在子宫肌层的细胞收缩性的影响,凝胶收缩化验进行如前所述[20.]。短暂,siCONT——或者siGPR91-transfected主要子宫肌层的细胞被resuspended 0.25毫升DMEM / F12的边后卫(包含10%)包含胶原蛋白(3毫克/毫升胶原蛋白我从鼠蛋白质解决方案;Gibco™)和1μl 1 M氢氧化钠。混合物被转移到48-well组织培养板和孵化37°C 1 h允许聚合。凝胶被接受或没有10 ng / ml TNF 36 h。凝胶的面积是决定使用图像实验室软件(Bio-Rad实验室、大力神、钙、美国)。使用子宫肌层细胞收缩了来自6个病人。

2.4。NF -κB RELA荧光素酶检测

确定siGPR91 NF -的影响κB激活在初级子宫肌层的细胞,进行荧光素酶测定(如前所述)(21]。简而言之,主要的子宫肌层的细胞转染与0.1μg NF -κB RELA记者构造(试剂盒;Chadstone Centre,维多利亚,澳大利亚)FuGENE高清转染试剂(Promega;亚历山大新南威尔士、澳大利亚)48 h。此后,细胞治疗有或没有1 ng / ml IL1B或10 ng / ml TNF 20 h。萤火虫荧光素酶水平比Renilla荧光素酶水平确定,结果表示为一个正常化的比率荧光素酶的活动。从六名病人获得的实验从子宫肌层。

2.5。老鼠的研究

确定GPR91表达在子宫肌层早产,我们使用inflammation-induced早产的小鼠模型。小鼠的研究中,对奥斯汀健康的动物伦理委员会批准,进行我们之前的描述(20.]。简单地说,八周大timed-pregnant C57BL / 6雌性老鼠(从WEHI购买,墨尔本,澳大利亚)腹腔注射LPS(血清型O26: B6;15μg在50μPBS的l;σ)或无菌PBS(车辆控制)在妊娠期15.5天。我们之前的报道指出[20.),这导致早产率高(在18到22岁的h post-LPS治疗)和不会引起孕产妇死亡率。没有一个vehicle-injected老鼠进入劳动力。出生的老鼠杀了一只小狗,和time-matched控制直接被杀之后。子宫肌层的组织在PBS洗,flash冻结,并存储在-80°C到RT-qPCR如下详细进行进一步的分析。

2.6。RNA提取和RT-qPCR

RNA拔牙、互补脱氧核糖核酸的合成,RT-qPCR进行如前所述[22)使用100 nM的预先设计和验证QuantiTect引物(引物序列不可用)(试剂盒;Chadstone Centre,维多利亚,澳大利亚)。目标基因Ct值正常化平均YWHAZ和琥珀酸脱氢酶(SDHA) Ct值相同的cDNA样本和褶皱的差异使用比较Ct方法决定的。值得注意的是,没有治疗效果YWHAZ或SDHA Ct值。

2.7。酶免疫测定

白细胞介素6的水平和CXCL8孵化媒体使用夹心ELISA测定表达载体/制造商的指示。CCL2的水平,处于受控和sICAM1孵化媒体的夹心ELISA测定研发系统(明尼阿波利斯,美国制造商的指示。释放PGF_2α进入孵化中化验使用商业化竞争酶免疫分析法工具包/制造商的规范(开曼化学公司;安阿伯市,美国MI)。Interassay和intra-assay系数变化的化验都不到10%。

2.8。统计分析

所有统计分析进行使用GraphPad棱镜(美国GraphPad软件,拉霍亚,CA)。正常的数据是使用Shapiro-Wilk测试评估。两样本比较,一个未配对的学生 - - - - - -测试是用来评估统计学意义之间的正态分布数据;否则,Mann-Whitney测试使用。对于所有其他比较,数据被重复测量分析单向方差分析(LSD事后测试方法之间的区别);非正态的分布数据进行对数转换之前的分析。统计学意义是归因于一个值≤0.05。数据被表示为 。

3所示。结果

3.1。描述GPR91表达在子宫肌层之前和之后的劳动

有显著增加GPR91 mRNA表达在子宫肌层获得任期剖腹产在自发的劳动力开始(术语,在劳动),相比nonlaboring组织(术语,没有劳动)(图1(一))。小鼠模型是利用来确定早产的影响,在天15.5 dpc老鼠注射LPS和子宫肌层收集交付第一个小狗。图1 (b)表明GPR91 mRNA表达明显高于,增长了5倍,在小鼠子宫肌层与早产(LPS)劳动。接下来,子宫肌层的细胞治疗和促炎细胞因子IL1B TNF、劳动调解。图1 (c)表明治疗IL1B和肿瘤坏死因子显著增加GPR91 mRNA表达5和24小时时间点;值得注意的是,增加与IL1B治疗~ 5 h后治疗三倍高于24小时。

3.2。GPR91 siRNA击倒对促炎细胞因子和趋化因子的影响在人类原发性子宫肌层的细胞在体外

确定特定角色的GPR91 prolabor介质的规定,基因可拆卸的小干扰rna (siGPR91)在人类主要通过使用子宫肌层的细胞。有一个减少82%与siGPR91 GPR91 mRNA表达在子宫肌层的细胞转染。MTT细胞生存分析显示细胞转染之间没有吸光度的变化与siCONT或siGPR91(数据没有显示)。为后续实验,转染细胞处理IL1B与劳动相关的炎症或肿瘤坏死因子模型。对于这些实验,我们选择了一个20 h时间点为5 h孵化是不够时间诱导细胞因子,趋化因子和前列腺素的释放。

图2展示了siGPR91对促炎细胞因子的表达的影响。治疗与IL1B siCONT-transfected细胞显著增加gm - csf, IL1A,白细胞介素6 mRNA表达和释放白细胞介素6(数据2(一个)- - - - - -2 (d))。没有影响的siGPR91 IL1B-induced IL1A或白细胞介素6 mRNA表达(数字2(一个)和2 (b));然而,有显著减少IL1B-induced gm - csf mRNA表达(图2(一个)(图)和白细胞介素6释放siGPR91-transfected细胞2 (d))。治疗siCONT-transfected细胞与肿瘤坏死因子显著增加gm - csf, IL1A IL1B,白细胞介素6 mRNA表达(数字2 (e)- - - - - -2 (h))和释放白细胞介素6(图2(我))。这一增长显著低于siGPR91-transfected细胞。IL1A的水平、IL1B和gm - csf孵化媒体低于试验的敏感性,因此没有评估。

siGPR91在促炎趋化因子的表达的效果是显示在图3。有一个预期增加CXCL8和CCL2 mRNA表达和释放siCONT-transfected细胞处理IL1B(数字3(一个)- - - - - -3 (d))和肿瘤坏死因子(数字3 (e)- - - - - -3 (h))。siGPR91-transfected细胞,显著降低CXCL8 mRNA表达和释放的IL1B(数字3(一个)和3 (b))和肿瘤坏死因子(数字3 (e)和3 (f))。有显著减少IL1B-induced CCL2 mRNA表达和分泌(数字3 (c)和3 (d)),但是没有siGPR91对TNF-induced CCL2 mRNA表达和分泌(数字3 (g)和3 (h))。

3.3。GPR91 siRNA击倒对子宫肌层的细胞收缩性的影响在体外

siGPR91在介质参与子宫收缩性的影响如图4。子宫收缩是引起PTGS2等通过增加contraction-associated蛋白的表达,从而导致增加子宫收缩剂的生产前列腺素如PGF_2α。没有效果的siGPR91 PTGS2 mRNA的表达在IL1B(图4(一))或肿瘤坏死因子(图4 (e))。显著减少IL1B TNF-induced PGF_2α分泌(图4 (b)和4 (f))和PTGFR mRNA表达(数据4 (c)和4 (g)在siGPR91-transfected细胞)。有显著减少CX43 mRNA表达siCONT-transfected细胞接受IL1B(图4 (d))和肿瘤坏死因子(图4 (h))。siGPR91-transfected细胞,显著降低IL1B——TNF-induced CX43 mRNA表达(数字4 (d)和4 (h))。没有改变OXTR mRNA表达这些细胞(数据没有显示)。胶原凝胶收缩试验进行评估是否siGPR91可能影响子宫肌层的细胞收缩。人类子宫肌层的细胞与肿瘤坏死因子诱导胶原凝胶收缩刺激(如减少凝胶所示区域)后24 h(图4(我))。这TNF-induced收缩在siGPR91-transfected细胞明显减少。

3.4。RELA转录活动效果GPR91 siRNA可拆卸的NF -κB在人类原发性子宫肌层的细胞活化在体外

我们发现促炎细胞因子IL1B和TNF诱导GPR91 mRNA表达在GPR91抑制子宫肌层的细胞,使用核,减少inflammation-induced的表达细胞因子,趋化因子,contraction-associated蛋白质。我们假设GPR91基因沉默抑制NF -κB活化,减少这些prolabor介质的生产。评估这个问题,我们和NF -转染子宫肌层的细胞κB RELA荧光素酶构建和确定其活动以应对siGPR91。在siCONT-transfected细胞,显著增加(即RELA转录活动。NF -κ当接受IL1B(图B激活)5(一个))和肿瘤坏死因子(图5 (b)比基底)。siGPR91-transfected细胞,显著减少在IL1B-induced(图5(一个))和TNF-induced(图5 (b))RELA转录活动。

4所示。讨论

第一次,我们报告GPR91调节劳动子宫肌层和反应促炎介质IL1B和肿瘤坏死因子。此外,我们已经确定了GPR91 inflammation-induced调节器的促炎和子宫肌层prolabor事件,也就是说,促炎细胞因子,趋化因子和介质参与子宫肌层的收缩性。GPR91异常表达可能因此创建一个积极的自分泌循环,从而导致炎症的持续刺激,从而增加劳动过程。

我们证明GPR91的表达显著增加在劳动与nonlaboring术语子宫肌层组织。Labor-associated GPR91表达的变化只是评估子宫肌层的样本来自女性怀孕。同时也评估是很重要的,如果增加GPR91表达式在早产也很明显,这些样品是极难获得,很少有免费的混杂因素。为了克服这个限制,我们使用一个早产LPS引起的小鼠模型。子宫肌层的样本来自老鼠从gestation-matched老鼠在劳动和劳动力的缺失。我们发现LPS诱导的重要upregulation GPR91 mRNA表达在子宫肌层与vehicle-injected相比控制。重要的是要注意,这些都是取自小鼠在劳动;因此,GPR91是否参与子宫肌层的转变从静止到收缩状态,准备劳动是未知的。Temporal-associated GPR91变化表达式能够解决这个问题。获取子宫肌层的活检从早期和中期妊娠妇女是极其困难的。 Myometrium, however, can be obtained to examine changes in GPR91 from mice before the activation of labor cascade.

是否增加GPR91表达式是劳动的原因或结果是未知的。然而,劳动子宫肌层的特点是增加淋巴细胞的表达(23)这是一个丰富的促炎细胞因子如IL1B和肿瘤坏死因子。IL1B和TNF是急性期蛋白质,构成一个初始炎性刺激增加劳动的炎症反应24,25]。因此,确定负责增加的机制在GPR91劳动,我们孵化与IL1B子宫肌层的细胞,肿瘤坏死因子,发现一个健壮的和高度的重要upregulation GPR91 mRNA表达5 h后治疗,坚持在治疗后24小时。总的来说,这些发现表明,劳动的GPR91增加子宫肌层可能是一个劳动过程的结果,它可能参与宣传劳动的炎症反应。

然后我们进行功能研究,以确定GPR91参与IL1B——或者TNF-induced促炎和prolabor介质。我们发现GPR91沉默的差别有关,对这些IL1B——或者TNF-induced mRNA表达和蛋白分泌的促炎细胞因子白细胞介素6 (gm - csf, IL1A、IL1B)和趋化因子(CXCL8和CCL2)。有趣的是,siGPR91施加微分效应响应IL1B或TNF。例如,siGPR91在废除更高效的促炎细胞因子引起的肿瘤坏死因子与IL1B相比。这可能是由于IL1B和TNF使用不同的信号通路和招募不同的适配器分子调节目标基因;IL1B已知传播炎症刺激MyD88通路(24),而TNF行为通过TRADD信号(25]。总之,siRNA击倒GPR91减少炎症介质的影响已经在促进介质参与子宫肌层的激活和表明GPR91炎症诱导分娩的过程的一部分。

我们的研究结果还表明,GPR91能引起子宫肌层的收缩性在体外。这是证明了孵化子宫肌层的细胞与胶原蛋白和缺乏GPR91决定他们对肿瘤坏死因子的反应。值得注意的是,我们发现(即TNF-induced收缩。,shrinkage) of collagen gel matrices was suppressed in the myometrial cells transfected with GPR91. Our results indicate that elevated expression of GPR91 in laboring myometrium may augment uterine contractions during labor. This is further reinforced by the regulatory effect of GPR91 on the expression of contraction-associated proteins PTGFR and CX43 and the secretion of the contractile agonist PGF_2α。值得注意的是,没有效果的siGPR91 PTGS2表达式表明GPR91可能调节酶的下游PTGS2调节PGF的合成_2α。除了它的作用在调节子宫肌层的炎症(26),PGF_2α通过PTGFR信号,一个关键的角色在诱发子宫收缩增加细胞内钙含量(27]。作用的进一步证据GPR91调节子宫肌层的收缩性的影响是证明了siGPR91促炎细胞因子和趋化因子的表达参与子宫收缩性。IL1B增强收缩性通过促进钙流入子宫平滑肌细胞(28),而趋化因子CXCL8已被证明加强IL1B在子宫收缩的作用29日]。综上所述,我们证明,第一次需要GPR91子宫肌层的收缩性,GPR91调节炎症信号激活子宫肌层的收缩状态。

我们终于审问GPR91抒发其行为是否通过促炎和prolabor NFKB1转录因子。有强有力的证据证明NFKB1在分娩的重要作用30.,31日]。值得注意的是,在人类原发性子宫肌层的细胞,我们已经表明,NFKB1调节IL1B——TNF-induced表达和分泌的促炎和prolabor介质(24,25]。在这项研究中,GPR91 siRNA击倒在初级子宫肌层的细胞与抑制RELA响应IL1B或肿瘤坏死因子转录活动。因此,对于这些结果,我们可以推测IL1B和TNF可能调节prolabor介质通过GPR91 NFKB1激活。

我们使用在体外siRNA研究证明一个角色GPR91在子宫肌层的细胞在调节炎性反应。GPR91是否还在子宫肌层控制炎症级联感染是未知的和是一个大道进行进一步的研究。此外,基于我们之前的研究(18),我们只选择了一个剂量的IL1B和肿瘤坏死因子。证明了这些剂量诱导表达和分泌的促炎和prolabor介质在子宫肌层的细胞(18]。剂量反应研究能够显示促炎细胞因子的生理与病理影响GPR91表达式和prolabor介质响应GPR91 siRNA击倒。

总之,使用人类临床样本和inflammation-induced早产的小鼠模型,我们建立了GPR91调节劳动力和促炎的侮辱。GPCR的我们还建立了一个新的角色,GPR91,在调节中扮演重要角色的炎症介质在劳动的生理特征,即促炎细胞因子,趋化因子,contraction-associated蛋白质。动物研究需要确定GPR91拮抗剂可以预防子宫内的炎症和延缓早产。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者没有要申报的东西。

确认

以下是感激地承认:临床研究助产士吉纳维芙克里斯托弗,加布里埃尔·佩尔和雷切尔·默多克样本收集和仁慈医院的产科和助产人员为女性为他们的合作。Lappas副教授玛莎支持研究奖学金的妇产科(墨尔本大学)和教师从墨尔本大学的奖学金。本研究经费是由诺曼Beischer医学研究基金会,墨尔本大学和研究基金会摆布。

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