Dexmedetomidine变弱发展中引起的大鼠神经毒性七氟醚通过上调BDNF-TrkB-CREB和表达下调ProBDNF-P75NRT-RhoA信号通路

文摘

调查机制dexmedetomidine缓解发展中大脑的神经毒性引起的七氟醚。Sprague-Dawley老鼠,6天,被随机分为三组。对照组的老鼠注射生理盐水后吸入空气;七氟醚组大鼠在注射生理盐水和3%七氟烷吸入2 h连续三天;老鼠dexmedetomidine组与3%七氟烷吸入腹腔内注射后dexmedetomidine 25μ克/公斤。世行结果表明mBDNF pTrkB / TrkB,海马体和降低分子的七氟醚组显著调节dexmedetomidine组。七氟醚组,proBDNF、P75NRT和RhoA显著增加,显著低于dexmedetomidine组比七氟醚组。七氟醚组表达BDNF的表达下调,而proBDNF调节在七氟醚组。在莫里斯水迷宫测试中,逃逸的延迟七氟醚组显著延长。七氟醚组,在跨越平台的数量明显减少,突触蛋白明显减少,这种效应在老鼠dexmedetomidine集团的逆转。Dexmedetomidine可以减少发展中引起的大鼠突触可塑性下降七氟烷通过下调proBDNF-p75NTR-RhoA通路和移植BDNF-TrkB-CREB。

1。介绍

人类的大脑有一个快速发展时期的最后三个月胚胎出生后第一个三年。如果分子结构的变化,这将影响学习和记忆能力(1,2]。有许多报告指出长期、重复,新生大鼠或七氟醚麻醉大剂量会导致神经系统功能的变化和影响长期学习和记忆和认知功能3- - - - - -5]。FDA警告说,重复或长时间(超过3 h)使用麻醉剂、镇静剂可能损害胎儿和儿童的大脑少于3年6]。

Dexmedetomidine是一种新型、高选择性、高具体α2肾上腺素能受体激动剂被广泛用作镇静药物诊所。最近的研究表明,dexmedetomidine具有神经保护作用,如在神经,心脏肌肉,和肾脏7- - - - - -10]。一些研究表明,dexmedetomidine可以减弱脑源性神经营养因子(BDNF)的表达在大脑中引起的异氟烷,从而减少突触可塑性的影响(11- - - - - -13]。本文还探讨了机制dexmedetomidine可以减轻发展神经损伤引起的七氟烷减少学习和记忆障碍,这为临床使用的基础。

2。材料和方法

2.1。材料

2.1.1。动物

总共30 Sprague-Dawley (SD)大鼠(牌照号码SCXK(辽)2015 - 0001年),包括10个男性和20名女性,体重220 - 250克,被安置在室温下光暗周期( )对十四10周期下免费的水和食物。当女性怀孕了,他们被关在单独的笼子里,直到自然分娩。的日子出生的孩子被记录为0 (P0)。雄性老鼠在每个垃圾被随机选择本研究的第六天(P6)。

2.2。七氟醚损伤模型的建立和Dexmedetomidine预处理

动物协议是动物福利伦理委员会批准的中国医科大学盛京医院(2019号ps010k)。雄性老鼠在P6随机选择从每个垃圾。老鼠腹腔注射dexmedetomidine 25μ克/公斤或等量的生理盐水20分钟前七氟醚或空气接触控制。在实验中,一组12个老鼠放在一个透明玻璃麻醉框( )每天2小时。一个内部加热灯被用于盒内的温度保持在37°C。老鼠自然醒来后,母亲被关在笼子里的老鼠。P7 P8,老鼠被视为P6的一样。

2.3。免疫印迹分析

海马组织被添加到溶解产物为1毫克/ 10μL,海马组织剪切和修剪。组织被彻底粉碎,留在冰为30分钟,和离心机在4°C 12000 g 20分钟,然后,上层的收集。BCA蛋白质浓度的措施。然后,蛋白质被稀释到40μ克/ 10μL和加载到10μL 10%钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page)。在sds - page分离后,蛋白质被转移到PVDF膜。PVDF膜放置在5%脱脂牛奶4 h在室温条件下,膜是洗3次。主要的抗体被添加:anti-BDNF (Abcam 1: 2000年,剑桥,英国),anti-proBDNF (Alomone实验室1:500年,以色列),P75NRT(1: 2000年,细胞信号技术,美国),TrkB(1: 1000年,ABclonal沃本,妈,美国),p-TrkB(1: 1000年,ABclonal沃本,妈,美国),分子(1:1000年,细胞信号技术,美国),anti-RhoA (Proteintech 1: 500年,中国),PSD95 (Proteintech生物技术1:500年,芝加哥,美国),SYP (Abcam 1: 1000年,美国),反β肌动蛋白(Proteintech 1: 500年,中国),和GAPDH(1: 1000年,细胞信号技术,波士顿,MA,美国)。膜在一夜之间一直在4°C瓶,和膜清洗3次TBST 10分钟每添加第二抗体(1:5000年,中山金桥有限公司,中国)。膜在室温下保存了90分钟和10分钟洗3次。化学发光底物的膜增加了5分钟后,暴露在C300照明器。ImageJ分析软件被用来分析结果。

2.4。免疫荧光分析

准备的大脑切片与50毫米洗PBS 3 * 10分钟,然后,片在3% H孵化₂O₂30分钟阻断内源性过氧化物酶活动,其次是沉浸在屏蔽解决方案2 h,然后一夜之间孵化与脑源性神经营养因子抗体(正横1:200年,剑桥,英国)和proBDNF (1: 50、Alomone实验室、以色列)。验证BDNF的表达和proBDNF,我们使用老鼠anti-neuronal核抗体(1:200;美国微孔,Billerica的)对比染色在同一切片。片被孵化与FITC-conjugated山羊anti-rabbit二级抗体(向量实验室Inc .,伯林盖姆、钙、美国)和FITC-conjugated山羊anti-mouse二级抗体(杰克逊免疫研究实验室Inc .,西)2 h。盖玻片是固定使用荧光安装介质和使用了共焦激光扫描显微镜的LSM 510元用于荧光图像。

2.5。莫里斯水迷宫实验(微波加工)

三组被安置,直到P28;每组10大鼠被微波加工实验研究。微波加工设备是一个圆形游泳池。越狱延迟实验是在第一个五天,每天四象限连续五天,一旦在每个象限。设备自动记录的时候,老鼠发现隐藏的平台,和15秒后被保存在平台,老鼠从平台中删除。如果这个平台不是在90年代发现,老鼠被引导到平台和呆了15秒。五天的培训后,平台就取出来的老鼠被允许自由地游泳90年代穿越平台的数量记录。所有视频、图像和数据记录和处理使用一个自动跟踪系统(Noldus、荷兰)。

2.6。统计分析

数据表示为 ,使用单向方差分析和多重比较计算图基测试紧随其后。GraphPad棱镜6软件(版本6.0;GraphPad软件,Inc .)和SPSS 22.0软件被用来分析所有数据。 被用来考虑统计上显著的差异。

3所示。结果

3.1。Dexmedetomidine缓解学习和记忆能力的下降在青春期后七氟醚暴露在发展中老鼠

在第五天,逃脱的延迟七氟醚组显著延长(图1(一), )。交叉平台在第六天的数量明显减少(图1 (b), )。游泳速度没有显著差异(图中三组1 (c), )。多个接触七氟醚在老鼠大脑发育期间可以影响青春期大鼠的学习和记忆,虽然dexmedetomidine可以逆转的不利影响七氟醚对大脑的学习和记忆。我们的结论是,dexmedetomidine的预处理可以减轻长期学习和记忆障碍引起的七氟醚。

3.2。Dexmedetomidine提高海马突触蛋白质含量在青春期后七氟醚暴露在发展中老鼠

虽然大脑神经元的数量不能增加出生后,神经元和突触的密度电路由神经元不断修改(14]。突触密度很重要对大脑学习和记忆的能力。代表突触密度的蛋白质主要包括突触后密度蛋白95 (PSD95)和synaptophysin (SYP)。我们的研究发现海马突触蛋白仍低时sevoflurane-inhaled老鼠进入青春期(出生32天)(图2)。这个结果是符合我们之前的研究和其他文献报道[15- - - - - -18]。之前我们发现注射前dexmedetomidine七氟醚暴露可以缓解长期的减少海马突触蛋白质SYP PSD95七氟醚麻醉后,表明dexmedetomidine可以持续长期的保护。

3.3。Dexmedetomidine的预处理可以提高大鼠的海马脑源性神经营养因子mBDNF成熟水平暴露于七氟醚增加

脑源性神经营养因子的缺乏可以显著减少突触可塑性,进而影响突触的发展和增长,导致学习和记忆下降。我们的研究发现,脑源性神经营养因子、TrkB和海马体的分子水平明显降低在发展中老鼠(七氟醚暴露后 )。预处理与海马mBDNF dexmedetomidine显著改善减少p-TrkB TrkB,蛋白质分子(数字3(一个)- - - - - -3 (e))。免疫荧光结果显示mBDNF表达七氟醚组海马CA1区最低,而mBDNF dexmedetomidine组表达明显高于在七氟醚组(图3 (f))。这表明大脑中的dexmedetomidine mBDNF的表达增加,从而激活mBDNF-TrkB-CREB途径和改善异常表达引起的mBDNF七氟醚。

3.4。七氟醚在Dexmedetomidine抑制proBDNF-P75NRT-RhoA信号通路引起的海马

dexmedetomidine的预处理可以减轻proBDNF乳沟的障碍在七氟醚暴露引起的海马,这可能减少的比率proBDNF / mBDNF,并抑制proBDNF-P75NRT-RhoA信号通路。proBDNF BDNF的前兆,proteolytically裂解成BDNF的成熟形式。许多报道已经证实proBDNF内在生物功能,这是完全相反的mBDNF (19]。ProBDNF可以优先结合p75NTR,进而激活RhoA,促进细胞凋亡,和崩溃的神经锥,从而影响突触可塑性(20.- - - - - -22]。我们已经表明,proBDNF增加七氟醚暴露后的海马,尤其是proBDNF的比例/ mBDNF显著增加。但dexmedetomidine可以减少海马proBDNF的表达,减少proBDNF / mBDNF的比率。同时,P75NRT和七氟醚暴露后RHOA显著增加,P75NRT的表达和RHOA成为正常的经过预处理的dexmedetomidine(图4)。

4所示。讨论

最近的高质量的临床随机对照试验报告说,病人在重症监护室,用低剂量dexmedetomidine预处理,可以显著减少在7 d手术后谵妄的发生率,减少术后病人的焦虑(23]。基本的实验研究发现,dexmedetomidine可以防止学习和记忆障碍引起的不同的脑损伤模型(24- - - - - -26]。近年来,一些团队已经证实dexmedetomidine可以抵消神经病变或大脑功能变化在青春期由于七氟烷常用麻醉药物在儿童,通过减少氧化应激,降低细胞凋亡(27,28]。在我们的研究中,dexmedetomidine七氟醚暴露后对大脑的神经保护作用,这种保护可以持续到青春期,青春期缓解学习和记忆能力的降低引起的七氟醚。Dexmedetomidine提供神经保护与sevoflurane-induced neuroapoptosis剂量依赖性的方式。然而,一些报告描述dexmedetomidine缺乏神经毒性即使在极高剂量如75μ克/公斤。预处理后与dexmedetomidine (75μ克/公斤)提供了一个类似的效果,应用25μ克/公斤(29日,30.]。然而,最近有报道说,大剂量的dexmedetomidine结合七氟醚可能导致呼吸道抑郁、二氧化碳潴留,窒息,死亡,和其他不良反应,这可能是由于不同条件下模型的制备(28]。因此,我们选择了25μ克/千克腹腔内管理七氟醚暴露连续三天前20分钟。没有死亡的老鼠和不利影响呼吸衰竭实验。在实验结束后20天,学习和记忆能力的保护可以观察和突触蛋白显著减毒老鼠的海马区域发展中。因此,25μ克/公斤dexmedetomidine足以诱发神经保护。

许多研究表明,的主要原因造成的学习和记忆能力的变化吸入麻醉剂主要是由于突出可塑性等大脑神经元的突触密度或网状结构而不是神经异常引起的细胞凋亡或氧化应激31日,32]。脑源性神经营养因子起着重要的作用在突触可塑性的规定,这是大脑的基础学习和记忆的能力。因此,吸入麻醉药的主要原因导致大脑学习和记忆是大脑中BDNF的衰落33,34]。我们先前的研究发现,dexmedetomidine逆转NR2A表达异常,EAAT1,七氟醚和增加MLP2和NR2B表达,这是通过BMP / SMAD信号通路(25,35]。在开发过程中我们相信dexmedetomidine保护大脑七氟醚暴露后不仅通过antiapoptosis和抗氧化压力。在这项研究中,我们发现,海马体的mBDNF水平下降与七氟醚和多重曝光后BDNF-TrkB-CREB-related蛋白质水平的表达下调,这是关键路径,决定了突触可塑性(36,37]。我们清楚地发现TrkB和蛋白质分子水平降低了。最近下降后蛋白质建模会导致减少PSD95和长期SYP水平。PSD95 SYP,标记的突触前和突触后成分,参与突触的形成和重建38- - - - - -42]。蛋白表达下降意味着损失的突触,海马突触可塑性降低多个与七氟烷麻醉后,这种影响可以继续青春期,青春期伴随着突触蛋白质含量降低和减少学习和记忆功能。dexmedetomidine的治疗后,mBDNF的减少,TrkB,和蛋白质分子缓解七氟醚暴露后,突触蛋白显示恢复正常,因此,学习和记忆能力提高后28 d建模。这些结果表明,dexmedetomidine可能恢复长期突触蛋白的异常表达和行为异常的改善BDNF-TrkB防护途径。

与此同时,我们发现,在海马体proBDNF七氟醚暴露后增加;尤其是proBDNF / mBDNF显著增加的比率。这个结果符合团队的负责人报告,异氟烷可以增加proBDNF体外(43]。的乳沟proBDNF减少导致mBDNF减少;因此,proBDNF比正常状态相对更加丰富。之前的文献表明,有一个反向调节proBDNF增加不同的病理模型。ProBDNF P75NRT结合并激活下游RhoA-Rock通路,造成级联神经突的产物和filopodial生长锥通过激活RhoA [44- - - - - -47]。最近途径蛋白质变化可能影响长期突触变化和行为变化。我们的观察表明,proBDNF崩溃神经突产物和filopodial生长锥通过激活RhoA p75NTR信号通路。dexmedetomidine预处理后,我们发现proBDNF / mBDNF的比例明显下降,通道蛋白显著减少,这种影响一直持续到青春期。因此,dexmedetomidine可以缓解proBDNF七氟醚暴露后的增加和减少RhoA蛋白质。它可能是大脑发育的保护作用。

这个实验是有限度的。我们没有使用通道受体激动剂和抑制剂或基因敲除大鼠观察的特定目标dexmedetomidine但只检测到蛋白表达变化推测dexmedetomidine的作用机制。

这些数据表明,预处理与dexmedetomidine可能提供一个策略保护七氟醚麻醉时新生儿的大脑。

我们第一次报道,大脑保护dexmedetomidine可能与恢复相关的比率proBDNF / mBDNF七氟醚暴露之后。然后,海马突触蛋白被纠正了青春期,七氟醚暴露后记忆障碍是修复。Dexmedetomidine可以缓解sevoflurane-induced proBDNF聚合,从而增加成熟的BDNF和激活BDNF-directed TrkB-CREB途径。Dexmedetomidine也可以减少proBDNF水平,从而缓解七氟醚proBDNF-P75NRT-RHOA通路的激活,从而降低了七氟醚暴露对突触可塑性的影响,并减少学习和记忆的下降引起的七氟醚。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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