与稳定冠状动脉疾病中嗜嗜中性粒细胞细胞外陷阱和急性心肌梗死相关联的补体激活GydF4y2Ba

抽象的GydF4y2Ba

补体活化和中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)都被认为是动脉粥样硬化斑块进展的驱动因素。虽然实验研究表明这两种先天免疫成分之间存在相互作用，但在冠状动脉疾病(CAD)患者中的相关性尚不清楚。本研究的目的是评估稳定性CAD患者补体激活和NETs之间的关系，并检查补体激活对临床结果的作用。一组经血管造影证实稳定型CAD患者的血液样本(GydF4y2Ba ）GydF4y2Ba通过ELISA对末端补体复合物（TCC）的分析，以及C5A受体1（C5AR1）的基因表达作为补体激活的标志物的相对定量。作为网标记，通过ELISA通过荧光核酸染色和髓氧化酶-DNA（MPO-DNA）分析DSDNA。临床结果被定义为不稳定的心绞痛，无声中风，急性心肌梗死（MI）或死亡（GydF4y2Ba 那GydF4y2Ba其中36英里）。TCC和C5AR1的水平与DSDNA没有显着相关（TCC：GydF4y2Ba 那GydF4y2Ba ;GydF4y2BaC5AR1：GydF4y2Ba 那GydF4y2Ba ）GydF4y2Ba或MPO-DNA（TCC：GydF4y2Ba 那GydF4y2Ba ;GydF4y2BaC5AR1：GydF4y2Ba 那GydF4y2Ba ）。GydF4y2Ba当将TCC和C5AR1水平分成四分位数（Q）时，跨四分位数的MPO-DNA水平有显着差异（TCC：GydF4y2Ba 那GydF4y2BaC5AR1：0.049），而DSDNA没有（TCC：GydF4y2Ba 那GydF4y2BaC5AR1：GydF4y2Ba ）。GydF4y2BaQ4期TCC患者MPO-DNA水平明显高于Q1-3期(GydF4y2Ba ），GydF4y2Ba与Q1-2相比，Q3-4的MPO-DNA水平显著高于Q1-2 (GydF4y2Ba ）。GydF4y2Ba在经历临床终点的患者之间的TCC水平没有差异，但高水平与急性MI的风险增加有关（或。1.97,95％CI：0.99-3.90，GydF4y2Ba ）GydF4y2Ba在为期两年的随访，也当调整相关协变量。总之，TCC和C5AR1为中度与NET标记MPO-DNA相关，TCC水平关系到未来MI在这组患者与稳定的冠心病的风险。GydF4y2Ba

1.介绍GydF4y2Ba

冠状动脉疾病(CAD)的主要原因是动脉粥样硬化，这是一种缓慢进展的斑块形成的冠状动脉炎症过程，随后有斑块侵蚀或破裂、血栓形成和心肌梗死(MI)的风险[GydF4y2Ba1GydF4y2Ba那GydF4y2Ba2GydF4y2Ba］.在血肿和躯体形成期间免疫激活的临床意义最近变得显而易见[GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba]，由Cantos试验支撑，显示抗白细胞介素 - （IL-）1的给药1GydF4y2BaβGydF4y2Ba与安慰剂相比，冠心病患者的心血管事件复发风险更低[GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

补体系统是先天免疫系统的重要组成部分，由40多种可溶性和细胞结合的蛋白质组成，其中许多循环作为稳定状态的无活性前体蛋白[GydF4y2Ba6.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba7.GydF4y2Ba］.当三个激活途径(经典途径(CP)、凝集素途径(LP)和替代途径(AP))中的一个或多个被激活时，补体蛋白的连续切割最终导致终端C5b-9补体复合物(TCC)的形成，当膜结合时，在细胞膜上形成一个洞，导致细胞裂解[GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba9.GydF4y2Ba］.虽然此前为主要有抗菌功能来看，补体系统现在被认为是动脉粥样硬化进程不可或缺的球员。补体似乎通过过敏毒素C3a和C5a的，可结合到它们的受体，斑块内C3aR和C5aR的和白细胞[诱导内皮细胞，增殖和平滑肌细胞的促炎信号，促进炎症促炎效应GydF4y2Ba10GydF4y2Ba-GydF4y2Ba19GydF4y2Ba］.较高的循环水平，如C3，C3A，C4和C5A等补体蛋白质与心血管事件的风险增加有关[GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba]. 在急性心血管事件中，补体系统可能导致血栓形成[GydF4y2Ba21GydF4y2Ba那GydF4y2Ba22GydF4y2Ba]在恢复血液流量到缺血组织后，缺血再灌注（IR）损伤[GydF4y2Ba23GydF4y2Ba-GydF4y2Ba25GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

此外，先天免疫系统的一部分是中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)，这是由中性粒细胞激活后释放的颗粒蛋白点缀的核物质碎片[GydF4y2Ba26GydF4y2Ba］.蚊帐最初被认为主要发挥抗菌功能[GydF4y2Ba27GydF4y2Ba那GydF4y2Ba28GydF4y2Ba]，但后来在许多其他疾病的病理生理学中得到承认，包括冠心病[GydF4y2Ba29GydF4y2Ba］.已提出净作为内皮功能障碍的介质，以及来自血浆骨质树突细胞和巨噬细胞的炎症反应的诱变剂，所有驱动动脉粥样硬化进展都是[GydF4y2Ba30.GydF4y2Ba］.在冠心病稳定患者中，循环网络标志物水平与冠心病严重程度和临床结局相关[GydF4y2Ba31GydF4y2Ba[急性心肌梗死（MI），循环网标记以及吸入冠状动脉血栓中的蚊帐数量与心肌梗塞大小有关[GydF4y2Ba32GydF4y2Ba那GydF4y2Ba33GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

尽管实验数据表明通过彼此有效活化剂，因此在补体激活和净之间具有显着的相互作用，因此繁殖炎症反应[GydF4y2Ba34GydF4y2Ba，这还没有在临床研究中进行探索。我们最近表明，NETs标记物与稳定CAD患者的不良临床结局相关[GydF4y2Ba35GydF4y2Ba］.基于补体激活和净释放之间的阳性反馈环的假设，我们旨在调查通过TCC水平和C5AR1表达的补体激活与净标题DSDNA和髓氧化酶-DNA（MPO-DNA）的水平相关在稳定的CAD患者中。进一步评估了补体激活，全身炎症和不良临床结果之间的任何关系。GydF4y2Ba

2。材料和方法GydF4y2Ba

2.1。学习人口GydF4y2Ba

一组病人(GydF4y2Ba ）GydF4y2Ba患有血管造影的CAD，在奥斯陆大学医院的阿司匹林非响应和临床终点试验（ASCET）中，Ullevål在2004 - 2008年期间详细描述了其他地方[GydF4y2Ba36GydF4y2Ba］.阿司匹林单药治疗至少一周后，被随机分配患者要么继续服用阿司匹林或切换到氯吡格雷。所有患者均随访2年的临床终点。与额外的抗凝治疗的指示患者被排除在外，因为是孕妇和哺乳期妇女和患有酗酒，精神疾病，或者能够降低合规的其他条件。所有参与者签署知情同意书。这项研究是根据赫尔辛基宣言，是经伦理委员会，并在注册GydF4y2Bahttp://www.clinicaltrials.govGydF4y2Ba（GydF4y2Banct00222261.GydF4y2Ba）。GydF4y2Ba

糖尿病被定义为先前诊断的1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)或GydF4y2Ba ．GydF4y2Ba高血压(HT)定义为既往诊断的HT，吸烟定义为研究纳入前3个月以内吸烟或戒烟。GydF4y2Ba

2.2。实验室方法GydF4y2Ba

在早晨药物（8：00-10：30 AM）之前，在禁食状态下收集静脉血样。EDTA血浆储存在冰上，并在3000时通过离心在30分钟内分离。 GGydF4y2Ba20分钟。然后将样品储存在-80℃直至分析。GydF4y2Ba

血浆TCC水平使用市售免疫分析(人TCC, Hycult Biotech，乌登，荷兰);结果以任意单位(AU)表示。试验间变异系数(CV)为8%。收集PAXGene血液RNA管，从173例患者的循环白细胞中提取RNA，并分析补体受体C5aR1的基因表达。使用PAXGene Blood RNA试剂盒(Pre-Analytix)提取总RNA，并附加一个清洗步骤(RNeasy MinElute Cleanup kit, Qiagen)。RNA的纯度和数量在NanoDrop, ND-1000 (Saveen Werner，瑞典)上进行测试。使用qScript cDNA SuperMix (Quanta Biosciences Inc.， Gaithersburg, USA)将相同数量的总RNA (100 ng)反转录为互补DNA (cDNA)。白细胞中C5aR1 (Hs00704891_s1)的表达归一化为GydF4y2BaβGydF4y2Ba-2-微球蛋白（HS99999907_M1）。基因表达分析在Viia7仪器（应用生物系统的生物系统，福斯特城，USA）上使用Taqman Universal PCR主混合物，Noamperase UNG（应用生物系统），作为相对量化（RQ）（2GydF4y2Ba^{-GydF4y2BaΔΔGydF4y2BaCT.GydF4y2Ba}法）（Livak和Schmittgen，2001）。GydF4y2Ba

net标记，MPO-DNA和dsDNA，如前所述分析[GydF4y2Ba35GydF4y2Ba］.简言之，MPO-DNA复合物血清在使用酶联免疫测定，其中抗MPO单克隆抗体（ABD Serotec公司，赫拉克勒斯，CA，USA）包被到平板并在4℃下孵育过夜（ELISA）技术进行定量．阻断，患者血清和后过氧化物酶标记的抗DNA单克隆抗体（细胞死亡检测试剂盒;罗克诊断，曼海姆，德国）加入。After incubation and washing, a peroxidase substrate was added and absorbance measured after 40 min. Values were reported as optical density (OD) units. Serum dsDNA levels were quantified using a fluorescent nucleic acid stain, quant-iT PicoGreen (Invitrogen Ltd., Paisley, UK), and a Fluorskan Ascent fluorometer (Thermo Fisher Scientific Oy, Vantaa, Finland). The interassay CVs for the analyses were 10.5% for MPO-DNA and 7% for dsDNA [35GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

2.3。临床终点GydF4y2Ba

主要临床终点被定义为不稳定的心绞痛，急性MI，无震动中风或死亡的复合材料，从任何原因中死亡，无论先发生哪种原因。没有获得实验室数据的委员会评估终点。GydF4y2Ba

2.4。统计分析GydF4y2Ba

数据显示为GydF4y2Ba 那GydF4y2Ba中位数(第25和75个百分位数)，或适当的数字(%)。未配对的学生GydF4y2Ba -GydF4y2Ba测试，Mann-WhitneyGydF4y2Ba组间差异采用Kruskal-Wallis检验。比例数据比较采用卡方检验。相关性分析采用Spearman’s进行。数据进一步分成四分之一，以评估任何非线性关系和潜在阈值。趋势的显著性通过线性关联的Mantel-Haenszel检验进行评估。单因素logistic回归用于评估TCC对经历复合临床终点或急性心肌梗死风险的影响。潜在的协变量在多因素logistic回归分析中进行调整。GydF4y2Ba值≤0.05为有统计学意义，所有统计分析均使用IBM SPSS statistics v.25进行。GydF4y2Ba

结果GydF4y2Ba

3.1。学习人口GydF4y2Ba

总人口的基线特征和根据具有临床终点或不示于表GydF4y2Ba1GydF4y2Ba．两年后记录的复合终点数为106。在总人口中，96.8%为白种人，21.8%为女性，平均年龄为62岁。五分之一的人吸烟，五分之一患有糖尿病。几乎所有的研究参与者都使用他汀类药物，约75%使用-受体阻滞剂。几乎一半的研究参与者(GydF4y2Ba ）GydF4y2Ba此前遭遇了急性心肌梗死，而2.7％的人遭受缺血性中风。后两者的比例是那些谁经历了端点之间显著较高。临床结果没有的阿司匹林和氯吡格雷组之间的差异，以及文章的其余部分将在它们之间没有地址的差异。GydF4y2Ba

3.2。补充标记和网之间的关联GydF4y2Ba

TCC水平和C5aR1基因表达水平与dsDNA或MPO-DNA水平均无显著相关性。两种补体标记之间也没有显著的相关性GydF4y2Ba2GydF4y2Ba）。GydF4y2Ba

当分割TCC水平成四分位数，MPO-DNA横过四分位数显著差异（GydF4y2Ba ），GydF4y2Ba虽然dsdna没有（GydF4y2Ba ）GydF4y2Ba（数字GydF4y2Ba1GydF4y2Ba克鲁斯卡尔-沃利斯检验)。基于所述四分位分布和最高四分位数（Q4）和TCC的较低的三个四分位数（Q1-3）之间的电势的阈值，数据在第三四分位数二分。如图概述GydF4y2Ba1GydF4y2Ba在Q4与Q1-3的患者中，TCC水平患者的MPO-DNA水平显着较高（GydF4y2Ba ）。GydF4y2Ba

当分割C5AR1基因表达水平（GydF4y2Ba ）GydF4y2Ba， MPO-DNA在四分位之间也有显著差异(GydF4y2Ba ），GydF4y2Ba而dsDNA则没有(GydF4y2Ba ）GydF4y2Ba（数字GydF4y2Ba2GydF4y2Ba克鲁斯卡尔-沃利斯检验)。根据四分位分布，C5aR1水平进一步分为中位数以下水平和中位数以上水平，如图所示GydF4y2Ba2GydF4y2Ba中位于中位数的C5AR1基因表达中的中位数患者MPO-DNA水平显着较高（GydF4y2Ba ）。GydF4y2Ba

３．３．c反应蛋白与补体激活和NETs标记物的关系GydF4y2Ba

如表所示GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba， c反应蛋白(CRP)的浓度与TCC和dsDNA的浓度显著相关，但与MPO-DNA或C5aR1的表达无关。GydF4y2Ba

3.4。TCC和传统的心血管危险因素GydF4y2Ba

如表所示GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba，比62岁，女性和患者在没有以前的急性MI（Mann-WhitneyGydF4y2Ba测试)。TCC水平与吸烟状态、HT或糖尿病没有显著差异(曼-惠特尼)GydF4y2Ba测试)。TCC的浓度较弱，致统计学显着，与中性粒细胞计数有关（GydF4y2Ba 那GydF4y2Ba 那GydF4y2Ba斯皮尔曼的Rho）。GydF4y2Ba

3.5。TCC和临床终点GydF4y2Ba

那家做的群体之间的TCC的浓度没有显著差异（GydF4y2Ba ）GydF4y2Ba没有达到临床终点(2.985 AU vs. 2.975 AU，GydF4y2Ba 那GydF4y2BaMann-WhitneyGydF4y2Ba试验），也不将当TCC成四分位数（GydF4y2Ba 那GydF4y2Ba数字GydF4y2Ba3（a）GydF4y2Ba，Mantel-haenszel测试）。在分析经历急性MI的组时（GydF4y2Ba ），GydF4y2Ba然而，患者在Q4 TCC水平显著更可能经历一个MI患者除在Q1-3 TCC水平（GydF4y2Ba 那GydF4y2Ba数字GydF4y2Ba3（b）GydF4y2Ba，卡方检验）。GydF4y2Ba

单因素logistic回归分析显示，TCC水平最高的四分之一患者心肌梗死风险升高，比值比(OR)为1.97(95%置信区间(CI): 0.99-3.90)。GydF4y2Ba ）。GydF4y2Ba多因素回归分析显示，在控制年龄、性别、CRP、当前吸烟和既往急性心肌梗死的因素后，风险仍明显增加(GydF4y2Ba 那GydF4y2BaCI：1.05-4.36，GydF4y2Ba ）GydF4y2Ba（桌子GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba）。GydF4y2Ba

4.讨论GydF4y2Ba

尽管人类观察研究和动物实验研究表明补体系统对动脉粥样硬化有不利影响[GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba]，有关其在临床环境中稳定型CAD进展中的作用的数据有限。据我们所知，这是迄今为止规模最大的对稳定型CAD患者补体激活的研究，也是首个将补体与此类人群中循环NET标志物联系起来的研究。我们最近展示了网络在这一人群中的影响[GydF4y2Ba35GydF4y2Ba]，并且由于补体激活和NETs之间相互激活的证据越来越多[GydF4y2Ba34GydF4y2Ba]，我们假设它们会彼此激活，从而使其各个负面影响对疾病的进展进行[GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba30.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba37GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

MPO-DNA和TCC之间观察到的关联表明，补充激活和净确实可以相互关联。通过若干机制激活补充或网的激活[GydF4y2Ba34GydF4y2Ba]，激活其它系统造成的自放大循环，导致两种系统的显著活化。本着这一精神，C5AR1已经显示出主要为中性粒细胞释放的母语[GydF4y2Ba38GydF4y2Ba并在中性粒细胞经干扰素-预处理后直接激活NETs的释放GydF4y2BaγGydF4y2Ba(IFN -GydF4y2BaγGydF4y2Ba) [GydF4y2Ba39GydF4y2Ba］.我们观察到中位数C5AR1表达的患者与低于中位数表达的那些相比具有显着较高的MPO-DNA水平，支持补体调节和网之间的关联，并且符合MPO-DNA和TCC的上述观察。TCC，C5AR1和DSDNA之间的关联缺乏值得注意，但可能是由于DSDNA的较低特异性作为网的标记[GydF4y2Ba40GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

较老年人的TCC水平显着较高，如前所述在健康受试者中也报告了[GydF4y2Ba41GydF4y2Ba]. 然而，与我们的观察相反，在之前的队列中，男性的补体活性高于女性[GydF4y2Ba41GydF4y2Ba］.我们的女性高层次TCC观察可以归因于一个事实，即妇女在我们的研究中比男性显著较旧的（GydF4y2Ba ）。GydF4y2Ba既往急性心肌梗死患者的TCC水平显著降低可能是由于在我们的队列中使用了药物作为二级预防。也有可能心肌在缺血损伤后，失去了一些抑制TCC组装和结合的能力，最可能的原因是补体抑制剂CD59的表达减少[GydF4y2Ba42GydF4y2Ba那GydF4y2Ba43GydF4y2Ba］.已显示膜结合的TCC在梗死后三年后存在于心肌中存在[GydF4y2Ba44GydF4y2Ba，表明长期抑制补体激活的能力下降，因此，增加了对补体介导损伤的易感性。因此，显著降低的浓度可能反映了心肌梗死史患者中细胞(心肌细胞)结合的TCC比例增加。GydF4y2Ba

循环TCC水平与主要复合终点在我们两年后人群，尽管在急性心肌梗死的TCC的预测值的一些报道[关联GydF4y2Ba45GydF4y2Ba那GydF4y2Ba46GydF4y2Ba］.最高四分之一的病人(GydF4y2Ba ）GydF4y2BaTCC的，然而，有急性心肌梗死和回归分析的风险较高表明，患者最高TCC水平在随访时间增加了急性心肌梗死的风险，也调整了年龄，性别，既往急性心肌梗死时，吸烟状况，和CRP。尽管TCC和CRP显著相关，患者高TCC还调整了CRP后增加了未来的急性心肌梗死的风险;这可能表明，TCC表示比传统的炎症，或者一个单独的炎症途径更多。TCC和未来的急性心肌梗死之间的观察到的关联是符合补体蛋白像C3，C5的C3a和C5a的报告，在健康人群和人口与外周动脉疾病的未来心血管事件的预测[GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba，以及补体系统对动脉粥样硬化进展产生有害影响的报道[GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba］.GydF4y2Ba

4．1.限制GydF4y2Ba

尽管TCC是补体激活的良好标志，但它不一定反映细胞结合的补体蛋白的量，这是受补体抑制剂水平的个体因素影响的平衡[GydF4y2Ba47GydF4y2Ba］.考虑到补语[GydF4y2Ba48GydF4y2Ba那GydF4y2Ba49GydF4y2Ba]和C5aR1 [GydF4y2Ba17GydF4y2Ba那GydF4y2Ba18GydF4y2Ba在动脉粥样硬化斑块中，补体激活都有报道，一般补体激活可能不是动脉粥样硬化病变中补体活性的准确反映。有人可能会建议GydF4y2BaintralesialGydF4y2Ba补体活性对动脉粥样硬化进展的影响最大；因此，测量循环变矩器离合器（TCC）并不能给出完整的图像。此外，用于测量网络的方法构成了一个众所周知的挑战[GydF4y2Ba40GydF4y2Ba］.如前所述[GydF4y2Ba35GydF4y2Ba]， dsDNA原则上可以从任何有核细胞中释放出来，测定MPO-DNA的ELISA方法需要标准化。然而，MPO-DNA目前被认为是最特异的循环NET标记物[GydF4y2Ba40GydF4y2Ba］.最后，所有包括的患者在包容前至少一周用阿司匹林处理，并且几乎所有使用的他汀类药物。阿司匹林已被证明抑制补体激活和净形成[GydF4y2Ba50GydF4y2Ba-GydF4y2Ba52GydF4y2Ba]，而他汀类药物的使用已被证明既能刺激又能抑制NET的形成[GydF4y2Ba53GydF4y2Ba-GydF4y2Ba56GydF4y2Ba];因此，这种药物可能影响了我们的队列中观察到的协会。GydF4y2Ba

5.结论GydF4y2Ba

在这种稳定CAD患者的群体中，高循环水平的TCC和C5AR1的表达与净标题MPO-DNA有关，表明补体激活和净释放之间的临床相关相互作用。TCC水平与复合临床终点联系，但在两年后随访期间急性MI的风险。循环补体蛋白水平是否代表了对互补的局部作用对动脉粥样硬化的冠状动脉斑块进展的充分反映仍有待探索。GydF4y2Ba

数据可用性GydF4y2Ba

由于关于一般数据保护法规的挪威立法，目前研究期间使用的数据集不公开，但可根据要求提供相应的作者。GydF4y2Ba

利益冲突GydF4y2Ba

作者宣布没有关于本文的出版物的利益冲突。GydF4y2Ba

致谢GydF4y2Ba

作者要感谢实验室工作人员在临床心脏研究中心，以获得优异的技术援助。该研究通过挪威研究委员会通过奥斯陆大学的医学学生研究计划，指定为第一作者的医学学生研究计划，以及来自Stein Erik Hagen的不受限制的赠款，从Stein Erik Hagen的临床心脏研究基础，挪威奥斯陆。GydF4y2Ba

工具书类GydF4y2Ba

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