桶柄和后角半月板撕裂中滑膜细胞因子的特征

摘要

半月板撕裂的具体病因，包括损伤、位置和方向的机制，被认为是其对随后的关节细胞因子反应、愈合结果的贡献，并延伸到适当的损伤特异性手术修复。半月板修复可降低创伤后骨关节炎(pta)的发生概率，pta受损伤软骨中促炎细胞因子和抗炎细胞因子的协同生成的强烈影响。我们现在提供了由两个特殊半月板撕裂引起的细胞因子水平变化的生化数据:桶柄(BH)和后角(PH)分离半月板撕裂。我们选择这两组是由于不同的临床表现。我们测量TNF-的浓度α, il - 1β、IL-6、IL-8和IL-10在45例孤立性半月板病变(BH撕裂、 ；PH值, )．肿瘤坏死因子-α水平显著( ）BH组比PH组更大，而IL-1β水平显著升高( ）PH组与BH组比较BH组和PH组IL-6和IL-1浓度一致呈正相关β注意到两组之间IL-10反应性的根本差异；具体而言，BH组的IL-10水平与IL-6呈正相关，而PH组的IL-10水平与IL-1呈正相关β．总的来说，我们的数据提示半月板撕裂模式可能影响关节细胞因子的反应。这种炎症细胞因子的差异表达可能会影响长期发生PTOA的风险。

1.介绍

半月板损伤与标准放射成像诊断的骨关节炎(OA)风险增加6倍相关[1］．与老年人相比，年轻人和中年人创伤后骨关节炎(pta)的发病率更高，因为前者的体育活动更多[2］．在膝关节的外伤性病变中，半月板损伤是最常见的疼痛和残疾的来源[3.，4]，半月板切除术后10-20年内出现PTOA影像学征象的概率也增加50% [5］．

半月板损伤导致受影响关节的机械性改变，通常通过外科干预进行补救[6，7]长期以来，部分半月板切除术与儿童早期骨性关节炎的发生密切相关，因此建议保留半月板作为首选治疗方法[8］．此外，最近的研究表明，半月板撕裂导致的滑膜液炎症细胞因子增加，可能会改变不同关节组织之间的相互作用[9]，并可能导致技术措施的发展[10- - - - - -12］．与前交叉韧带(ACL)损伤相关的细胞因子模式也提示炎性细胞因子参与了PTOA的发病和进展[13，14］．在各种半月板损伤中，桶柄(BH)半月板撕裂在所有半月板撕裂中约占10-26% [15]，而内侧半月板后角(PH)撕裂约占所有半月板撕裂的28% [16，17］．然而，令人吃惊的是，几乎80%的OA患者引用了PH值[18］．

本研究的目的是评估内侧半月板损伤中半月板撕裂类型是否影响滑液中炎性和抗炎性细胞因子的表达。与BH撕裂相比，PH撕裂在大小和严重程度上具有更简单的撕裂模式。

我们认为专门研究这两种类型的眼泪是很有趣的，因为病人有不同的临床表现。BH撕裂患者通常表现出相对于PH更大的活动范围改变，通常表现为关节锁，由于移位碎片而不可能完全伸展膝关节。因此，我们研究了由于内侧半月板的BH或PH撕裂而接受膝关节镜手术的患者滑膜液中炎症和抗炎细胞因子表达的模式。特别是滑液中TNF-的浓度α, il - 1β检测IL-6、IL-8及抗炎因子IL-10。这些信息增加了我们对这些细胞因子在半月板损伤后可能最终导致PTOA的级联事件中的作用的理解。

2.方法

2．1．主题

45例内侧半月板撕裂患者，女性13例，男性32例，年龄17 ~ 71岁( 年, 年)参与这项研究。计算每位患者的BMI。入选的主要要求是诊断为内侧半月板撕裂(孤立的或与软骨损伤相关)。BH病变被定义为半月板垂直纵向撕裂，撕裂的内部碎片中心移位。相比之下，PH病变定义为包括所有后角病变，但任何伴有完全内侧半月板后根撕脱或内侧半月板后根附近(9 mm以内)径向撕裂的根病变除外[19］．BH撕裂的特征是撕裂尺寸比PH撕裂大。所有诊断均由资深骨科医生根据(i)现有病史，(ii)体格检查，(iii)磁共振成像(MRI)，最后(iv)关节镜检查对撕裂的目视确认作出。关节镜下评估软骨损伤并使用Outerbridge评分系统进行量化，其中0 =正常关节软骨，I =浅表软化，II =浅表裂或纤颤，涉及<1.5 cm面积，III =纤颤或纤颤，涉及>1.5 cm面积，IV =全层软骨磨损伴暴露软骨下损伤[20.］．根据软骨损伤最严重的区域对膝关节进行分级。如前所述，根据软骨损伤程度，根据Outerbridge评分系统将患者分为三组:0、I-II和III-IV [21］．

排除标准包括(i)前一个膝盖受伤或感染史,(2)一个先前存在的炎症或关节炎的疾病(s),(3)系统性炎症时收集的样本,(iv)任何前和/或后交叉韧带或侧韧带损伤,骨关节炎(v), (vi)痛风或假性痛风,或(vii)以往任何药物关节内注射。我们测量了损伤后细胞因子产生的时间，方法是根据损伤和关节穿刺之间的持续时间将患者群体划分为两组样本;具体来说，这些被定义为(i) 0 - 90天的急性期和(ii)大于90天的慢性期。

所有患者都提供了书面知情同意书，同意保留本应被丢弃的生物材料。实验方案已由当地伦理委员会批准，并符合WMA赫尔辛基宣言中概述的原则。

2．2.样品

关节镜手术开始时，从膝关节无菌提取滑膜液，不进行任何灌洗。首先将滑膜标本收集于含EDTA的管中，立即3000 × g离心去除细胞碎片，上清液-80℃保存至检测[13，21- - - - - -23］．细胞因子TNF-的水平α, il - 1β根据制造商的说明（TNF），使用特异性夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）测量滑液中的IL-6、IL-8和IL-10-α, il - 1β， IL-10来自明尼苏达州明尼阿波利斯市的R&D Systems;IL-6和IL-8来自美国圣地亚哥的eBioscience)。

2．3.统计分析

使用MATLAB进行统计分析(R2017a;MathWorks Inc .)。数据集的正态性采用Shapiro-Wilk检验，均为非正态分布。因此，进行了非参数统计检验。

我们建立了一个多元回归，包括（i）年龄，（ii）BMI指数和（iii）性别，以研究细胞因子表达是否受到这些回归因素的影响。

创伤(即急性或慢性)的时间、软骨损伤(即0、I-II和III-IV，根据Outerbridge评分系统)和病变类型(即BH、PH)对细胞因子浓度的影响以Mann-Whitney为基础进行评估 -两组比较采用Kruskall-Wallis检验，三组比较采用Kruskall-Wallis检验。

采用非参数Spearman秩相关系数检验评价生化指标间的相关性。根据科恩的指示，我们只考虑了较大的相关性[24］．

对于所有统计测试，值为 被认为具有统计学意义。

3.后果

3.1.年龄、BMI和性别对内侧半月板撕裂中细胞因子表达的影响

进行了多因素回归，但考虑的回归因素(年龄、BMI和性别)均未达到具有统计学意义的阈值(即， )．

创伤时间、软骨损伤和损伤类型对内侧半月板撕裂中细胞因子浓度的影响

表中总结了纳入研究的患者群体的人口学特征1．

滑液中TNF-的浓度α, il - 1β、IL-6、IL-8和IL-10在“急性”和“慢性”损伤组间差异无统计学意义(表1)2)．同样，不同程度软骨损伤组间细胞因子浓度无显著差异(表)2).相反，在TNF的情况下-α，以及IL-1β， BH组和PH组的滑膜液浓度有显著差异(表)2)．

为了说明，滑液中TNF-的浓度α在BH组中更大，且差异显著( ）从PH组中得到(图1)．相比之下，滑液中IL-1的浓度βPH组的差异较大，且差异显著( ）与BH组相比(图)1).BH组和PH组的IL-6、IL-8和IL-10水平无显著差异（表1）3.)．

3．3.膝关节滑膜液中细胞因子的相关性

我们进一步考虑了BH和PH病变对TNF-的不同影响α和il - 1β通过检测BH和PH组中所有细胞因子之间的潜在相关性。在BH组( )，IL-6与IL-1呈显著正相关β（ ； ）及IL-10 ( ； ）(图2)．PH组( )，IL-1的平均水平β与IL-6 ( ； ）以及IL-10 ( ； ）(图2)．

4.讨论

由于可能变量的数量以及我们样本的数量不允许所有变量一目了然地进行稳健回归，因此进行了多变量分析，包括一些可能影响细胞因子浓度的参数，如年龄、性别和BMI。多元回归没有显示这些回归因子对细胞因子水平有任何影响。因此，我们得出结论，由于上述变量，不存在混杂效应。此外，鉴于多重独立比较并未显示出对细胞因子浓度的任何影响（泪液类型除外），我们可以得出结论，在所有变量中，只有泪液类型对细胞因子浓度有影响。

在我们的研究中，我们发现两种最常见的半月板病变，BH和PH，导致两种不同的炎症反应的关节组织。滑液中TNF-的浓度α和il - 1β半月板损伤后的水平，在BH组和PH组有显著差异。肿瘤坏死因子-α和il - 1β是众所周知的促炎细胞因子，参与OA的发病机制-α和il - 1β两者都激活细胞内信号通路，增加炎症反应（通过NF-κB)和关节组织中的分解代谢过程[25］．在细胞水平，TNF-α和il - 1β降低呼吸链的效率，诱导iNOS、COX-2和PGE2合成酶的产生[26，27］．肿瘤坏死因子-α抑制软骨细胞合成蛋白聚糖[28，刺激金属蛋白酶MMP-1、MMP-3和MMP-13的合成，破坏软骨和ADAMTS-4，负责蛋白质水解聚集分子。

il - 1β刺激其他细胞因子如TNF-的分泌α，IL-6和IL-8[29，30.］．IL-1的作用β主要影响细胞代谢和细胞外基质（ECM）[31，32].在OA的发展过程中，IL-1β刺激产生活性氧自由基(ROS)，生成过氧化物和羟化自由基，可直接损伤关节软骨。

半月板撕裂被认为是OA发展的主要先兆，因为约80%的OA患者有内侧半月板后角撕裂的报道[18].肿瘤坏死因子水平升高-α, il - 1β、IL-6、IL-8和IL-10在半月板撕裂的膝关节滑膜液中与健康对照组相比已被证实[21，33］．我们决定关注在两个常见但不同的半月板病变(如BH和PH撕裂)中表达的细胞因子模式。当撕裂的中心部分脱位到髁间切迹时，会引起机械锁定的较大损伤。BH撕裂通常发生在外伤后;此外，PH值撕裂也可能发生在创伤事件后，但有时，我们可以发现无创伤的骨关节炎引起的PH值退行性损害[34- - - - - -37］．考虑到骨性关节炎对滑膜细胞因子水平的影响，我们只纳入外伤性半月板撕裂，不包括骨性关节炎患者。

本研究只包括那些临床症状与MRI检查结果相关的患者。我们决定只考虑内侧半月板损伤而不考虑外侧半月板撕裂，因为后者的创伤机制不同，导致关节生物力学的不同改变[38］．

肿瘤坏死因子-α是急性期炎症的促炎细胞因子:事实上，这种细胞因子的产生在损伤事件发生后非常迅速[39，40］．它还在调节炎症反应中发挥关键作用:例如，它刺激毛细血管后小静脉内皮细胞(如ICAM-1、VCAM-1和e -选择素)上粘附分子的产生[41］．我们对TNF-的结果α在急性创伤事件后，BH组的浓度水平突出了它的作用。相反，IL-1的表达β更复杂，需要前IL-1的转录β，炎症小体的激活和IL-1RA的调节[42，43]这可能是IL-1水平升高的原因β在PH组测量，因为在这种类型的损伤中，半月板在创伤前就已经部分退化了[44，45然而，在之前的一项研究中[21，我们没有发现软骨损伤程度与细胞因子水平之间的关系。

在一项对接受重建前交叉韧带手术的患者进行的纵向研究中，研究了创伤时间流逝的作用。IL-6、IL-8和IL-10水平在创伤后不久升高，并在时间上降低，而TNF-的滑膜水平α和il - 1β没有随时间而改变[13］．然而，一项研究报道TNF-α是损伤后5年随访中唯一显著升高的细胞因子[46］．在目前的研究中，在BH组中有6个急性和6个慢性样本。

在关节骨折后的关节模型中，IL-1β是急性期炎症的主要介质，特别是在最初3天[47].研究半月板对IL-1的代谢反应β在犬模型中显示半月板外植体刺激细胞因子IL-1β与非刺激样本相比，炎症生化介质(如NO、PGE2、IL-6、IL-8、MMP-3和MMP-13)显著升高;此外，同样的研究也显示组织中GAG含量显著减少[48］．然而，另一项关于前交叉韧带撕裂的研究[22显示IL-1β在急性期，IL-1水平比健康对照组略高，但随后保持稳定，表明IL-1的作用β在炎症过程中，不仅在急性期，而且在慢性期。我们在PH组中得到的结果与这些结果一致。

我们承认本研究的局限性。我们意识到选择人群的规模很小:我们的尝试只是研究内侧撕裂，从而减少了参与研究的受试者数量。由于伦理原因，我们无法获得来自健康膝关节的滑膜样本，因此我们选择将内侧半月板的BH撕裂与一组内侧半月板PH值的患者进行比较。我们还认为，通过使用特定评分(即Lysholm膝关节评分)或直接通过研究细胞因子水平与临床(即疼痛、肿胀和不稳定)和功能方面(即跛行、跛行)之间的相关性来研究细胞因子水平与临床结果之间的相关性是有吸引力的。攀登及爬楼梯)[49］．

建议进行一项大人群的多中心研究，以证实我们的结果，并提高对BH撕裂后生化环境的认识。

我们的结果表明，在BH组，IL-6与IL-1呈正相关β（ ； ）和il - 10 ( ； )．这种相关性很有趣，因为IL-6被认为是一种主要的促炎细胞因子，在软骨下骨变化中发挥关键作用。IL-10是一种具有软骨保护作用的抗炎细胞因子，可刺激糖胺聚糖、IL-1ra和可溶性TNF受体的合成，但也可抑制MMP-1、MMP-13、TNF-α，和IL-1β［50］．在BH组中IL-6和IL-10之间的正相关表明一个保护通路被激活以拮抗炎症的生物反应。此外，在PH组中，我们发现IL-1β不仅与IL-6 ( ； ）也有IL-10 ( ； )．不同促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的这些相关性表明，存在一种非常复杂的调节，需要更具体、更有针对性的研究才能理解。

5.结论

总之，我们的数据证实了半月板撕裂后发生的生化炎症现象的存在和相关性。BH病变患者的滑膜液中细胞因子谱与PH值撕裂患者相似。然而，TNF-水平显著升高α在BH眼泪和IL-1β提示两种细胞因子在两种类型的病变中有不同的作用。需要进一步的研究来更好地理解半月板损伤后的生化炎症反应及其在确定膝关节骨性关节炎改变中的可能作用之间的关系。

数据可用性

如欲查阅资料，请写信至turati.mrc@gmail.com．

伦理批准

这项研究是在当地伦理委员会的批准下进行的。

的利益冲突

没有任何作者有任何利益冲突声明。

作者的贡献

研究设计:Marco Bigoni, Marco Turati, Davide M Maggioni, Paola Sacerdote, Laura Rizzi, Alessandra Pedrocchi, Robert J Omeljaniuk, Massimo Gorla和Antonio Torsello;进行实验:Marco Bigoni, Marco Turati, Massimo Gorla, Davide M Maggioni, Laura Rizzi, Nicolò Zanchi, Paola Sacerdote和Silvia Franchi;分析结果:Marta Gandolla, Alessandra Pedrocchi, Marco Turati, Davide M Maggioni, Silvia Franchi, Marco Bigoni, Robert J Omeljaniuk, Antonio Torsello, Massimo Gorla, Giovanni Zatti, Nicolò Zanchi;手稿草稿:Marco Bigoni, Marco Turati, Davide M Maggioni, Giovanni Zatti, Laura Rizzi, Antonio Torsello, Marta Gandolla, Nicolò Zanchi, Massimo Gorla;手稿终稿修订:Marco Turati, Paola Sacerdote, Davide M Maggioni, Giovanni Zatti, Antonio Torsello, Robert J Omeljaniuk, Marco Bigoni, Marta Gandolla, Nicolò Zanchi，和Alessandra Pedrocchi。所有作者都通过了提交手稿的最终版本。

致谢

本文得到了Università degli Studi di Milano-Bicocca (A.T.)的“Fondo di Ateneo per la Ricerca”的部分支持。

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