腹腔淋巴结肿大是自身免疫性肝病的特征

摘要

背景。淋巴结扩大是在结缔组织病（CTD）和病毒性肝炎常见的临床迹象。在本研究中，我们评价了在自身免疫性肝病（AILD）淋巴结肿大的发生率。此外，我们确定的腹腔淋巴结肿大AILD的临床意义。方法。腹部淋巴结，包括它们的形态和分布的特点，通过超声评估，并在125例AILD，54病毒性肝炎，135 CTD，和80个健康对照计算机断层摄影。106名AILD患者病理和实验室结果进行收集，分析淋巴结肿大和疾病活动之间的关联。结果。AILD患者腹腔淋巴结肿大率为69.6%，病毒性肝炎患者为63%，CTD患者为29.6%，健康对照组为2%。碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酸转肽酶(GGT)和免疫球蛋白M (IgM)水平在伴有淋巴结扩张(LA)的AILD患者中显著升高，与未伴有淋巴结扩张(NLA)的患者相比( )。炎症，胆汁淤积，和局灶性坏死的病理特性的LA组中更常见大于NLA组（ )。如图多变量logistic回归分析，界面肝炎（ , ）胆汁淤积（ , ）及局灶性坏死( , )和洛杉矶有关。结论。AILD组的腹腔淋巴结肿大率明显高于CTD组。因此，淋巴结肿大可以作为非侵袭性指标来反映组织和生化炎症活动。

1.介绍

自身免疫性肝病(liver disease, AILD)是慢性肝炎的常见病因，可因隐匿性发病而导致肝硬化[1]。AILD的分类包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆道胆管炎(PBC)、原发性巩膜性胆管炎(PSC)和重叠综合征。目前，由于AILD发病率低且亚型异质性大，仍是主要的诊断和治疗挑战[2,3.]。

在器官炎症反应通常会导致区域淋巴结增生。放大腹部淋巴结是在慢性活动性肝炎一个共同的发现[4,5]，特别是在那些由自身免疫性[6,7或病毒感染[8- - - - - -10]。此外，放大的腹部淋巴结在PBC（74-100％）和AIH（13〜73％）已报道的发生率较高[6]。

现有研究表明，全身多处淋巴结肿大是结缔组织疾病(CTD)的共同临床表现[11,12]。CTD包括一组涉及机体结缔组织的免疫系统疾病。CTD患者抗核抗体(ANA)阳性，IgG水平升高，这在AILD患者中也可发现[11]。此外，已经报道，肿大的淋巴结与在CTD疾病活性相关。研究人员还发现，放大腹部淋巴结在慢性丙型肝炎（CHC）患者与病毒血症的血清参数，血清CD8水平的频率高，和严重的组织学损伤有关[13,14]。然而，在CTD、CHC和AILD中肿大淋巴结的特征尚未被研究。此外，淋巴结肿大与AILD活性的关系尚不清楚。

我们推测淋巴样增生是免疫系统对未知抗原刺激的反应。在本研究中，我们分析了CTD、病毒性肝炎和AILD中淋巴结肿大的发生率。然后，我们通过将它们与AILD受试者的生化、免疫和病理结果进行比较，评估它们与疾病活动的相关性。此外，我们还评估了CTD、病毒性肝炎和三种亚型AILD患者的腹部淋巴结分布。结果表明，淋巴结肿大是判断AILD组织和生化炎症活动的非侵袭性指标。

2.方法

2.1。病人

在这项研究中，225人与AILD是从2008年10月应聘到2016年五月AILD的诊断是根据EASL指南（AIH），AASLD指南（PBC）制成，和巴黎标准（AIH-PBC）15,16]。所有患者均为阴性肿瘤，lymphadenoma和肠结核。排除标准应用，其结果如下：46名患者被排除病毒性肝炎，酒精性肝病，药物诱导的肝脏疾病或CTD的历史;54名患者被排除不完整的数据。最终，125名AILD受试者在研究中，106人的接受了肝活检的患者。此外，135例CTD，如确诊美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）17- - - - - -19，于2008年10月至2016年5月期间参与研究。所有患者的肿瘤、淋巴结瘤、肠道结核和多种肝脏疾病史均为阴性。此外，还对EASL指南诊断的54例病毒性肝炎患者进行了调查[20,21]。作为对照组，80名例健康志愿者纳入研究。该研究经天津医科大学总医院的伦理委员会。所有患者和对照志愿者年满18岁，并签署知情同意书，参加了这项研究。

2.2。血清学及病理化验

对AILD受试者进行实验室检测:谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酸转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL);IgG, IgM和IgA;抗核抗体(ANA)、平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体抗体(lkm)、抗线粒体抗体(AMA)、抗线粒体抗体2 (AMA2)。所有上述参数均在治疗前检测。在小叶实质内，观察了以下形态学改变:肝细胞水肿、界面性肝炎、局灶性坏死和肝纤维化。所有肝活检标本均由两名经验丰富的病理医师独立检查。

2.3。计算机断层扫描图像分析

肝脏和腹部器官的腹腔淋巴结评估超声和CT echotexture。一个bdominal lymph nodes larger than 5 mm in the shortest diameter were counted, and the size of each lymph node was measured in the longest axis (a) and in the corresponding perpendicular axis (b) using ALOKA ultrasound and TSX-032A computed tomography, respectively. Examinations were performed by two experienced radiologists, and patients with consistent evaluation results were included in the study. The maximum cross-sectional area was recorded as the result after multiple measurements.

2.4。统计

统计分析使用spss7.5为Windows (spssinc .，芝加哥，伊利诺伊州，美国)。患者的人口学特征被表示为中位数范围或 。a分析两组正态分布定量数据的统计学意义 -测试。的Mann-Whitney被用于分类和非正则连续数据测试。对于定性数据，各组间的比较使用进行了或者费舍尔的精确检验。采用多因素logistic回归分析确定与腹腔淋巴结存在独立相关的因素。一个值< 0.05为差异有统计学意义。

3.结果

3.1。腹腔淋巴结肿大的AILD高于在CTD频率

如表1时，检测所有患者的人口统计数据被列出的基线，和腹部淋巴结的频率（图1)。性别在研究时的比例，所有的组间差异显著唯一的人口统计学参数（ )。肿大的淋巴结发生在所有组中，和淋巴结的显著较高比例在受试者AILD比对照组受试者被发现（ )。腹部淋巴结趋于患者AILD（69.6％）和病毒性肝炎（63％）更普遍，而放大的淋巴结的患者只有很少观察到CTD和在对照患者（分别为29％和2％）。的正命题腹部淋巴结肿大与AIH，PBC，和重叠综合征受试者分别为56％，86.2％，和73.9％，（ ）而PBC组淋巴结肿大的阳性率明显高于AIH组( )。

3.2。腹部淋巴结肿大与AILD的疾病活动呈正相关

如表2在年龄和女性比例方面，LA组和NLA组没有显著差异。此外，LA组ALP和GGT水平高于NLA组:181 U/L (126 U/L, 367 U/L) vs 132 U/L (92.8 U/L, 166 U/L);199 U / L (124 U / L, 416 U / L)与104.5 U / L (180 U / L, 55.3 U / L),P分别为< 0.05;同时，其他肝功能检测结果无显著差异。LA组患者的IgM水平(294 mg/dL (137 mg/dL, 474 mg/dL)高于NLA组(98.8 mg/dL, 361 mg/dL) ( )。还观察到发生在患者无淋巴结肿大22.2％界面肝炎，而高达那些淋巴结肿大呈现界面肝炎的48.6％（ )。30%的LA组受试者和5.6%的NLA组受试者( ）和局灶性坏死LA组的受试者的31.4％和NLA组受试者的5.6％实测值（ )。同时，在门脉区炎症和肝纤维化方面无统计学意义( )。据指出，组织学损害，包括接口肝炎，局灶性坏死，和胆汁淤积，是LA组较NLA组中更严重（ )。肝活检标本显示，淋巴结肿大患者表现为交界性肝炎、白细胞浸润、胆汁淤积、局灶性坏死、肝玫瑰花结形成(图)图2（b）），而患者无淋巴结肿大仅与免疫机制浸润和局灶性坏死呈现（图2(一个))。

生化和病理特征及AILD淋巴结之间的相关性进行了评估（表3.)。没有被发现的淋巴结的扩大与AST的血清水平（被关联 ）高山( ）或GGT（ )。与此相反，进行淋巴结和界面肝炎（之间观察显著正相关 ）胆汁淤积（ ）及局灶性坏死( )。

在AILD腹部淋巴结的体积比在病毒性肝炎更大。

淋巴结形态特征为圆形或卵圆形，边界清楚，无融合现象，腹部超声、腹部CT均可检测到(图1)1)。我们发现，与病毒性肝炎患者的淋巴结相比，AILD患者的淋巴结更大。如表4，超声测试显示，腹部淋巴结病出现在AILD的87（57.5％）例和34（61.8％）例病毒性肝炎21 50。在AILD患者46例（92％）和病毒性肝炎患者19例（90.5％）腹部淋巴结的数目超过1，这是不显著（ )。同样，纵横比( )慢性非典型肺炎(AILD) 13例(26%)、病毒性肝炎6例(28.6%)淋巴结均大于2，两组间差异无统计学意义(p < 0.05)。 )。AILD患者淋巴结最大横截面积大于病毒性肝炎患者(1.34 cm)²(0。82 cm²,2.07厘米²)与0.96厘米²(0.68厘米²,1。3.2 cm²） )。

3.3。AILD中淋巴结的分布多见于胰腺和肝门周围，AIH患者尤其多见

测定在不同的肝损伤的疾病淋巴结的分布（表5)。在AILD中，胰周、肝门、腹主动脉、腹肝韧带、肠系膜根部淋巴结病变的发生率分别为37.9%、33.3%、32.2%、17.2%和2.3%，而CTD患者的淋巴结病变发生率分别为5%、17.5%、85%、10%和47.5%。腹腔淋巴结多出现在胰腺周围( )和肝门( )在AILD患者的患者比CTD，而腹腔淋巴结在CTD患者腹主动脉和肠系膜根部常见（ )。与病毒性肝炎相比，在AILD中，淋巴结主要发生在胰腺周围( )及腹肝韧带( )。

分析不同亚型AILD淋巴结分布情况(见表2)5)。患者AIH，胰腺，肝门，腹主动脉，胃肝韧带和肠系膜根部的外周淋巴结的频率分别为53.6％，50％，25％，10.7％和0％，而在PBC患者中，这些频率分别为5％，17.5％，85％，10％，和47.5％（表5)。AIH-PBC患者胰周、肝门、腹主动脉、腹肝韧带和肠系膜根部淋巴结病变的发生率分别为41.2%、17.6%、26.5%、14.7%和0%。AIH和AIH- pbc主要出现在胰腺周围;同时PBC以腹主动脉为主(见表)5)。

4.讨论

一项研究显示PBC(74-100%)和AIH(13-73%)淋巴结肿大的发生率较高[6]。此外，腹部淋巴结肿大可能是患者的唯一影像表现与AILD [14]。据报道，CTD患者的淋巴结并不局限于体表，事实上也分布于腹腔[22]。然而，在我们的研究中，腹腔淋巴结肿大往往是患者AILD（69.6％）最为多见，显著高于CTD患者（29.6％）。我们推测淋巴样增生是免疫系统对未知抗原刺激的反应。据报道，在CTD淋巴结一般多身体表面上发现，这可能是因为CTD为涉及结缔组织[免疫系统疾病23,24]。AILD的淋巴结肿大主要发生在腹腔内，因为AILD是一种免疫相关的肝脏疾病[6]。

所述显着的淋巴结的大小似乎与疾病活动用于组织学和血清学相关的患者AILD [14]。在慢性丙型肝炎肝周淋巴结的扩大显示出可能与肝组织学和丙型肝炎病毒的病毒血症，这又反映了主机的抗炎活性和免疫反应[25]。先前的研究已经表明，扩大区域淋巴结显著与ALP和GGT的升高，这是更常见的慢性肝病[相关26]。在我们的研究中，LA组的ALP和GGT水平明显高于NLA组，这可能表明炎症的持续性。多项研究表明，区域淋巴结肿大与ALT、AST、ALP、血清胆红素、血清抗线粒体抗体和IgG显著相关，反映PBC肝细胞损伤、胆汁淤积和体液免疫反应性。谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高提示肝脏炎症损伤持续;ALP和血清胆红素升高提示胆管炎症损伤[13,26]。在我们的研究中，与AILD科目腹部淋巴结肿大与病理严重程度，包括接口炎症，局灶性坏死，和胆汁淤积。这项研究表明，患者腹部淋巴结肿大应进行肝活检分析活动和肝脏炎症的严重程度和及时治疗应在这些患者中考虑。

Nakanishi等人观察到77-91%的CHC患者和96%的CHB患者的淋巴结肿大[27]。在我们的研究中，在AILD患者(69.6%)和病毒性肝炎患者中，腹腔淋巴结都很常见。超声结果显示，AILD患者淋巴结的大小大于病毒性肝炎患者。这一发现很重要，因为它可能有助于鉴定AILD和病毒性肝炎。

已有研究表明，类风湿关节炎(RA)、全身性红斑狼疮(SLE)和混合性结缔组织病(MCTD)患者的纵隔淋巴结可能存在肿胀[28]。全身性红斑狼疮的淋巴结分布广泛，包括腋窝、颈部、锁骨上和腹股沟区;然而，在RA中，淋巴结常发生在受累关节的淋巴引流中。在我们的研究中，在AILD患者的胰腺和肝门周围经常发现腹腔淋巴结;相比之下，腹侧淋巴结在CTD患者的腹主动脉旁和肠系膜根部更为常见。

在我们的研究中，AILD的不同亚型淋巴结分布了分析。腹部淋巴结主要出现在AIH患者胰腺和肝门的边缘（ ）;在PBC患者中，腹腔淋巴结多见于腹主动脉。已有文献报道，胰腺淋巴结可分为两组，胰头组和胰头后壁组，均可认为是腹腔淋巴系统中肝淋巴结与肠系膜淋巴结之间的“交换站”[29]。我们推测，淋巴结肿大的胰腺和肝门的外围发挥自身免疫性肝炎的发病机制中的重要作用。埃菲社等。报道说，PBC患者的AIH特征的比例在延长随访期间高[29]。这项研究表明，当在PBC患者中发现胰腺淋巴结，这些患者似乎有AIH特征为好。因此，AILD和腹腔淋巴结的不同亚型的发病节点需要进行进一步的研究。

有几个限制我们的研究。首先，错误可能发生，因为即使125的106个人接受了肝活检和病理特点后续评估，这许多情况下，几乎没有统计学意义。我们还没有尝试进行相关疾病的活动与实际节点的大小，只与淋巴结肿大。

综上所述，在AILD受试者中，肝周淋巴结肿大是一个很好的指标，可以反映肝脏的组织学和生化炎症活动。AILD患者腹腔淋巴结主要出现在胰腺周围，CTD及病毒性肝炎患者腹腔淋巴结多出现在腹主动脉及肠系膜根部。今后需要对更大的患者群体进行研究，以进一步分析AILD中腹腔淋巴结的作用和机制。为此，我们将探讨淋巴结大小的变化是否可以预测AILD治疗的持续反应。

数据可用性

所有的数据都是可应要求提供的信件的作者。

的利益冲突

作者都没有与本文相关的申报任何潜在的利益冲突，而本报告的结果已经产生，分析，并没有任何人参与解释。

作者的贡献

王永娟、徐秀秀、冉茂娟对这项工作的贡献是均等的。

致谢

这项工作是由中国国家重点R＆d项目（2019YFC0119505）和中国国家自然科学基金（81860109和81500397）的支持。由于宇杰张是由于与病理和宋孟浩然在肖像指导帮助。

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