Sidt2在炎症通路的影响小鼠系膜细胞

文摘

在慢性肾脏疾病患者中,异常激活的炎症通路通常是一个重要因素导致肾脏纤维化和肾功能的进一步恶化。寻找有效的干预目标的炎症信号通路治疗慢性肾脏疾病是一个重要的方法。作为一个新发现的溶酶体膜蛋白,SID1跨膜家庭成员之间的关系2 (Sidt2)和炎症信号通路尚未报道。本研究的目的是调查Sidt2的影响通过抑制炎症的表现Sidt2基因在小鼠系膜细胞行由一个慢病毒CRISPR / Cas9向量。苏木精和伊红染色和显微镜发现,系膜细胞失去正常形态抑制Sidt2的表情后,显示细胞变得更小,细胞之间的边缘还不清楚,和部分细胞核固缩的支离破碎,出现蓝黑色。IKK的表达式β,p-IKKα/βNF -κB p65 p-NF -κB p65》κBα,我κBα和肿瘤坏死因子-α在NF -κB通路的Sidt2^{- / -}组比高Sidt2^{+ / +}组。p-Jak2及白细胞介素6增加Jak / Stat通路,和p-ERK p-P38 MAPK通路中的增加。IKK的表达式β,p-IKKα/βNF -κB p65 p-NF -κB p65》κBα,我κBα和肿瘤坏死因子-α在NF -κB通路的Sidt2^{+ / +}+ LPS组显著高于Sidt2^{+ / +}组。IKK的表达式β,p-IKKα/βNF -κB p65 p-NF -κB p65》κBα,我κBα和肿瘤坏死因子-α在Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{- / -}组。p-IKK的表达式α/βNF -κB p65 p-NF -κB p65》κBα,我κBα和肿瘤坏死因子-α在Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{+ / +}+ LPS组。Jak / Stat通路的蛋白质p-Jak2和白细胞介素6的表达Sidt2^{+ / +}+ LPS组高于Sidt2^{+ / +}组。p-Jak2和白细胞介素6的表达式Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{- / -}组。p-Jak2和白细胞介素6的表达式Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{+ / +}+ LPS组。p-JNK的表情,p-ERK、p-P38和ERK在MAPK通路Sidt2^{+ / +}+ LPS组高于Sidt2^{+ / +}组。p-JNK的表情,p-ERK、p-P38和ERK在Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{- / -}组。p-JNK的表情,p-ERK、p-P38和ERK在Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{+ / +}+ LPS组。这些数据表明,删除的Sidt2基因改变了三个炎症信号通路,最终导致小鼠肾小球系膜细胞的损害。

1。介绍

炎症中扮演着重要角色在许多慢性疾病,包括心血管疾病、癌症、慢性肾病、糖尿病(1]。在身体的炎症监管网络,炎症中起着重要的作用,主要是通过影响基因信号转导途径中扮演一个关键的监管作用。炎症信号通路的激活炎症相关的下游效应蛋白的表达和活性变化,这些参与慢性疾病的炎症过程。近年来,慢性肾脏疾病(CKD)的发病率正在增加,但其发病机制复杂。肾间质纤维化(RIF),肾血流动力学改变,炎症信号通路的激活,和遗传因素参与了慢性肾病的发生和发展,和炎症信号通路被认为是最重要的(2]。与慢性肾病的研究的发展,三个炎症信号通路,NF -κB Jak / Stat和MAPK,已经被确认为大多数慢性肾病的发生和发展密切相关3,4]。异常炎症信号通路的激活可以加速RIF,这不仅是一种常见的病理生理表现慢性肾病的发生和发展也起着关键作用在终末期肾脏疾病的发展5,6]。因此,深入研究炎症信号转导途径中关键信号转导分子CKD的干预具有重要意义的进展CKD的炎症。

假说的提出的“自杀囊”deDuve,溶酶体的发现者,已被大多数学者所接受。炎症期间,一系列形态变化引起的变性和坏死组织细胞的溶菌作用密切相关,细胞质中的溶酶体和溶酶体的释放物质。溶酶体含有多种蛋白水解酶,包括脂酶和磷酸酶,不仅自溶受伤细胞本身也引起周围组织和细胞变性和坏死(7,8]。溶酶体可以通过调节调节免疫反应的分泌炎性细胞因子(如il - 1β、地震和TNF -α)。通过正面和负面的监管途径,溶酶体保持平衡的炎症反应细胞和细胞器。溶酶体超表达异常和细胞骨架通道组件导致炎症信号通路的变化活动(9]。在过去,一般都只相信溶酶体膜蛋白是维持细胞膜的完整性和溶酶体环境的手段。然而,进一步的研究表明,溶酶体膜蛋白不仅是参与各种物质的运输,但也涉及到多个信号通路。到目前为止,超过50种溶酶体膜蛋白被发现,包括LAMP1 LAMP2, sialin, NPC1, mucolipin, TMEM9B, SID1跨膜家庭成员2 (Sidt2)。之前的研究表明,溶酶体膜蛋白(如TMEM9B)是炎症信号通路的关键组件和NF -参与激活κB和MAPK通路(10]。新发现的溶酶体膜蛋白,Sidt2对炎症信号通路的影响是未知的。肾脏Sidt2高度表达,我们以前发现的肾脏Sidt2基因敲除小鼠显示损伤的肾小球滤过膜屏障(分别公布的数据)。基于这些数据,在这项研究中,我们确定的影响Sidt2 kidney-derived细胞的炎症信号通路和识别潜在新靶点阻断肾脏炎症信号通路。这些发现将进一步帮助我们理解的溶酶体膜蛋白的功能。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和治疗

鼠标肾小球系膜SV40 MES 13细胞从细胞培养获得中国科学院的银行。细胞在媒介传播推荐的细胞库,包含DMEM (Gibco,猫。12800017号NaHCO补充道₃1.5 g / L) 71.25%, F-12介质(Gibco,猫。21700075号添加谷酰胺150 mg / L, NaHCO₃1.5 g / L) 23.75%, 14毫米玫瑰,胎牛血清(美国Gibco), 10%。维护标准培养条件(气相:空气,95%;二氧化碳、5%;温度:37°C)。SV40 MES 13细胞培养在6-well文化菜,直到他们达到大约50%汇合,然后用不同浓度的LPS刺激(Beyotime,中国)12小时。

2.2。基因敲除的Sidt2基因通过CRISPR / Cas9编辑慢病毒载体系统

首先,SV40 MES 13细胞复苏。这些细胞被亚文化每3或4天在适当的细胞密度。CRISPR / Cas9慢病毒系统是用于生成鼠标Sidt2KO SV40 MES 13细胞系。转染后的细胞选择中含有嘌呤霉素消除nontransfected细胞。引用的细节(11]。逆转录-聚合酶链反应(rt - pcr)和免疫印迹检测用于检测Sidt2的mRNA和蛋白表达。

2.3。逆转录-聚合酶链反应(rt - pcr)分析

从SV40 MES 13细胞总RNA分离使用试剂盒试剂(美国表达载体)。逆转录使用高容量进行互补DNA(互补)逆转录装备制造商的指令(热费希尔科学、中国)。β-Actin被用来加载控制。的Sidt2底漆作为5 - - - - - -ATGTGGTGGGTGTAGTGTAGTGAAAG-3和5 - - - - - -AGATACACCACCACCACCATCAC-3 ;β肌动蛋白作为5 - - - - - -GACAGGATGCAGAAGAGATTACT-3和5 - - - - - -TGATCCACATCTGCTGGAAGGT-3 。

2.4。他染色

贴壁细胞与胰蛋白酶消化(Biosharp BL526A,中国),在细胞爬片24小时孵化,冲洗三次在PBS 4°C。细胞被固定prechilled 4%多聚甲醛在4°C 30分钟。苏木精和伊红染色进行观察倒置相差显微镜检查。

2.5。免疫印迹分析蛋白质的表达

细胞样本细胞溶解在里帕裂解缓冲(Beyotime,中国)包含PMSF在4°C (Beyotime,中国)20分钟,用近两次1分钟,离心机 15分钟在4°C,上层的收集。蛋白质浓度由热科学NanoDrop2000c决定。总蛋白(80毫克)上运行(8% - -15%)凝胶sds - page和转移到聚偏二氟乙烯膜(美国Milibo)。膜是在孵化所需的主要抗体在4°C,然后第二抗体(Beyotime,中国)孵化在室温为1.5小时,最后,ECL化学发光是用于成像。密度的分析所有西方墨迹了使用ImageJ v1.46软件(http://imagej.nih)。抗体使用包括β美国肌动蛋白(σ),Sidt2(美国σ),TNF -α(美国Proteintech)、白细胞介素6(美国Proteintech), NF -κ美国B p65 (CST), p-NF -κ美国B p65 (CST), p-ERK(美国CST) p-SAPK /物(Thr183 / Tyr185)(美国CST) p-Ikkα/β美国(S176/180) (CST),我κBα(美国CST)》κBα美国(S32) (CST), p-P38MAPK(美国CST) p-STAT3(美国CST)、Ikkβ(美国)ABclonal p-JAK2 (Thy1007/1008)(美国ABclonal)和ERK(美国ABclonal)。

2.6。统计分析

数据给出的结果 至少有三个独立的实验。未配对 - - - - - -测试是用来评估统计两组之间的比较。GraphPad Prism 8.0软件是用于统计分析。的值 被认为是显著差异。

3所示。结果

3.1。建立一个Sidt2淘汰赛细胞模型和形态学观察

的Sidt2SV40 MES 13细胞的基因敲除模型证实了在文化qPCR和免疫印迹信使rna和蛋白质的水平,分别。qPCR的结果显示的mRNA水平Sidt2^{- / -}组明显低于在Sidt2^{+ / +}组(图1(一))。这进一步验证了免疫印迹结果表明Sidt2蛋白质水平显著低于Sidt2^{+ / +}集团(数据1 (b)和1 (c)),确认Sidt2淘汰赛细胞模型成功建立。苏木精和伊红染色(图(他)1 (d);×20)上执行Sidt2^{- / -}组和Sidt2^{+ / +}组织样本。结果表明,细胞的身体Sidt2^{- / -}组织细胞均明显小于Sidt2^{+ / +}组织细胞(图1 (d)箭头)。细胞之间的边缘不清楚,细胞失去正常形态,部分细胞核固缩的,分散(见图中所示的深蓝色的核1 (d)、三角形)和异常细胞的比例显著高于对照组(图1 (e))。

3.2。抑制Sidt2小鼠肾小球系膜细胞中基因表达增加炎症的水平

我们提取细胞总蛋白和免疫印迹分析用于检测NF -的水平κB, Jak / Stat和MAPK通路蛋白。结果表明,IKK的蛋白质含量β,p-IKKα/βNF -κB p65 p-NF -κB p65》κBα,我κBα和肿瘤坏死因子-α在Sidt2^{- / -}组显著高于Sidt2^{+ / +}集团(数据2(一个)和2 (b))。对于JAK / STAT通路,p-Jak2和白细胞介素6蛋白的表达Sidt2^{- / -}组高于Sidt2^{+ / +}p-STAT3组,但无显著差异蛋白质表达水平(数字2 (c)和2 (d))。MAPK通路蛋白,p-ERK和p-P38的表达水平Sidt2^{- / -}组显著高于Sidt2^{+ / +}组,但没有明显差异在p-JNK和ERK表达(数字2 (e)和2 (f))。

3.3。炎性细胞因子的变化NF -κB p65水平SV40 MES 13细胞被刺激的不同浓度脂多糖(LPS)

基于上述结果,我们孵化有限合伙人SV40 MES 13细胞建立肾炎细胞模型。SV40 MES 13细胞静止阶段刺激了1,3,5,7,9,11μg / mL有限合伙人12 h。我们提取细胞总蛋白和免疫印迹分析用于检测在NF -更改κB p65蛋白。的最高表达NF -κB p65蛋白被发现通过免疫印迹分析LPS浓度时5μ克/毫升(数字3(一个)和3 (b); ,相比之下,3μg / mL LPS组)。

3.4。抑制Sidt2基因表达导致炎症通路的激活组件SV40 MES 13细胞刺激有限合伙人

总蛋白提取和分析西方墨点法。关于NF -κB途径蛋白质、IKK的表达式β,p-IKKα/βNF -κB p65》κBα,我κBα肿瘤坏死因子-α,p-NFκB中p65Sidt2^{+ / +}+ LPS组显著高于Sidt2^{+ / +}组。IKK的表达式β,p-IKKα/βNF -κB p65 p-NF -κB p65》κBα,我κBα和肿瘤坏死因子-α在Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{- / -}组。p-IKK的表达式α/βNF -κB p65 p-NF -κB p65》κBα,我κBα和肿瘤坏死因子-α在Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{+ / +}+ LPS组(数字4(一)和4 (b))。Jak / Stat通路的蛋白质,p-Jak2和白细胞介素6的蛋白质含量Sidt2^{+ / +}+ LPS组显著高于Sidt2^{+ / +}组。p-Jak2和白细胞介素6的表达式Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{- / -}组,但p-STAT3蛋白质的表达没有明显的变化。p-Jak2和白细胞介素6蛋白的表达Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{+ / +}+ LPS组(数字4 (c)和4 (d)),表达p-JNK、p-ERK p-P38, ERK的MAPK通路Sidt2^{+ / +}+ LPS组显著高于Sidt2^{+ / +}组。p-JNK的蛋白表达水平、p-ERK p-P38, ERK在Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{- / -}组。相比Sidt2^{+ / +}+ LPS组蛋白质含量,p-JNK的表情,p-ERK p-P38, ERK在Sidt2^{- / -}+ LPS组高于Sidt2^{+ / +}+ LPS组(数字4 (e)和4 (f); , )。

4所示。讨论

NF -κB是一个核转录因子,可以绑定到增强剂κB B细胞免疫球蛋白序列κ轻链基因。NF -κB通路,特别是规范化,动态调节响应外部刺激。NF -κB信号包含一个负面反馈循环的核心网络模块。细胞外刺激后,NF -κB是释放我κB在细胞质中,把进入细胞核,导致目标基因的表达,包括我κb . IKK然后磷酸化κB和诱发其退化。激活NF -κB航天飞机细胞核和细胞质之间(c振荡),导致转录激活和失活的振荡12][13]。NF -κB调节多种基因的表达,包括免疫细胞受体、细胞因子(il - 1和MCP1等),粘附分子(ICAM, VCAM, E-selectin)和急性期蛋白(SAA)等。NF -κB中起着重要的作用在调节免疫细胞的活化,T和B淋巴细胞的发展,细胞凋亡,肿瘤发生,病毒复制,炎症,和各种自身免疫性疾病(14,15]。Janus激酶/信号传感器和转录激活因子(Janus激酶/信号传感器和催化剂的合成,即。,JAK/STAT) signal pathway mediates a variety of biological responses, including cell proliferation, differentiation, migration, apoptosis, and immunomodulation. It is a common pathway for a variety of cytokines and growth factors used to transmit signals in cells. Therefore, it is essential in the process of growth, development, and homeostasis, including hematopoiesis, immune cell development, stem cell maintenance, and organism growth. The activation of the JAK/STAT pathway promotes the occurrence and development of a variety of diseases, including solid tumors, lymphoma, leukemia, and inflammatory diseases [16,17]。增殖蛋白激酶(MAPK)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,参与细胞生长、发展、部门和死亡,以及识别、传输和放大各种生化细胞之间的信号。不同的细胞外刺激激活MAPK信号通路,在不同的基质,并导致特定细胞生理反应(18- - - - - -20.]。实验表明,炎症信号通路的激活细胞凋亡生产各种管理因素,组织炎症细胞的活化和细胞外基质的沉积,最终导致组织细胞凋亡和坏死,组织损伤加重,组织纤维化。这方面扮演着重要的角色在各种肾脏疾病的发生和发展,如急性肾损伤、肾纤维化,糖尿病肾病,狼疮肾炎。报告显示,通过抑制炎症信号通路,可以减少肾纤维化、肾的功能可以保护,可以推迟疾病进展(21]。

溶酶体酸性区域充满了60多个不同类型的水解酶。在真核细胞的细胞器,溶酶体的降解主要是参与大分子如蛋白质、多糖、脂类和接收细胞内和细胞外的交付主要通过内吞作用和自噬22]。早在1979年,据报道,溶酶体蛋白酶可以调节细胞内受体的水平控制糖皮质激素的灭活receptor-Hsp90复杂和防止糖皮质激素受体之间的相互作用和糖皮质激素(23]。在2011年,它还报道,溶酶体保持稳定的细胞质糖皮质激素受体,溶酶体抑制剂与糖皮质激素调解合作促炎的转录信号。之间存在负相关,溶酶体活性和功能和糖皮质激素抗炎信号转导(24]。除了糖皮质激素受体调控,分泌溶酶体也可以分泌或降低炎性细胞因子及其受体调节免疫反应。细胞因子的释放(如il - 1β、IL18和TNF -α)可以由外部刺激(如有限合伙人和ATP) [25,26]。此外,溶酶体膜蛋白(如TMEM9B)参与NF -的激活κB通路,抑制内皮细胞的炎症反应,这表明,溶酶体隔间可能炎性信号网络中扮演重要角色27,28]。

在目前的研究中,我们发现,在细胞水平上,肾小球系膜细胞的形态学显示重大伤害Sidt2删除后的蛋白质,包括核固缩和细胞凋亡。基于这些形态结果,我们确定了三个炎症信号通路,NF -κB Jak / Stat和MAPK通路,在分子水平上检测到细胞炎症的水平。通过检测这些关键蛋白的表达,我们发现三个不同程度的炎症信号通路被激活后Sidt2删除。是革兰氏阴性细菌的细胞壁的主要成分,有限合伙人调节各种炎性细胞因子的分泌诱导和激活转录因子NF -κB (29日]。因此,我们使用有限合伙人来生成一个肾小球肾炎细胞模型来研究有限合伙人如何影响炎症因子的表达,确定溶酶体膜蛋白的功能Sidt2炎症调节。发现在缺乏溶酶体膜蛋白Sidt2, LPS刺激诱发进一步释放炎性细胞因子,建议进一步消除Sidt2蛋白质导致肾小球系膜细胞的高灵敏度LPS刺激和活化的NF -κB, Jak / Stat和MAPK通路。的upregulation TNF -α、白细胞介素6、ERK然后发生在应对有限合伙人。这些炎症因子的变化进一步表明,溶酶体炎症信号转导中发挥至关重要的作用。同样,溶酶体膜蛋白也可能在炎症信号网络中起着关键作用。在过去,然而,溶酶体膜蛋白只有视为维持形态完整性和溶酶体功能的蛋白质。

5。结论

这项研究是第一个描述重要的溶酶体膜蛋白Sidt2和炎症之间的关系。我们发现Sidt2蛋白质的表达减少诱导三种炎症信号通路的激活在肾小球系膜细胞。作为内在肾细胞,肾小球系膜细胞有多种生物学功能,如维持肾小球毛细血管网络结构的完整性和调节肾小球滤过率。肾小球系膜细胞炎症通路的激活可能导致肾小球损伤和肾间质纤维化。重要的是要理解溶酶体膜蛋白的功能Sidt2;然而,Sidt2蛋白质之间的关系,组织炎症,肾脏疾病仍需要进一步探讨。目前,尚不清楚是否Sidt2对肾组织的影响和肾小球系膜细胞的炎症水平文化直接或间接。在未来,我们打算建立Sidt2进行靶向治疗的细胞和动物模型,进一步探索Sidt2特定角色的肾组织和细胞的炎症通路,进一步描述的功能Sidt2并找到新方法治疗肾炎和预防肾脏疾病。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

回族太阳和家明叮了同样的文章。回族太阳和家明丁进行了研究和分析数据。回族太阳写的手稿的重要组成部分。jia lin高设计的研究,确保数据的正确分析,写的手稿。Hui-hao郑Kang-jia Lv,云飞,Yinghui罗,雪,蒙牛裴,丽卓Wang Mingcai Wu和姚主任协助的设计研究,负责数据的收集,和导致了写作的手稿。所有作者批判修订后的手稿,并最终批准的手稿。

确认

本研究引进人才基金中国国家自然科学基金(31971199),Yijishan医院(YR201612),安徽省重点研究和开发项目(1804 h08020241),“攀登高峰”培训项目的融资创新技术团队Yijishan医院,皖南医学院(PF2019013),“峰”培训项目的资助科研Yijishan医院、皖南医学院(GF2019J07)和安徽省级大学生创新创业训练项目(201710368123和201710368123)。

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