Endocan：一种生物标志物Hepatosteatosis与代谢综合征患者

摘要

背景．非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是最常见的慢性肝病，最近被提出作为一个独立的心血管风险因素之一。目标．Endocan是一种新型内皮功能障碍分子。本研究旨在评估代谢综合征NAFLD患者血清内皮素水平与肝脂肪变性指数(HSI)、脂肪肝指数(FLI)和肝骨变性程度的关系。设计和设置．这截前瞻性研究，在内科门诊进行。方法．该研究包括40例肝脏超声检查发现的伴有NAFLD的代谢综合征患者和20例健康对照组。排除了脂肪肝的继发性原因。记录FLI和HSI计算。过夜禁食后测定血清内皮素水平。结果．NAFLD组的HSI和FLI值高于对照组( )．五（12.5％）20例肝硬化患者具有1级肝脏脂肪变性，15名（37.5％）患者患者2级肝脏脂肪变性，20例（50％）患者患者患者3级肝脏脂肪变性。NAFLD患者与健康对照相比，血清Endocan水平较低（ vs。 那 )．ROC curve analysis suggested that the optimum endocan value cutoff point for NAFLD was 122.583 pg/mL (sensitivity: 71.79%, specificity: 90%, PPV: 93.3%, and NPV: 62.1%).结论．NAFLD患者血清内皮素浓度较低，最佳临界值为122.583 pg/mL。NAFLD患者HSI和FLI较高;但与血清内皮素无相关性。

1.介绍

代谢综合征是发达国家日益严重的公共卫生问题。由于潜在的心脏代谢后果，代谢综合征和肥胖相关疾病之间的共同致病机制迫使我们在分析这一人群时更加敏感[1］.

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）具有25％的全世界的患病率和被描述为慢性肝病的主要原因[2］.在基于NHANES III数据的研究中，发现肝病是NAFLD人物中的第三个死因[3.］.其发病率在患有代谢综合征的结合由于接合的危险因素，其中包括高的身体质量指数和腹部肥胖，2型糖尿病，血脂异常（高甘油三酸酯和/或低的高密度脂蛋白），年龄，男性，并增加酒精消耗 [4.-6.］.

NAFLD是一种包括非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的无症状状态[7.］.虽然超声和磁共振有助于诊断，但肝活检仍然是金标准[8.］.新的见解和NAFLD的诊断改进，如瞬时弹性成像和肝纤维是令人兴奋的选择[9.］.然而，我们的目标是在临床实践中专注于无创、廉价和有用的生物标志物。通过这种方式，与内皮功能障碍相关的循环生物标志物的作用和潜在肝病的严重程度需要进行研究。因此，我们检测了血清内皮素的循环水平，以确定它们是否可以提高肝脏脂肪含量和NAFLD的及时预测。

Endocan，以前被称为内皮细胞特异性分子-1，是一种可溶的硫酸皮聚糖，由肺、肝和肾的血管内皮细胞表达。肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和脂多糖被认为是内皮素表达的调节因子[10.那11.］.系统性炎症和亚临床动脉粥样硬化在动脉粥样硬化性心血管疾病中具有触发作用，并与NAFLD相关[12.］.

在文献中的数据的光，只有NAFLD患者少数前进到纤维化和肝硬化阶段和发展终末期肝病。但是，它已经知道，近40％的NAFLD患者心血管并发症而死亡。出于这个原因，我们的研究目标，以防止相关的风险，尽快使用血清endocan水平预测NAFLD的阶段和存在。

2.方法

2．1.研究人群

在这项横断面研究中，对40例伴有NAFLD的代谢综合征患者进行了评估。代谢综合征的诊断标准是由国家胆固醇教育计划推荐的。成人高胆固醇检测、评估和治疗专家小组-成人治疗小组III (NCEP-ATP III)，定义为至少存在以下三种成分:(1)增加腰围(> 102厘米为男性和女性> 88厘米),(2)甘油三酯升高(≥150 mg / dL)或使用降甘油三酯的药物,(3)低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇(< 40 mg / dL男人和< 50 mg / dL)的女性,(4)高血压(≥130 /≥85毫米汞柱)或使用抗高血压药物,(5)空腹血糖(≥110 mg/dL)或使用抗糖尿病药物[13.］.

如肝超声诊断为NAFLD，则纳入患者。患有下列任何一种可能的脂肪肝继发原因的参与者被排除在当前的分析之外:(1)过量饮酒(过去12个月男性饮酒≥20 g/天，女性饮酒≥10 g/天)，(2)抗丙型肝炎病毒(HCV)或乙肝表面抗原(HBsAg)阳性，(3)有治疗脂肪肝史(如胺碘酮、皮质类固醇、甲氨蝶呤或他莫昔芬)，或(4)没有其他肝功能障碍的原因，如自身免疫性肝病、原发性硬化性胆管炎、威尔逊氏病和遗传性血色素沉着症。其他排除标准包括缺血性心脏病、先天性心脏病、心脏瓣膜病、肿瘤、炎症和感染性疾病。

本研究根据赫尔辛基宣言的指导方式进行，并被我们医院的伦理审查委员会批准。

２.２.物理和实验室测量

人体测量测量，包括体重、身高和收缩压/舒张压(BP)，按照标准化方案进行测量。受试者在休息5分钟后，每5分钟用血压计在右臂上测量两次坐位血压。两个读数的平均值用于数据分析。体重指数(BMI)是根据体重(kg)除以身高(米)的平方计算的。在髂嵴上缘和肋缘下缘之间测量腰围弯曲(WC)。

过夜禁食(至少8小时)，从每个人的肘前静脉采集血液样本。生化指标，包括空腹血糖、总胆固醇(TCH)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、HDL-C、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ -谷氨酰转氨酶(GGT)、糖化血红蛋白(HbA1C)的评估。采用自动分析仪(COBAS 311，罗氏诊断公司，曼海姆，德国)进行酶学测定。颗粒增强免疫比浊法使用Behring浊度计BN-100 (Behring Diagnostic, Frankfurt, Germany)测定c反应蛋白(CRP)。灵敏度为0.1 mg/L。使用Sunred酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(Sunred Biological Technologies Human ECSM1/ endocan ELISA kit)测定血清内皮素水平。: 201-12-1978,中国)。ELISA试剂盒的分析内和分析间方差分别为5.1%和6.1%。endocan的最低检测水平为31.2 pg/mL。

2.3。FLI和HSI计算在此基础上样品分析

肝脂肪变性指数（HSI）= 8ALT/AST + BMI(糖尿病患者为+2;+ 2,如果女性)。当HSI <30.0时，可以排除脂肪变性。当HSI≥36时，可判定脂肪变性[14.］.

脂肪肝指数（FLI）=物流（0.953ln (TG) + 0.139BMI + 0.718 + LN（GGT）+ 0.053腰15.745）逻辑斯蒂(x) = 1/(1 + ex)表示逻辑斯蒂函数，ln表示自然对数。值< 30排除脂肪变性，值≥60排除脂肪变性[15.］.

２.４.肝脏超声测量

超声评估由一名放射科医师使用1-6 MHz PVT-375 BT凸面传感器(Toshiba A500 Platinum)进行。禁食12小时后进行肝脏超声检查。每位受试者在静吸气时以仰卧位和左侧侧卧位检查，并要求在吸气时停止呼吸。记录肝脏脂肪浸润有无及分级情况。肝脂肪变性被定义为一种超声模式的存在实质的亮度(从正常到严重的增加),肝肾对比(缺席= 0 /礼物= 1),深梁衰减(隔膜明亮和清晰= 0 /隔膜模糊= 1),和明亮的薄壁组织中血管壁(= 0 /缺席= 1)16.］.

2．5．统计分析

在描述性统计数据中使用频率，比率，平均值，最小，最大值和标准偏差值以确定连续变量。学生们 -检验用于两个独立的正态分布变量的比较。的Mann-Whitney对独立变量和非正态分布变量进行比较检验。采用卡方检验和Fisher精确检验确定分类变量之间的差异。采用多元线性logistic回归分析确定各参数的影响水平。相关分析采用斯皮尔曼相关检验。采用ROC曲线分析血清内皮素预测NAFLD的敏感性和特异性。统计意义在 ．使用MedCalc统计软件版本12.7.7进行统计分析(MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium;http://www.medcalc.org;2013）。

3.结果

研究受试者的临床特征示于表1．群体之间的性和年龄分布相似。DBP，TCH，LDL-C和患者与NAFLD综合征患者与NAFLD和控制受试者之间没有显着差异。NAFLD患者具有明显高于较高的SBP，BMI，腰围，空腹血浆葡萄糖，HBA1C，TG，ALT，GGT和CRP水平，而不是对照受试者（ )．据观察，HDL-C水平显著NAFLD患者比对照组低（ )．NAFLD患者血清内皮素水平显著低于健康对照组( vs。 那 )．的HSI和FLI值有统计学在NAFLD组比对照组更高显著（ )．

的20例肝脂肪变性五（12.5％）有1级肝脂肪变性，15（37.5％）患者具有2级肝脂肪变性，和20（50.0％）患者具有3级肝脂肪变性。

血清endocan水平与年龄呈正相关（ ; ）与BMI呈负相关( ; ）在NAFLD，如表2．然而，还有其他变量和endocan水平之间没有显著相关性。BMI和血清endocan的回归分析显示，取幂系数被发现是-40.43这意味着在血清endocan（在表中未示出）40.43％的减少BMI结果增加一个单位。

ROC分析和诊断筛查测试用于确定Endocan的截止点。患有低于122.583pg / ml的内霉钙的患者被指出NAFLD，敏感性为71.79％，特异性为90％。血清Endocan水平的截止值预测NAFLD为122.583pg / ml，阳性预测值为93.3％，负预测值为62.1％。HSI的截止值为16.76以预测NAFLD（AUC = 0.893， )．FLI的截止值为40.86 (AUC = 0.893， ）（桌子3.图1)．此外，Endocan和HSI的AUC值相似（ )．此外，endocan和FLI的AUC值在统计学上相似( )．换句话说，endocan对脂肪肝的预测功率与FLI和HSI相似。然而，对于脂肪肝FLI的预测能力超过HSI（ ）（桌子4.)．

4.讨论

在本研究中，我们证实代谢综合征NAFLD患者与健康人群相比，血清中低浓度的内皮素，这让我们深入了解了内皮素在NAFLD中的作用。

代谢综合征患者容易出现心血管并发症，其频率高于健康人群由于内脏性肥胖，糖代谢缺陷，和内皮功能障碍[17.］.近年来，NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现;然而，究竟是谁产生了后者，仍然是推测性的[18.］.因此，NAFLD和代谢综合征都已经成为日益严重的健康问题在发达国家[19.］.虽然主要的触发因素是与代谢综合征相关的胰岛素抵抗，但遗传易感性和不健康的生活方式可以加速脂肪肝的发展[20.］.比胰岛素抵抗其他，最近提到的主要机制之一是在NAFLD进展的内皮功能障碍。这似乎NAFLD的该进程相关的增加的氧和氮的活性形式，其通向显著动脉血管痉挛和渐进损害内皮[21.］.因此，心血管后果及相关代谢疾病需要多学科的方法来NAFLD的管理。

NAFLD进展无声，多数病例AST、ALT无症状升高，一般以肝功能检查异常疑诊。不幸的是，转氨酶不能确定病情的进展。超声检查、计算机断层扫描和肝脏磁共振成像是临床实践中用于诊断和检测疾病进展的标准成像方式[22.］.传统上，肝活检是NAFLD诊断和分期的金标准;然而，这是不切实际的，很难说服患者接受手术[23.］.最近的研究表明，使用标准化的测量方法，可以检测出低至10%的脂肪变性[24.-26］.除了影像学评价，有些指标是使用人体测量和实验室参数，以预测hepatosteatosis严重性开发[27］.在我们的研究中，我们发现NAFLD患者的FLI和HSI评分高于健康个体。

Endocan是一种内皮衍生的蛋白聚糖，在最近的研究中被认为是内皮激活的指标[28］.它已被证明能增加患者的感染性疾病，恶性肿瘤，心血管疾病和2型糖尿病[29-32］.Dallio等人的一项研究发现，与健康对照组相比，NAFLD与血清内皮素水平显著升高相关。然而，后来人们意识到，这种增加在脂肪性肝炎中比在单纯性脂肪变性中更明显，且与糖尿病无关[33］.在我们的研究中，健康人血清内聚糖的平均水平为433.71 pg/mL，与之前的研究相似[[endl5]]。34-36］.我们发现低血清endocan水平在代谢综合征患者脂肪肝患者，这似乎冲突与其他一些研究[36］.然而，由于患有患者组的肝脏活组织检查，我们无法证明脱脂肝炎的比例，这更可能与NAFLD患者的内皮功能障碍有关。

以类似的方式，Ustyol等。发现，NAFLD对在青少年肥胖，这是与詹克等人的研究结果一致循环血清endocan浓度没有额外的影响。[28］.詹克等。假设由于血管保护因子的流失，肥胖可以具有相关联的脂肪组织减少ESM-1的形成和在血浆中降低endocan水平[37］.从以前的研究中获得的这些数据可以清楚的病人在我们的研究中，血清endocan水平和BMI的负相关关系。这显示出与endocan相关的其他参数是年龄。根据我们的结果和以前的研究中，这种正相关关系可能比肥胖等因素有关。

据我们所知，血清endocan和NAFLD之间的关系尚未在代谢综合征患者的影响。我们证明的血清endocan代谢综合征有关NAFLD的预测能力，拥有0.867 AUROC的。For a patient with metabolic syndrome, serum endocan levels less than 122.583 pg/mL predict NAFLD with a sensitivity of 71.79% and a specificity of 90%. It had a positive predictive value of 93.3% and a negative predictive value of 93.3% (Table3.)．结合这些数据，对于代谢综合征患者，FLI预测NAFLD的截止值为40.86,HSI预测NAFLD的截止值为16.76，与文献数据相似[14.那15.］.比较血清内皮素、HSI和FLI与预测价值的关系，血清内皮素似乎具有相似的临床价值(表)4.)．然而，血清内皮素可以深入了解代谢综合征NAFLD患者的内皮功能障碍和炎症，这需要在临床研究中进一步探讨。

更重要的是，血清内皮的标准化和截止值在文献中具有争议。目前的研究首次表明，代谢综合征患者NAFLD血清Endocan的截止点。但是，我们的研究有一些局限性。第一个限制是小样本大小，可以作为试验研究。第二个限制是缺乏NAFLD的组织学确认;然而，在具有如此高的患病率的疾病中表现昂贵和不切实际。另一方面，肝脏成像是NAFLD中可接受的评估工具[7.］.最后，有人认为FLI在轻度肝骨增生症中的作用值得怀疑，这可能导致脂肪肝的诊断不足[15.］.在我们的研究中，我们使用的生化指标，FLI，恒指和超声检查的患者增加NAFLD严重程度的评估的准确性。

综上所述，采用收缩压、BMI、腰围、空腹血糖、HbA1C、TG、ALT、GGT、CRP、血清内皮素，并结合超声图像预测NAFLD。虽然发现血清内聚糖与FLI和HSI缺乏相关性，但ROC分析首次显示代谢综合征NAFLD预测值为122.583 pg/mL。然而，应该承认，血清内皮素以外的其他新标志物将进一步阐明NAFLD的预测以及内皮功能障碍介导的代谢并发症在NAFLD患者中的作用。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

的利益冲突

所有的作者宣称没有在这项研究利益冲突。

作者的贡献

巴努Boyuk和Seher伊瑞姆切廷是负责这项研究的概念和设计。喊得埃尔曼和恩金Beydogan负责对数据的分析和解释。喊得埃尔曼和巴努Boyuk负责稿件的起草工作。巴努Boyuk负责统计分析。

致谢

我们要感谢萨瓦斯居泽尔博士的生化数据的分析有价值的帮助。

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