MitoQ调节通过调节Nrf2信号Lipopolysaccharide-Induced肠道屏障功能障碍

文摘

背景。肠道屏障功能障碍与变质剂黏膜渗透性在脓毒症在临床实践是一个挑战的问题。肠上皮细胞(iec)强烈参与粘膜氧化应激和炎症反应。目前的研究旨在调查MitoQ的影响,一种线粒体靶向抗氧化剂,在肠道损伤的治疗和其潜在的机制在脓毒症。方法。30分钟前脓毒症诱导的脂多糖(LPS)治疗,老鼠MitoQ对待。肠组织病理学、黏膜渗透性、炎性细胞因子和粘膜屏障蛋白在本研究进行评估。结果。MitoQ预处理明显降低血浆二胺氧化酶的水平,明显D-lactate,肠道组织学损伤和恢复紧密连接蛋白的水平(ZO-1和occludin)有限合伙人的挑战。此外,MitoQ抑制LPS-induced肠道氧化应激和炎症反应,可以通过增加肠道超氧化物歧化酶、谷胱甘肽水平和减少肠道il - 1、il - 6、TNF -α,一氧化氮的水平。机械,我们发现MitoQ抑制氧化应激通过激活核因子E2-related因子2 (Nrf2)下游信号通路及其抗氧化基因,包括HO-1 NQO-1, GCLM。结论。MitoQ发挥抗氧化和抗炎作用sepsis-associated肠道屏障损伤通过促进Nrf2信号通路。

1。介绍

脓毒症通常是一个挑战问题,诱发多器官损伤和死亡的主要原因是重症监护单位(1]。肠道被表示为“中央机关”的多器官功能衰竭(MOF)败血症。肠道屏障功能障碍提供了一个路线从肠道肠道致病菌肠系膜淋巴和血液循环,诱导系统性炎症反应,财政部和脓毒性休克(2]。肠道功能会受到多种因素的影响,包括炎症反应、细菌挑战,氧化应激(3]。因此,肠道屏障的修复和维护作为一个潜在的目标在治疗脓毒症。

增加的证据表明,线粒体氧化损伤可能会破坏线粒体完整性和抑制线粒体ATP的生产,发挥关键作用的诱导细胞死亡和财政部在脓毒症(4]。符合线粒体功能的一个重要的角色在脓毒症,先前的研究报告,水平的氧化应激在脓毒症显著增加,自由基和脂质过氧化物水平上升所示,和降低抗氧化能力5]。此外,线粒体氧化损伤了脓毒症的动物模型。现在有越来越多的证据表明,线粒体氧化损伤和氧化应激作为中央sepsis-induced器官损伤的病理机制(5]。增加氧化应激可以激活不同的信号通路,过量的活性氧(ROS)可以诱导肠上皮细胞的死亡,放大炎症,以及肠道屏障损伤在脓毒症的进展(6]。

线粒体功能障碍引起的氧化应激在脓毒症的发展起着重要的作用,导致受损的肠道损伤。最近的一项研究表明线粒体靶向抗氧化剂MitoQ strengthful效应对减轻氧化损伤和改善线粒体功能(7]。然而,没有研究的有益作用提供了强有力的证据MitoQ sepsis-induced肠道损伤。MitoQ作为一种线粒体靶向抗氧化剂包括三苯基磷和辅酶Q10,使其潜在的能力的积累在线粒体内(8]。因为MitoQ的抗氧化能力强,MitoQ一直建议发挥保护作用,各种各样的疾病,包括缺血再灌注(IR)和肝纤维化9,10]。特别是,胡锦涛等。11)最近表示,通过激活核MitoQ可以缓解肠道损伤因子E2-related因子2 (Nrf2)信号后IR。因此,我们假设MitoQ可以防止sepsis-induced肠道损伤。

在目前的研究中,我们调查的潜在影响MitoQ在脓毒症对肠道屏障功能。我们的结果表明,预处理MitoQ预防肠道粘膜损伤,肠道研究进展,和细菌易位和调节肠道炎症反应在脓毒症。机械,我们表明,MitoQ改善氧化应激激活Nrf2信号通路。

2。方法

2.1。动物

雄性C57BL / 6小鼠(年龄在8到10周)获得南京大学模式动物研究中心的维持在特定条件下的温度控制的房间。动物研究是设计和执行符合赫尔辛基宣言的原则和制度动物伦理委员会的批准,广西壮族自治区人民医院。

2.2。脓毒症的动物模型

超过7天的适应后,老鼠被随机分配成四个组:对照组(a),在老鼠注射生理盐水(10毫克/公斤,ip);(b) MitoQ集团,老鼠与之前MitoQ盐水管理;(c)有限合伙人组,老鼠给有限合伙人(10毫克/公斤溶解在盐水,ip);(d)有限合伙人+ MitoQ组,治疗小鼠MitoQ有限合伙人之前注入。MitoQ(4毫克/公斤;添加为MitoQ吸附β-cyclodextran) in100μl 0.9%生理盐水注入到尾静脉出现脓毒症诱导前15分钟。以下症状小鼠观察判断脓毒症模型的成功:鼠标昏睡,减少活动,动作缓慢,头发竖起,从眼睑粘放电,肛门凳子粘连,浑浊的尿液。

IEC-6肠道上皮细胞系,从美国购买类型文化集合(罗克维尔市,医学博士,美国)。1.0 IEC-6细胞治疗μM MitoQ 6 h有限合伙人之前治疗。DMSO被用作控制。

2.3。组织病理学评估肠

有限合伙人或生理盐水腹腔内注射后24小时,约1厘米回肠段在多聚甲醛固定,然后嵌入石蜡。4μm石蜡部分被苏木精和伊红染色光学显微镜())。肠道损伤的组织学评分评估根据指令如前所述11]。组织学得分为每个部分是盲目地评估。

2.4。测量肠道渗透性和细菌易位

小鼠禁食4小时,然后给出异硫氰酸荧光素(FITC)右旋糖酐(FD-40;4 kDa;σ)填喂法(600毫克公斤⁻¹)。老鼠4小时后通过心脏穿刺和流血牺牲。血清FITC浓度被氟量计检测到。

肠系膜淋巴结(MLN)被使用无菌技术。每个节点(0.1 g)均质后组织磨床收集组织样本。100年μl稀释匀浆在Mac-Conkey的琼脂培养24小时37°C。细菌生长板是量化组织的菌落/ g。

2.5。免疫荧光的评估

免疫荧光分析被用来评估在肠阻塞的位置和表达组织和IEC-6细胞生长在24-well细胞培养板被用来分析细胞核的colocalization Nrf2。肠道组织和IEC-6细胞被洗的磷酸盐(PBS)和4%多聚甲醛固定( )在室温下为20分钟。与PBS洗涤三次后5分钟,固定盖玻片在PBS permeabilized 0.1% Triton x - 100在室温下5分钟。非特异性的网站被封锁在PBS 1 h在37°C。1:100稀释的兔多克隆抗体阻塞(Abcam,剑桥,英国)和Nrf2(美国圣克鲁斯生物技术、达拉斯、TX)在4°C孵化一夜之间根据制造商的指示。洗后与BSA / PBS(三次),探索了部分各自FITC-conjugated二级免疫球蛋白抗体。幻灯片没有孵化主要抗体作为消极的控制。最后,图像被荧光共焦显微镜(徕卡微系统,海德堡GmbH,曼海姆,德国)。

2.6。RNA分离和定量实时PCR(存在)

从肠组织和IEC-6细胞总RNA提取使用试剂盒试剂(美国表达载体),根据制造商的指示。第一链互补dna合成了1μg '脚本RT试剂盒(豆类)。执行中存在使用SYBR绿色PCR工具包和MyiQ单色实时PCR检测系统(Bio-Rad实验室、美国)。互补脱氧核糖核酸扩增的引物进行补充表1。PCR条件如下:95°C,持续15分钟,其次是40 95°C的周期15年代和60°C 30年代。反应是在重复使用RNA样本三个独立的实验。每个基因的表达的褶皱变化使用2 -计算ΔCt (ΔCt,相对周期阈值与GAPDH)方法。

2.7。生化试验

氧化应激的指标是评估使用丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)(中国南京Jiangcheng),如前所述[12]。血清中促炎细胞因子和肠道,包括肿瘤坏死因子(TNF -α),il - 1βil - 6,用ELISA试剂盒测定基于生产的指令。血浆和肠内一氧化氮(NO)水平检测到使用格里斯试剂包,如前所述。二胺氧化酶(DAO)的浓度,D-lactate (D-lac)和乳酸脱氢酶(LDH)评估通过商业工具根据制造商的建议。

2.8。统计分析

结果表示为意味着±标准差(SD)和分析SPSS 17.0(美国芝加哥,IL)和Graphpad棱镜软件6.0 (La Jolla、钙、美国)。学生的 - - - - - -执行测试或单向方差分析比较了连续变量之间的组织。存活率差异组log-rank测试使用。所有值< 0.05被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。MitoQ改善LPS-Induced肠道损伤

如图1,他走时染色证明LPS-treated老鼠表现出受损的肠道绒毛,炎性细胞过滤,和当地的细胞死亡,而预处理MitoQ保存肠道结构的完整性和缓解炎症浸润较LPS刺激(图1(一))。此外,LPS刺激诱导显著增加等离子D-lac,刀,和LDH, MitoQ预处理减少这些组织损伤生物标志物的老年病LPS后注入(图1 (b))。

3.2。MitoQ改善肠道通透性和抑制细菌易位在LPS-Induce脓毒症

结果与肠道渗透性与我们的组织学研究结果是一致的。FD4, paracellular通量的荧光标记,测量评估肠道通透性(13]。我们的脓毒症小鼠显示肠道通透性的增加与对照组相比。与此同时,预处理MitoQ减少上皮通透性(图2(一个))。肠道屏障损伤的提升者通过从肠道细菌肠系膜淋巴(MLN)。最少、有限合伙人MLN治疗导致显著的细菌易位。然而,老鼠用MitoQ预处理降低了计算MLN(图中细菌的数量2 (b))。

3.3。在脓毒症MitoQ对肠道紧密连接的影响

紧密连接蛋白(TJ)作为一个重要的角色在维持肠道屏障功能。与对照组相比,LPS刺激抑制肠道occludin并通过qPCR ZO-1分析和免疫印迹。预处理与MitoQ occludin的mRNA和蛋白表达增加,ZO-1(数字3(一个)和3 (b))。此外,免疫荧光occludin的用来评估TJ蛋白肠道。occludin的染色显示缺乏焦点染色内表面的上皮细胞和一些绒毛sepsis-injured老鼠,而MitoQ明显减轻这些影响(图3 (c))。

3.4。MitoQ肠道氧化应激在脓毒症的影响

LPS刺激诱导肠道内MDA的生产与对照组相比,在补充MitoQ显著降低MDA水平(图4(一))。肠道SOD和谷胱甘肽水平的测量评估酶活动,和这两个antioxidase活动的水平明显降低LPS的挑战。然而,MitoQ预处理提高了酶的活动(数据4 (b)和4 (c))。

3.5。MitoQ减少肠道和系统性炎性因子在脓毒症

系统性和肠促炎细胞因子检测评估MitoQ在炎症反应的影响。肿瘤坏死因子的水平α、il - 1、il - 6在肠道和等离子增加有限合伙人的挑战而控制老鼠(数据5(一个)和5 (c))。老鼠用MitoQ预处理导致显著减少这些炎性细胞因子在同一时间。此外,小鼠的肠道和系统性没有水平下降之前使用MitoQ LPS刺激(数字5 (b)和5 (c))。

3.6。通过Nrf2 MitoQ减轻LPS-Induced氧化应激信号

MitoQ的影响sepsis-mediated Nrf2、GCLM NQO-1, HO-1水平通过实时PCR试验测定。如图6(一)Nrf2-related抗氧化基因调节后的有限合伙人的挑战或MitoQ组相比,控制老鼠。MitoQ预处理LPS刺激后显示最增加这些抗氧化基因的表达。调查的影响MitoQ Nrf2核易位,核进口Nrf2 IEC-6细胞进行使用免疫荧光。我们的研究结果表明,核内Nrf2 IEC-6细胞显著增加MitoQ + LPS组相比,控制和LPS组(图6 (b))。

4所示。讨论

脓毒症是一个严重的挑战问题的死亡率高,尽管败血症的患者的改善管理,包括液体复苏,抗生素治疗,并推进手术方法(14]。肠道被定义为MOF的司机在脓毒症(15]。肠道的损伤在脓毒症主要是反映在上皮完整性的破坏,导致肠道研究进展。增加肠道通透性与细菌易位,是直接相关的系统性炎症反应,财政部(16]。在目前的研究中,我们表明,预处理MitoQ缓解LPS-induced肠道粘膜损伤。表型,MitoQ预处理紧密连接蛋白的表达增加,改善氧化应激,减少肠道和系统性炎症反应。另外,我们观察到的保护作用MitoQ似乎是通过上调基因,抗氧化剂,包括Nrf2 HO-1, NQO-1, GCLM。这些结果表明,MitoQ防止sepsis-induced肠道屏障损伤通过激活Nrf2信号通路。

MitoQ, Nrf2通路的激活剂,起着至关重要的作用在cytoprotective和凋亡效应在各种疾病,而这些保护特性相关的减少炎症反应和氧化应激7]。我们的研究表明,MitoQ预处理可以减弱LPS引起的肠道损伤。我们的研究结果显示,注射LPS诱导肠道绒毛的损伤,增加肠道损伤的生物标志物(刀,D-lac)。然而,这些变化是明显被MitoQ预处理,这表明MitoQ改善肠道屏障功能。

紧密连接是重要的因素在调节肠道屏障功能和维持上皮通透性(17]。一系列紧密连接蛋白,如ZO-1 occludin,导致细胞间紧密连接的形成和塑造。在我们的研究中,我们调查的表情ZO-1 occludin,紧密连接的关键组件,明显降低LPS-treated肠的老鼠。然而,MitoQ阻止LPS-induced ZO-1和occludin的下调。我们的数据表明,MitoQ可以保护肠道完整性LPS挑战后通过调节细胞内的紧密连接。

增加氧化应激在脓毒症与死亡率增加有关。先前的研究表明,有限合伙人暴露可能导致氧化应激在肠道,和抗氧化剂政府建议作为一个潜在的治疗防止器官损伤实验研究[18,19]。然而,抗氧化治疗脓毒症患者不能有效。增加的证据表明线粒体免受氧化应激可能特别重要和有效的在危重病人20.]。胡锦涛et al。(11)最近表明,线粒体完整性受损病人严重,明显和他们进一步表明mitochondria-targeted抗氧化剂防止缺血- / reperfusion-associated器官损伤。他们还表示,MitoQ可以抑制呼吸链复合物的活动我,III, IV和恢复线粒体ATP生产。在我们的研究中,我们使用一种mitochondria-targeted抗氧化剂MitoQ已经表示在所有器官积累。我们的研究结果表明,MitoQ显著降低MDA的水平以及增加SOD和谷胱甘肽。因此,我们的结果表明,MitoQ能抑制氧化应激在肠道损伤在脓毒症。

脓毒症是一个系统性的激活先天免疫反应,因为病原体感染,包括增加细胞氧化损伤引起的炎症反应(21]。炎症体内平衡的不平衡导致细胞破坏、器官损伤,甚至死亡。控制肠道炎症是一个重要因素导致上皮损伤和肠道通透性脓毒症(22]。il - 1、TNF -α提出了直接导致肠粘膜损伤,il - 6被证明中发挥关键作用持久的炎症反应。先前的研究也证实了直接联系增加炎症和肠道屏障完整性的破坏22]。此外,增加产量的促炎细胞因子导致紧密连接蛋白的损失。因此,抑制促炎细胞因子应该是一个有效的疗法缓解肠道炎症损伤。在我们的研究中,我们表明,MitoQ预处理明显减少肠道和系统性的促炎介质的水平,包括TNF -α,il - 1β,而il - 6表明MitoQ可以抑制炎症反应。

一氧化氮是调节炎症反应在脓毒症(23]。增强生产一氧化氮与肠道屏障损伤炎症期间(24]。显著的抑制一氧化氮分泌防止组织损伤在脓毒症(23]。在目前的研究中,预处理MitoQ可以抑制肠道和系统性的生产一氧化氮LPS刺激后,这也进一步证实了潜在的MitoQ消炎。

Nrf2信号在氧化应激中扮演不可替代的因素组织伤害和激活Nrf2通路保护细胞免受氧化损伤(11,25]。的激活氧化侮辱,Nrf2把从细胞质到细胞核,随后激活下游抗氧化基因(26]。此外,增加的证据表明Nrf2信号通路是一个重要的调制器在抗炎反应。激活Nrf2信号的显示,以防止炎症和炎性细胞浸润,减少器官损伤(27]。因此,我们调查是否MitoQ可以通过激活防止LPS-induced氧化侮辱Nrf2信号通路。我们的研究结果表明,MitoQ能够增加Nrf2-releated抗氧化基因的表达,诱导的核易位Nrf2 IEC-6在LPS刺激。这些数据表明了关键作用的MitoQ Nrf2信号通路的激活在脓毒症,但确切的机制还有待进一步阐明。

MitoQ建议参与不同的动物和细胞模型由于其各类型的氧化损伤的保护作用。在脓毒症,肠道上皮损伤导致肠道屏障功能受损和细菌易位。在我们的研究中,预处理的MitoQ可以减轻LPS后肠屏障功能障碍的挑战。机械,MitoQ的防护性能可能与改善相关的抗氧化和抗炎功能通过激活Nrf2信号通路。因此,MitoQ有潜力成为一种有效的治疗脓毒症。

缩写

iec:	肠上皮细胞
有限合伙人:	脂多糖
Nrf2:	核因子E2-related因子2
财政部:	多器官功能衰竭
ROS:	活性氧
PBS:	磷酸缓冲盐
存在:	定量实时聚合酶链反应
MDA:	丙二醛
SOD:	超氧化物歧化酶
谷胱甘肽:	谷胱甘肽
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子
没有:	一氧化氮
刀:	二胺氧化酶
D-lac:	D-lactate
LDH:	乳酸脱氢酶
SD:	标准偏差
MLN:	肠系膜淋巴
套:	紧密连接。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究由“自筹经费支持广西壮族自治区(Z20190371)。

补充材料

补充表1:引物用于定量PCR分析。(补充材料)

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