小分子核糖核酸在心房颤动的治疗潜力

文摘

全球其中一个最普遍的室上性心律失常则心房纤颤(房颤)。知识结构和功能的信使核糖核酸(mRNA)最近增加了。它不再是仅仅视为一个中间分子之间的DNA和蛋白质但已经被视为一个动态的、可修改的基因调节。这个新视角mRNA导致兴趣上升,其在研究新的治疗方案。因此,本文着重于小分子核糖核酸(microrna),小非编码rna调节转录后的基因表达和发挥至关重要的作用在心血管系统的生理和规范发展。这意味着他们扮演同样重要的角色在心血管疾病的发展和恶化。近年来,多项研究发现特殊的microrna的表达谱,作为与房颤的不同组织学特征。这些研究进行了动物模型和房颤患者。microrna的出现作为生物标志物和治疗潜在的将讨论在房颤患者的身体。

1。介绍

众所周知,RNA可以编辑和修改,RNA可以形成二级和三级结构,RNA的经历一个动态的,紧张,和偶尔的可逆通过各种RNA结合蛋白转录后的调控。由于这种知识,生物技术公司正在进行的临床开发RNA-targeting疗法。在公司的利益来增加“drug-able”目标的数量。这样一个目标生物技术研究基因沉默的内生的监管机构,小分子核糖核酸(microrna)。他们已经调查由于其潜在的治疗药物(1]。最初发现的秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫)1993年,microrna已知使用信使核糖核酸(mRNA)降解和转化抑制他们的目标基因的镇压2]。microrna调节基因的表达在转录后的水平。他们很短,非编码rna,它可以绑定mRNA和调节基因的表达通过信使rna降解或转化镇压[3]。信使rna降解和mRNA翻译的堵塞是两个潜在的microrna的镇压基因表达的机制4]。此外,多个microrna arrhythmogenic潜力,总有不同的microrna作用在不同类型的心房纤颤(房颤)[5]。因此,是稳定的、具体的和有效的,低水平的毒性,RNA-targeting治疗方式需要不同的化学修饰。

房颤是最常见的心律失常,与增加发病率和死亡率(6]。虽然小说多个分子AF病理生理学的概念已经发展在过去十年,大多数可用的治疗方法目前主要的局限性。这些包括缺乏力量和消极的副作用,如恶性心律失常心室(7]。microrna的遗传规划法规和upregulation差别都对这些已被证明会影响发育的变化(8]。然而,房颤和其他多种心血管疾病,导致心肌重塑,与改变有关(由于microrna的表达水平改变)在血液和心血管组织(9,10]。microrna被确认为活跃元素在多种心血管疾病。这就是激励进一步研究他们在AF病理生理学作用,microrna的研究可能会导致较高的成功开发更安全的治疗方案疗效[11,12]。

本综述的目的是提供一个总结最近的microrna的发展基于人类和动物模型研究。首先,当前可用的研究,调查microrna在房颤的作用,将被描述。这将提供一个基础建议microrna的程度可能有能力治疗策略有积极的影响。一旦microrna的表达谱对房颤的发展,考虑到人类和动物研究的潜在角色microrna在房颤监管将讨论。这之后,microrna在房颤的病理生理过程的势函数将被视为根据可用的实验证据。通过这种方式,未来可能的临床应用AF microrna的表达。

2。Pathomechanisms的房颤

最被广泛接受的pathomechanisms房颤的再入和异位活动(图1)[7,13]。这两个pathomechanisms经常改变心房组织结构和功能的结果(或心房重构),可引起的疾病或房颤本身。这些pathomechanisms援助房颤的进展向越来越持久形式(14,15]。当地自发放电异常活跃异位心脏起搏器引起异位活动。在正常的心房组织,增强异位或再入是罕见的,这些通常是由发生在心脏疾病的改造作用于组织(15]。推迟或早期afterdepolarizations(复极化失败)也被认为是引起异位的活动(14]。延迟afterdepolarizations(父亲)是由舒张Ca的同时发行^{2 +}从肌浆网。这个版本通常发生由于过载的肌浆网16]或功能障碍的肌浆网钙^{2 +}发布渠道(17- - - - - -19]。早期afterdepolarizations (EADs)发生在反应过度延长动作电位持续时间、创建afterdepolarizations的机制,依靠Ca^{2 +}。EADs也可以发生在短期动作电位(或副交感效应)结合Ca的长时间的瞬变^{2 +}。这就是所谓的交感作用和发生在响应sympathovagal放电(20.]。

有两种方法,考虑再入。Allessie et al。20.开发领先的圆的概念,认为心电波通过运动保持后者耐火材料向中心。最短的电路是一个脉冲沿最短的距离不应期,并在最短的电路,通过该功能建立再入。下面主要从圆的概念,功能再入取决于传导的速度之间的平衡和耐火材料功能的细胞。同时传导的可能性发生在一个潜在的再入面积增加时短暂的耐火能力或传导速度慢。螺旋波再入,或“转子”,是另一种方式再入可以发生。在这个特定类型,再入弯时发生在一个特定区域波前和wavetail一起一个奇点。此外,这个奇点的组织不得耐火材料(21]。螺旋波再入,再入围绕一个核心是通过快速循环由转子波阵面。确定螺旋波的大小,组织的兴奋性和耐火性的再入测量。如果组织有一个简短的耐火能力和高度兴奋,转子维修是可以实现的,可以稳定下来,因为这些因素允许一个核心周围的螺旋波快速旋转。

再入或异位放电的几率增加了改造(图1)。重塑鼓励异位放电由于其交替心肌细胞钙的处理^{2 +},它鼓励父亲或欧洲宇航防务集团发展。重构可能进行了电,但由于其快速心房率,比如看到房颤发生时,心房耐火度将通过减少缩短电重构动作电位持续时间(21,22]。房颤有长期对细胞结构的影响,仍然是装修好的(心肌细胞肥大和糖原累积)。有可能帮助快速心房激活促进心房纤维化(23]。心房纤维化可能抑制心房传导。如果发生这种情况,一个不可逆转的基质房颤可能被创建。

许多疾病与房颤相关,其中一个共同的特征就是心房纤维化,这似乎在房颤发病机制中发挥核心作用。另外,两个特征共享了许多相关disorders-atrial力量和心房enlargement-are房颤的发展的关键要素。房颤可能是抑制的抗心律失常的干预,取决于是否干预的能力,抑制潜在机制(23,24]。

3所示。microrna在房颤

microrna有潜力成为适当的疾病生物标记物因其组织和pathology-specific表达式。microrna在等离子体是稳定的,因为他们与微粒的能力,如液、macrovesicles,凋亡的身体(25- - - - - -27),因为他们经常与蛋白质和高密度脂蛋白,而保护他们免受核糖核酸酶的活动。microrna也具有很高的敏感性和特异性,可检测血浆和血清。生物标记物可以提供重要的见解postdiagnosis [28]。当房颤被诊断,生物标志物可以揭示房颤心房心肌病的根源,它可以有一个广泛的预后和治疗意义。这样的见解,肯定会提高病人护理,使其更适合自己的。许多研究支持microrna在房颤重建过程的参与和也建议microrna可能在信号扮演重要角色在房颤发病机理(29日,30.]。

3.1。电子干扰

证据表明,增加K +电流( )和l型钙离子电流的减少( )是两个最重要的离子电流变化AF-induced电重构的基础。多个microrna已确定在这些类型的改造,以及其他组件电气心房重构(11]。miR-1是首次发现,在冠状动脉疾病,具有arrhythmogenic潜力。也发现proarrhythmic效应在缺血性模型因为缝隙连接通道的目标基因GJA1(编码缝隙连接α1蛋白质)(31日]。此外,它已被证明,miR-1是监管机构对Ca^{2 +}处理的蛋白质,蛋白质磷酸酶2 a (PP2A), Na⁺/ Ca^{2 +}换热器1、钙调蛋白。然而,进一步的研究是必要的披露是否与Ca miR-1-dependent监管有关房颤^{2 +}处理。另一个问题在于,这一数据涉及miR-26作为管理者在房颤的变化(32]。钙/钙调蛋白- / calcineurin-regulated核转录因子的激活T细胞(NFAT)通路有负控制miR-26的转录。丰富NFAT核易位被发现在狗和房颤患者(33]。这可能有助于减少miR-26。不过,这些并不是唯一的microrna参与房颤的监管。例如,mir - 208 - a是一个至关重要的microrna的心脏肥厚性反应。自发的房颤中经常被发现mir - 208 - a -基因敲除小鼠(34]。此外,mir - 328被发现在房颤患者调节(35),而mir - 499被发现通过microrna的表达调节房颤患者心房组织的研究。本研究相比,房颤患者控制参与者(36]。

3.2。结构改造

结构重构的商标在房颤心房纤维化。这被认为是一个至关重要的病理生理作用条件,和microrna被认为是潜在的监管机构在房颤发生的纤维化改造(11]。这些microrna miR-21高表达的成纤维细胞,它已经深入调查通过心脏肥大的啮齿动物模型。它被认为目标和抑制蛋白质的翻译发芽同系物1 (SPRY1)编码的蛋白质。SPRY1的负调节细胞外signal-regulated激酶(ERK)的途径。同样,miR-26在房颤电重构可能发挥重要作用,但它也被认为导致心房纤维化的重构。它可能参与这个重构通过调节瞬时受体电位通道3的表达(TRPC3) [32]。此外,miR-29已知目标多种细胞外基质的基因,包括胶原蛋白、fibrillin,弹性蛋白(37]。miR-29b已被证明是表达下调与心衰狗的心房。逆相关性被发现在其表达式之间的细胞外基质蛋白质含量和房颤的发展38]。在心室纤维化心脏肥大,miR-30和mir - 133已经被证明是通过脱抑制的重要profibrotic蛋白表达下调。转化生长因子- (TGF -)β1、TGF -β2型受体(TGFR-2)也被发现profibrotic因素调节nicotine-treated狗。减少mir - 133的表达和mir - 590 (TGF - microrna这一目标β1和TGFR-2)也发现nicotine-treated狗(39]。

4所示。microrna在房颤作为潜在的治疗靶点

最近,组织microrna研究了人类和动物。这些研究涉及microrna贡献者AF(结构和电气改造13,40]。表情的变化miR-21、miR-26 miR-29b, miR-30c, mir - 133, mir - 590与房颤的关系被确认为有一个结构性的改造。他们被认为调节信号级联与心房纤维化有关。还发现了这些变化的microrna与电重构的关系。miR-1 miR-26,当表达下调,可能有助于增加基底内向整流电流 。另一方面,当miR-21和mir - 328是调节,他们参与减少l型Ca2出现⁺电流( )房颤患者的细胞(35,41]。几个相关研究表明,microrna在各种AF特异表达形式,证明了研究病人和动物。

4.1。房颤的治疗:特定的microrna所扮演的角色,通过动物实验如图所示

组织研究了microrna在动物和各种研究人员表明,microrna对焦过程中发挥着至关重要的作用。在活的有机体内操纵microrna在房颤已经实现,结果表明特定的microrna的疗法可以开发为心房心肌病。陆et al。35)发现antogomir - 328可能成功地扭转ATP狗通过房颤易感性在活的有机体内adenoviral-mediated迫使mir - 328的表达。miR-1减少房颤易感性的能力也被证明了贾et al。42]。在这项研究中,LNA-based antimir-1管理,发现延长心房有效不应期(AERP)和减少房颤易感性和持续时间在兔子43]。此外,在活的有机体内狗和老鼠实验显示Cav1.2下降,骑兵β1, ,以及缩短动作电位持续时间和增强房颤易感性(43]。集群mir - 106 b - 25已被证明是通过上调阿诺定受体2表达下调(RYR2)蛋白表达在持续的房颤患者。此外,mir - 106 b - 25个基因敲除小鼠显示Ca的稳步上升^{2 +}房颤脆弱性与RYR2释放,一个已知的因素(8]。证据表明,miR-29b表达式是减少房颤患者心房组织的。这些发现支持的观察犬发生心室心房组织的差别miR-29b对这些tachypacing诱导充血性心力衰竭(CHF)和后房颤(44]。

4.2。人类研究和显示关于特定的microrna在房颤治疗的功能

各种组织microrna的人类患者的研究表明,microrna对焦过程中发挥重要作用。当看着左心房(LA)的房颤患者中,高表达miRNA-21被认为比拉的患者窦性心律。之间的正相关关系被发现miRNA-21表达和心房胶原蛋白含量增加。这涉及到减少SPRY1蛋白表达和结缔组织生长因子(CTGF)表达的增加,赖氨酰化氧,Rac1-GTPase [45]。最近的一项研究表明,miR-21和mir - 150与房颤的关系,比较112 AF-free AF患者99人(46]。在这项研究中,86种microrna的血浆水平测定。房颤心房重构为每个microrna的发病机理进行了定量逆转录聚合酶链反应(存在)。等离子体在miR-21和mir - 150的水平被发现明显降低房颤患者中(46]。另一项研究是进行本地和系统性的等离子体水平,积极发现microrna与AF。研究心房基质特性表明,mir - 328起着至关重要的作用在房颤患者心房重构过程47]。mir - 328在洛杉矶当地生产的。这可能会影响房颤患者心房重构,mir - 328在房颤患者血浆水平高于控制病人。这些水平还测量了在洛杉矶肢高于在肺静脉(PV)或外围47]。道森et al .(2013)的一项研究显示,在房颤或充血性心力衰竭(CHF)患者血浆表现出明显减少miR-29b和miR-21表达式。这项研究进一步证明miR-29b进一步减少房颤和瑞郎CHF患者(48]。瑞士法郎会导致纤维化的房颤心房重构和维护。因此,这两种microrna能关键生物标志物心房重构(5]。

5。miRNA-Mediated房颤中炎性细胞因子的调节

一些研究表明,炎症介质在AF病理生理学发挥机械的作用。炎症介质如c反应蛋白(CRP)、白细胞介素、肿瘤坏死因子-αTGF -β,MCP-1被报道的房颤患者的血清水平高于对照组。当miR-21调节,它促进房颤和房颤易感性(8]。这是由于STAT3磷酸化或抑制TGF -β通路的差别,对这些Smad7 [49]。然而值得注意的是,在活的有机体内,控制miR-21使用anti-miR-21已经被证明可以减少房颤和纤维化动物(50]。CRP也是全身炎症的关键。此外,一些力量之间观察到的相关性mir - 150和c反应蛋白水平。mir - 150表达下调时,它可以通过针对援助AF增长基因,在炎症中的作用[51]。因此,房颤的预测生物标志物。不同cytokines-for例子,TNF -αTGF -β从巨噬细胞il - 6,地震和monocytes-are分泌炎症刺激。这些生产增加房颤患者血浆c反应蛋白生产但不产生健康受试者的增加。

6。潜在的未来microrna疗法

研究表明有房颤之间的相关性和可量化的microrna的表达水平的变化。尽管如此,这是不容忽视的,微分microrna的表达水平,已通过血液和组织样本测量左和右心房,取决于心脏疾病的严重程度或类型。此外,房颤的阶段和类型将影响microrna的微分表达式。这些变量和使用的方法,应考虑当评估研究。这一定是做过的microrna可以进入临床应用8,43]。

尽管数据支持的力量microrna在房颤的影响,这些研究不容忽视的局限性。有各种各样的矛盾,这可能是由于小样本大小和变量(例如:性别、年龄、药物疗法,和伴随的条件)。所有这些影响的研究。清楚地识别哪些microrna在临床房颤特异表达,进一步的研究是必须的。还需要进一步的研究来确定什么程度的microrna的变化取决于基础病理和疾病的阶段。微阵列技术对所有研究剖析microrna至关重要。这些技术是半定量的,以产生假阳性和假阴性的结果。无可争议地,未来的研究使用更多的定量方法,包括高通量qPCR,是必要的。研究也可能受益于一个新的方法,如深度测序,这将帮助研究人员开发microrna的表达谱在房颤精度和细节。

有多个担忧microrna的疗法的安全性,这将需要解决之前miRNA-based疗法可以用于临床实践。的一个主要问题是多个通路microrna目标的能力。microrna可能干扰生理途径大量的microrna的模仿可能会交付给一个器官,不是靶器官或靶组织内的通路不。必须进行进一步的研究来证实microrna的安全,以及他们的治疗潜力。因此,未来的研究应该关注的在活的有机体内影响心血管microrna的疗法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突的报告。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(81700304和81700304号),天津市科学技术委员会(18 jcybjc92200),天津市自然科学基金项目(17 jcqnjc11400),和重点实验室科学基金会的天津医科大学第二医院(2017 zdsys05)。

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