血清和脑脊液细胞因子生物标记物诊断多发性硬化

摘要

背景多发性硬化症（MS）是一种慢性衰弱性疾病，其特征是由自身反应性白细胞引起的大脑持续损伤。白细胞活化受细胞因子调节，这些细胞因子在MS血清和脑脊液（CSF）中很容易检测到。客观的．分析血清和脑脊液中45种细胞因子的水平，以确定MS诊断标志物。方法使用多重免疫分析法分析细胞因子。计算基于方差分析的特征和Pearson相关系数得分，选择特征作为机器学习模型的输入，对MS进行预测和分类。结果．CSF和血清中分别有22和20种细胞因子发生改变。当使用任意随机选择的5个生物标志物时，MS诊断准确率≥92%。有趣的是，当CCL27, IFN-时，MS诊断的准确率最高(99%)γ， IL-4是5种选定的细胞因子的一部分，表明它们在MS发病机制中发挥重要作用。此外，这些二元分类模型的准确率在70-78%(血清)和60-69%(脑脊液)范围内，用于区分进展(原发性和继发性进展)和复发缓解形式的MS。结论．我们从血清和脑脊液中确定了一组细胞因子，可以用于MS诊断和分类。

1.介绍

多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病。人们认为，中枢神经系统炎症导致髓鞘降解和轴突损伤[1]研究表明，自身反应性T淋巴细胞有助于免疫攻击髓鞘、神经元死亡和随后的斑块形成[2］.

对MS患者脑脊液的分析显示多种细胞因子水平较高，提示持续炎症和白细胞活化[3.，4］.MS脑脊液分析显示与Th1相关的细胞因子(IFN-γ，肿瘤坏死因子-α、IL-2)和Th2 (IL-4、IL-5、IL-13和IL-6)白细胞[5]我们已经证明了MS患者CSF和血清中细胞因子的不同激活，其中Th1淋巴细胞在CNS MS发病机制中的主导作用得到了支持。此外，MS患者的血清和CSF中CCL27的上调也得到了证实，表明该细胞因子在神经炎症中的作用[6]虽然促炎细胞因子通常在MS的CSF中检测到，但数据仍然有限。

血清和脑脊液的分析可以识别新的生物标志物，有助于各种疾病的诊断和改善治疗效果。与昂贵的技术（如CT或MRI扫描）相比，分析血清和脑脊液样本有助于MS的早期诊断，具有更高的准确性和成本效益。作为一种替代方法，机器学习方法被成功地用于多种疾病的预测，包括MS[7- - - - - -9］.使用这种方法，我们之前已经确定了血清细胞因子，可用于MS的诊断[10］.

MS没有单一的诊断测试[11]目前的诊断基于临床症状和MRI数据。每个诊断标准都有局限性；因此，识别新的疾病生物标志物仍然至关重要。血清样本通常作为MS诊断的常规程序进行采集，并可用于识别疾病生物标志物。我们已经发现多种细胞因子在MS中受到影响[6，10，12];然而，这些研究的患者群体和细胞因子分析数量有限。此外，我们采用了多种机器学习方法来识别细胞因子，这可以为MS诊断提供较高的准确性。

本研究旨在从45种细胞因子中鉴定诊断MS的血清和脑脊液细胞因子标记物。通过基于ANOVA的特征选择和Pearson相关系数，从研究小组中选择最相关的细胞因子，以区分MS患者和非MS患者。此外，通过使用选定的血清和脑脊液细胞因子诊断MS并识别进展性MS，开发了五种不同的机器学习模型（原发性进行性多发性硬化症；PPMS和继发性进行性多发性硬化症：SPMS）和复发缓解型多发性硬化症（RRMS）。

2.材料和方法

该研究分为5个阶段（图1）1)：（1）数据集收集：分析MS患者和非MS对照组血清和脑脊液中不同细胞因子的水平。（2）数据集管理和特征选择：特征评分（ANOVA）和计算两组（MS组和非MS组的血清和CSF、MS组和非MS组的血清和CSF）之间的评分（Pearson系数相关）。（3）模型训练和测试：特征评分高的细胞因子（特征）和 用于开发机器学习模型。(4)模型评价与交叉验证:将所选特征的数据输入到五个(gNB、KNN、DT、XGB、RF)机器学习模型中，预测疾病的结局。(5)结果分析:通过精度、AUC值等参数对每个模型的性能进行评价1．

2.1.研究对象、样本

111例MS患者（28名男性，73名女性；平均年龄 俄罗斯联邦鞑靼斯坦共和国临床神经学中心(Republican Clinical Neurological Center, Republic of Tatarstan, Russian Federation)的患者被纳入本研究。MS诊断是基于临床表现和脑MRI结果。收集每个病人的血清和脑脊液。此外，收集了25例脑脊液样本，作为非ms对照(男性9例，女性16例;平均年龄 年)。非ms脑脊液样本被诊断为紧张型头痛、残余脑病、未指定的中枢神经系统脱髓鞘疾病、脑血管疾病、进行性多灶性脑白质病和先兆偏头痛。此外，还收集了101例非ms对照组的血清样本。

2．2．道德声明

该研究是根据俄罗斯联邦鞑靼斯坦共和国共和国临床神经中心生物医学伦理专家委员会的建议进行的，该研究获得批准（第218号方案，2012年11月15日）根据赫尔辛基宣言，所有受试者均给予书面知情同意。

2.3.细胞因子分析

按照制造商的说明，使用Bio-Plex（Bio-Rad，Hercules，CA，USA）基于多重磁珠的抗体检测试剂盒分析血清和CSF细胞因子谱。Bio-Plex Pro-Human细胞因子筛查小组，48 Plex用于检测总共48种分析物。血清和CSF小份（50 μl） 用于分析，每个分析物至少采集50粒。使用Luminex 200分析仪测量中值荧光强度。使用MasterPlex CT控制软件和MasterPlex QT分析软件（Hitachi软件，加利福尼亚州圣布鲁诺）分析收集的数据.使用制造商提供的标准生成每个分析物的标准曲线。

48种细胞因子水平(IL-1α, il - 1β，IL-1Ra，IL-2，IL-2Ra，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-12p40，IL-12（p70），IL-13，IL-16，IL-15，IL-17，IL-18，CCL2，CCL3，CCL4，CCL5，CCL7，CCL11，CCL27，CXCL1，CXCL9，CXCL10，FGF basic，G-CSF，GM-CSF，HGF，IFNα2，INF-γ， lif, m-csf, mif，β- ngf、PDGF-bb、SDF-1a、SCF、SCGF-b、TNF-α，肿瘤坏死因子-β分析血清（101名MS患者和101名非MS对照组）和脑脊液（101名MS患者和25名非MS对照组）中的TRAIL和VEGF。在一些患者中发现三种细胞因子（IL-1Ra、IL-2ra和IL-17）的数据缺失；因此，这三种细胞因子被排除在用于构建机器学习模型的数据集中。

2.4.特征选择

由于对所有45个细胞因子(此处称为特征)的分析会增加机器学习算法的复杂性，因此数据集(特征选择)的维数降低了。特征选择的过程被描述为降维。降维的结果是更小的数据集大小和更容易的数据解释。特征选择也有利于减少过拟合。过拟合会对机器学习模型的性能产生负面影响。为了降维，使用python软件进行了基于方差分析的特征选择。皮尔逊相关系数( ）在python软件中还计算了每个细胞因子，以测量这两个变量之间的关联分数表示变量内的关联程度，因此，如果该值高于0.5，则称其具有强相关性。如果该值介于0.3-0.49之间，则表示中度相关性，如果得分值低于0.29 [13]。在目前的研究中，我们考虑了分数值在0.5以上，在 用于构建机器学习模型。

2.5.机器学习方法

五种机器学习模型， -使用了最近邻（KNN）、决策树（DT）、XGB（XG boost）、高斯朴素贝叶斯（gNB）和随机森林（RF）。表中总结了使用这些模型获得最佳结果所需的软件包和调整参数1．通过考虑选定的细胞因子来预测目标(MS vs.非MS)，并对疾病的进展(原发性和继发性进展)和复发缓解形式进行分类，对模型进行训练。

2.6. 模型评估

使用精度评估模型的性能[10]使用以下等式：

哪里 ．

TN为真阴性;TP为真阳性;FP为假阳性;FN为假阴性。

AUC（曲线下面积）是受试者工作特性（ROC）曲线下的面积，代表模型的质量。

2.7.重复 -折叠交叉验证

-折叠验证[14]用于评估所提出模型的鲁棒性。模型连续运行的精度变化较小，与稳健性相对应。将数据集分成相等的部分进行15倍交叉验证；随机选择测试集、验证集和训练集，以获得不同的样本组合。实验重复三次以计算最终精度。

3.结果

３．１．临床表现

多发性硬化症诊断是根据2010年修订的MacDonald诊断标准确定的[15］.49例诊断为RRMS, 21例诊断为PPMS, 31例诊断为SPMS2）.疾病的平均持续时间为 采用扩展残疾状态量表评分（EDSS）和多发性硬化严重程度评分（MSSS） 和 ，MRI分别检测到MS患者的皮质下区、胼胝体和桥脑的病变。25名患者接受了疾病矫正治疗，76名患者未接受治疗。

3.2.MS患者血清和脑脊液细胞因子分析

MS和非MS患者血清和CSF中45种细胞因子的水平见补充表1使用基于ANOVA的特征评分选择方法分析MS患者和非MS患者血清和CSF中的细胞因子水平。随后，Pearson相关系数(计算每个特征的得分。特征和MS和非MS患者的血清和CSF细胞因子评分数据汇总在补充表中2和3.,分别。功能与 代表组间强相关性（MS组与非MS组的血清和CSF；MS组与非MS组的血清和CSF）被选为临界值。细胞因子（特征）具有高特征分数和 ，用于机器学习分析(图2和3.）.这些选定的细胞因子也被发现在 ．

在45个脑脊液特征和血清特征中，分别选择22和20个特征(高特征选择评分和 ）当MS与非MS比较时(图2）.十个特性(il - 1αIl-4, il-18, ccl7, ccl27, csf, ifn -γ、LIF、M-CSF和TNF-α与非MS患者相比，脑脊液和血清中多发性硬化症患者普遍受影响(图2）.除了MS血清和脑脊液中常见的特征外，还有12个特征(IL-1β，IL-2，IL-7，IL-9，IL-10，IL-12（第70页），IL-16，CCL3，CCL4，GM-CSF，PDGF和TRAIL）与非MS相比在MS的CSF中发现完全改变。此外，10个特征（IL-8，IL-12p40，CCL2，CCL5，CXCL1，CXCL9，HGF，IFN-α2.β-NGF和SCGF-b）在MS血清中发现了独特的改变（图2)，而非ms。此外，除LIF(血清和CSF)、PDGF-bb (CSF)、IL-8(血清)和CCL5(血清)外，所有选定特征的水平在MS中均高于非MS(图)2）.

通过计算特征核心和特征值，分析MS和非MS患者血清和脑脊液细胞因子水平的差异得分。特征评估显示五种细胞因子(IL-1α，IL-6，CCL27，干扰素-α2和LIF）通常在MS和非MS患者的血清和CSF中发生改变（图3.).然而，更多的细胞因子，总共20种（IL-1β，IL-4，IL-5，IL-12-p40，IL-18，CCL2，CCL3，CCL11，CCL27，CXCL1，CXCL9，FGF basic，IFN-γcsf,β-与多发性硬化症患者的脑脊液相比，血清中的NGF、PDGF-bb、SCF、SCGF-b、SDF-1a和VEGF）受到影响。相反，非多发性硬化症患者的血清和脑脊液中只有五种细胞因子（IL-8、IL-9、IL-10、IL-16和CCL4）的水平不同（图3.）.

串分析还确定了MS血清和CSF中受影响的细胞因子相互作用的差异(图)4(一)和4 (b)）.

在血清中，发现CCL27、CCL5、CXCL1、CXCL9、CCL7、CCL2、IL-18、IL-8、HGF和IL-4之间存在强相互作用（图4(一)).在脑脊液中受影响的细胞因子中发现了不同的相互作用模式（图4 (b))与血清相比，血清中发现了趋化因子的协同作用，而脑脊液样本显示的主要是白细胞介素（IL1）α, il - 1β，IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-16和IL-18）相互作用。

3.3.提出的预测模型

在数据集上训练五种不同的模型，使用选定的特征预测MS，所提出的算法如图所示5．患者和对照组的细胞因子数据集分为血清和脑脊液训练数据集(70%)和检测数据集(30%)。同样数量的MS患者(101)和非MS对照组(101)进行了血清分析。然而，脑脊液数据集代表的患者(101个样本)和对照组(25个样本)的数量不等，使得数据不平衡。由于这个不平衡的数据集，从而克服过拟合的影响，我们使用递归测试。

三个独立的数据集，包括CSF和血清中通常受影响的10种细胞因子，CSF中唯一变化的12种细胞因子，以及血清中唯一受影响的10种细胞因子(如图所示)3.)，被选为5个最先进的机器学习模型的输入，用于预测MS。

从每个细胞因子数据集中，随机选择五种细胞因子作为五个机器学习模型的输入，以评估MS预测的准确性。有趣的是，随机选择的五种细胞因子的所有组合都显示了MS预测的准确性 (表3.）.

在MS血清中随机选择五种血清细胞因子表达差异的情况下，使用测试模型之一的KNN给出了MS诊断准确性的一个例子(图)6）.

有趣的是，当使用细胞因子CCL27、IL-4和IFN时，MS诊断的准确率最高，达到99%-γ包括在随机选择的五种细胞因子中。曲线下面积（AUC）表示模型的可靠性，也使用gNB（使用五种血清细胞因子随机生成的模型之一）进行了验证。该AUC值大于0.95，表明模型具有较高的可靠性（图2）7）.

所有五种机器学习模型（KNN、DT、XGB、gNB和RF）都显示出相对相似的精度，表明它们中的任何一种都可以用于预测MS（表1）3.）.

分别影响血清和脑脊液的20和22种细胞因子也被作为输入，用于对疾病的进行性（PPMS和SPMS）和RRMS形式进行分类。发现血清和脑脊液的准确率分别在70-78%和60-69%之间（表1）4）.

4.讨论

多发性硬化症的诊断仍然是一个挑战，因为这种疾病有多种临床形式，症状可能复发和消失[16］.血清和脑脊液中大量细胞因子(炎症和白细胞激活的可溶性生物标志物)的变化已被证实[6，12］.这些数据表明，某些细胞因子在MS中可能具有诊断和预后价值[10］.我们以前已经应用了机器学习模型来诊断MS，使用了MS血清中受影响的细胞因子的有限数据[10]因此，我们扩大了细胞因子的数量（总共45个），其中包括白细胞介素、生长因子和趋化因子，因此计算数据分析将以高水平的置信度确定区分MS的生物标志物组。

我们发现脑脊液和血清中分别有22种和20种细胞因子受到影响（强相关性， ）在MS中与非MS相比。所有五个模型都显示了MS诊断的高准确率，范围在90-99%之间。在我们以前的报告中[10]，采用四种模型(SVM、DT、RF和KNN)，在有限的细胞因子数据集(8种细胞因子)下，只有RF模型的准确率为90.91%。在本分析中，RF模型显示准确率≥92%，与我们之前的报告相似[10].与基本模型（KNN、DT、gNB和RF）相比，XGB使用集成方法[17].XG也显示出显著的准确性，范围在92%到98%之间。七（IL-1β，白细胞介素-2，白细胞介素-4，白细胞介素-8，白细胞介素-10，干扰素-γ，及肿瘤坏死因子-α)在上一份报告所使用的八种细胞因子中[10，表明已发表和当前研究结果的可靠性。然而，通过使用更多的生物标记物，我们能够确定至少需要5种细胞因子才能达到MS诊断的最高准确性。此外，这些模型能够通过输入20种(血清)和22种(CSF)细胞因子识别疾病的PPMS、SPMS和RRMS形式，准确率分别为70-78%和60-69%。

随机选取5种细胞因子，即CCL27、IL-4、IFN-γ与任何其他三种细胞因子结合，表明MS与非MS的分化精度最高。这一数据证实了我们之前关于CCL27在MS发病机制中的潜在作用的报道[18］.最初在皮肤中识别[19]这种细胞因子在脑神经胶质细胞中表达[20］.研究表明，CCL27可通过释放IL-4增强炎症[21］.研究还表明CCL27可以触发T记忆细胞[22]产生IL-4和IFN-γ［23]尽管这些数据对CCL27与MS病理学之间的联系提供了有限的证据，但我们对MS血清和CSF中高水平的这种细胞因子的观察表明其在疾病发病机制中的作用。Monfared等人证实了这一假设，证明MS患者血清CCL27水平升高[24］.

一个有趣的观察是，在ms IL-1中，血清和CSF中某些细胞因子受到不同的影响α, il - 1βMS-CSF中受影响的IL-18与强烈的炎症反应有关[25].其中两种细胞因子，IL-1β和IL-18，是激活的炎症小体的产物，调节炎症反应[26］.这些发现支持炎症在脑病理学中的关键作用，也支持使用炎症小体抑制剂治疗多发性硬化症[27]除炎症外，血清和脑脊液中受影响的白细胞介素和趋化因子也可引导白细胞向Th1细胞迁移[28］.

5.结论

我们已经确定了十种细胞因子（IL-1）α，IL-4，IL-18，CCL7，CCL27，INF-γ、LIF、M- CSF、SCF和TNF-α)，可在血清或脑脊液中进行分析，以区分MS和非MS。此外，从血清和脑脊液中改变的细胞因子数据集中随机选择任何五种细胞因子可以诊断MS，准确率在90 - 99%之间。有趣的是，当CCL27、IL-4和IFN-时，MS诊断的准确率最高(99%)γ，提示它们在MS发病机制中的重要作用。此外，模型识别进行性(PPMS和SPMS)和RRMS的准确率分别为70-78%(血清)和60-69% (CSF)。

数据可用性

通讯作者完全有权访问数据，并将在签署协议声明不将数据用于预期研究以外的任何目的后，应请求与提出请求的研究人员共享数据。

的利益冲突

作者声明，发表本文不存在利益冲突。

作者的贡献

叶卡捷琳娜·马蒂诺娃和梅亨迪·戈亚尔做出了同样的贡献。

致谢

这项研究得到了俄罗斯非营利组织DNA研究中心的支持。

补充材料

补充表1：MS患者和对照组脑脊液和血清中的细胞因子水平。补充表2：特征评分和Pearson相关系数( ）与非MS对照组相比，MS组血清和脑脊液细胞因子的值。补充表3:特征得分与Pearson相关系数( ）与脑脊液细胞因子相比，MS和非MS对照组的血清细胞因子的值。（补充材料）

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