CXCL14过表达通过抑制促血液炎症细胞因子生产衰减败血症相关的急性肾损伤

摘要

CXCL14是一种相对新的趋化因子，具有广泛的生物活性。设计本研究旨在研究CXCL14过表达是否衰减小鼠中的脓毒症相关的急性肾损伤（AKI）。通过CECAL连接和穿刺（CLP）建立了SEPSIS模型。CLP诱导小鼠中的Aki，如肾中性粒细胞凝胶酶相关的脂素（NGAL）表达和血清肌酐水平评估。我们发现CLP后12小时内肾脏中肾CXCL14的表达显着降低。相关性分析证明了肾CXCL14表达与炎症标记物之间的阴性关联，包括血清肌酐和肾NGAL。此外，CXCL14过表达还原细胞因子（TNF-α.，IL-6和IL-1β）肾脏的生产和NGAL表达和血清肌酐水平降低。在活的有机体内和体外实验发现CXCL14过表达抑制M1巨噬细胞极化，但增加M2极化。总之，这些结果表明CXCL14过表达可能通过下调巨噬细胞来源的细胞因子的产生来减弱败血症相关的AKI。然而，需要进一步的研究来阐明其潜在的机制。

1.介绍

败血症是一种严重的病症，其特征是通过全身性炎症反应综合征和感染的存在，具有致命后果，包括急性肾损伤（AKI）[1］.有非常有力的证据表明，败血症和败血性休克是危重患者发生AKI的最常见原因，占重症监护病房(ICU) AKI病例的50%以上[2］.许多证据也表明，AKI的发展与危重病患者的良好结果紧密相关[3.- - - - - -5］.然而，由于数据相互矛盾，对于这种疾病最合适的治疗方法仍远未确定。脓毒症相关AKI的病理生理学是多因素的，包括肾内血流动力学改变、过度炎症细胞因子产生、内皮功能障碍和氧化应激[6］.促炎细胞因子（例如肿瘤坏死因子-α）是很好的建立（TNF-α.), interleukin-1beta (il - 1β)和IL-6共同促进脓毒血症患者发生AKI [7- - - - - -9]，抑制促炎细胞因子能够衰减败血症相关的AKI并改善存活结果[10，11］.

CXCL14是在乳腺，肾脏和其他上皮组织中形成的相对较新的CXC趋化因子[12，13］.虽然调控CXCL14介导功能的分子机制尚不清楚，但一些证据表明CXCL14在抗肿瘤免疫和炎症反应中的作用[14，15］.据报道，CXCL14表达可以通过促炎细胞因子TNF-抑制α.和内毒素(脂多糖，LPS) [16，17］.由于CXCL14在上皮组织中持续产生，但在炎症存在下显着降低，因此提出了CXCL14在建立炎症之前在抗微生物免疫中起着独特作用[18］.在过去的几十年中，已经进行了大量的研究来研究CXCL14介导的癌症效果;然而，已经报道了很少有关于其在败血​​症或脓毒症休克中的影响的证据。在本研究中，我们的目的是测试CXCL14保护动物免受脓毒症相关的AKI的假设，并改善脓毒动物的存活结果。为了研究CXCL14在脓毒症相关AKI的发育中的功能，在本研究中使用了过表达CXCL14（CXCL14-TG小鼠）的转基因（TG）小鼠和肠梗阻（CLP）的败血症的小鼠模型。

2。材料和方法

2.1。细胞制备和培养

小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞购自美国型文化收集（ATCC，Manassas，VA），并在Dulbecco改良的鹰媒体（Gibco＃11995-065）中培养，10％胎牛血清和1％青霉素 - 链霉素。培养物维持在潮湿的培养箱中，5％CO₂在37°C时。细胞接受慢病毒感染48小时，然后用脂多糖（LPS，100ng / ml，8h）或IL-4（10ng / ml，12h），以分别诱导M1和M2偏振。LPS购自Sigma（圣路易斯，MO），IL-4购自R＆D Systems（明尼阿波利斯，MN）。

２.２.慢病毒感染

编码CXCL14开放阅读框的慢病毒(LV-CXCL14)和编码GFP的载体(LV-GFP)购自Invitrogen公司(CA, USA)。用慢病毒处理RAW264.7细胞，在2%胎牛血清中添加8μ.G / ml含丙烯（Sigma-Aldrich，USA）。然后，使用Blasticidin S HCl选择稳定的转化体（5 μ.米)。

２.３.动物制备与研究设计

如前所述，过表达CXCL14的CXCL14- tg小鼠是由一家商业公司(Cyagen，中国武汉)生成的[19］.简而言之，CXCL14 cDNA包含3使用包括5的引物通过PCR扩增标志标签 -cacgaattcccagcatgagggctcc-tggcgccgc-3和5 -GGAGAATTCTCACTTATCGTCGTCATCCTTGTAATCTTCTTCGTAGACCCTGCGCTTCTCG-3以C57BL/6 cDNA为模板。片段被EcoRI消化并插入kbpa.载体下游的小鼠磷酸甘油酸激酶1 (PGK)启动子。将DNA片段纯化后注入C57BL/6小鼠受精卵原核。C57BL/6小鼠购自湖北省疾病预防控制中心(湖北省武汉市)。动物被饲养在标准条件下的单独笼子里。动物实验按照动物使用和护理指南进行，并获得了机构伦理委员会(AEC-2018-012)的批准。

野生型（WT）C57BL / 6小鼠和CXCL14-TG小鼠在麻醉后接受假手术或CLP。共有二十四只动物被分配到以下组：（1）WT假组（假， ）：wt c57bl / 6小鼠接受了假手术;（2）WT CLP组（CLP， ）：WT C57BL/6小鼠接受CLP不加任何治疗;(3) CXCL14-Tg假手术组(CXCL14-Tg， ）：CXCL14-TG小鼠接受了假手术;（4）CXCL14-TG CLP组（ ， ）：CXCL14-TG小鼠在没有任何其他治疗的情况下接受CLP;在CLP后12小时内收集血液样品和肾脏进行生物和形态学分析。此外，每组中的另外10只动物已注册72小时的存活分析。

２.４.脓毒症模型

脓毒症模型按CLP方法建立[20.］.简而言之，在足够麻醉后，在前腹部制造约1cm的中线切口。分离盲肠，然后在其总长度的100％下连接。盲肠用无菌20-G针刺两次。将盲肠放回后，腹部闭合。对照组的动物接受了没有CLP的中线切口。

2.5。ELISA测量细胞因子

用冰冷的PBS灌注后除去肾脏，肾皮质快速解剖并切碎冰。将约5mg肾组织置于微型管，300℃ μ.L完全提取缓冲液(100 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 1% Triton X-100, 0.5%脱氧胆酸钠)。试管在4°C 13,000 rpm下离心20分钟。上清液保存在-80°C，以便进一步分析。采用无抗凝管采集全血，4℃3000 rpm离心10 min。上清液保存在-80°C，以便进一步分析。收集细胞培养上清液，4℃1000 × g离心5分钟。然后，细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF)-α.，白细胞介素（IL）-6，IL-1β， IL-10采用商业酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(HS Quantikine;R&D Systems，明尼阿波利斯，MN，美国)遵循制造商的指导方针。

2.6。免疫印迹分析

用RIPA缓冲液提取细胞蛋白，用BCA蛋白检测试剂盒(ab102536, Abcam, Shanghai, China)测定浓度。组织蛋白(50μ.G)或细胞蛋白裂解物(30μ.g)采用12%的PAGE凝胶(BeyoGel™，Beyotime，上海，中国)按照标准方案进行电泳分离。抗CXCL14的一抗ab137541购自中国上海Abcam公司。采用GAPDH (ab181602, Abcam)作为负载控制。

2.7。实时聚合酶链反应分析

进行实时PCR以测量CXCL14 mRNA表达。使用RNEasy RNA分离试剂盒（QIAGEN，valencia，CA）从细胞和肾组织中提取总RNA。使用Abi Prism 7700（应用生物系统，福斯特城，CA）进行实时PCR，如前所述[19］.引物序列如下:CXCL14正向、5 -GGCCCAAGATCCGCTACA-3和反向，5 -TGGGTACTTTGGCTTCATTTCC-3 ；诱导型一氧化氮合酶（INOS）前进5 -GAATTCCCAGCTCATCCGGT-3和反向，5 -ggtgccatgtaccaaccggt-3 ；氨基酶-1（ARG-1）前进，5 -ccgcagcattaaggaaaAGC-3和反向，5 -cccgtggtctctcacattg-3 ；和β肌动蛋白,5 -cagtaacagtccgcctagaa-3和反向，5 -GATTACTGCTCTGGCTCCTA-3 。

2.8。血细菌载荷

CLP手术后12小时从腔静脉取血( 每组）。以下1：3无菌PBS稀释，100 μ.L混合物放在5%血琼脂板上。37℃孵育24小时，计数菌落计数。

2.9。血液样本分析

尾静脉出血时采集血样。使用i-STAT 1分析仪(Abbott，京都，日本)测定血清肌酐。

2.10。肾CXC114和NGAL表达的测量

肾CXC114表达的测量已通过ELISA进行。如上所述进行肾皮质收集，组织裂解物制剂和蛋白质浓度测量。如前所述[19] Elisa板涂有10个 μ.g/ml anti-FLAG Ab (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)。将组织裂解液稀释至0.3 mg/ml并加入板中。采用多克隆抗鼠CXCL14 (R&D Systems, Minneapolis, MN)作为检测抗体。为了评估肾脏损伤，使用高灵敏度酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒测定肾中性粒细胞明胶酶相关脂calin (NGAL)蛋白水平(R&D Systems Inc.， Minneapolis, MN，(美国)遵循制造商的指导方针。

2.11。组织学分析

肾标本固定在10％福尔马林中，嵌入石蜡中，切成4微米部分，并用苏木精 - 曙红染色。如前所述评估肾脏损坏[8[和标本的均得分范围为0（无损坏）至10（最大损坏）。

2.12。生存分析

动物( 各组均行sham、CLP、CXCL14-Tg和 如前所述。术后72小时对动物进行监测。计算观察期生存率。

2.13。统计分析

数据表示为 。使用SPSS 17.0软件包（SPSS Inc.，Chicago，USA）进行统计分析。使用单向分析（ANOVA）的单向分析，在未定位的学生中确定组之间的比较测试。组织学评分比较采用steel - dass检验和Kruskal-Wallis检验。相关分析采用Pearson相关分析。生存分析采用Kaplan-Meier曲线，两组比较采用log-rank检验。双尾值小于0.05被认为是显著的。

3.结果

3.1。CLP后肾脏中肾CXCl14表达减少，与小鼠中的血清肌酐水平和细胞因子制作负相关

我们首先在CLP后12小时确认在小鼠肾脏肾脏中mRNA和CXCL14的蛋白质下降。如图所示1(一)和1 (b)， WT小鼠CLP后12小时，肾脏CXCL14表达显著降低( ，分别)。CLP后血清肌酐和肾NGAL表达显著增加(图)1 (c)和1 (d)）。此外，相关分析表明，肾CXC114表达与肌酐血清水平负相关（ ， ）和肾ngal表达（ ， ）（数字1 (e)和1（f））。如图所示2，CLP诱导显着增加的肾促炎细胞因子，包括TNF-α.，IL-6和IL-1βWT小鼠(图2(一个)-2（c））。此外，肾CXC114蛋白表达与TNF的产生负相关α.（ ， ），IL-6（ ， ）和IL-1β（ ， ）CLP后小鼠的肾脏（图2（d）-2（f））。

3.2。CXCL14过表达导致细菌负荷下降，细胞因子表达下调

我们的结果显示肾脏CXCL14 mRNA水平(图3（a））和蛋白质表达（图3（b）)在CXCL14- tg小鼠肾脏中的表达明显高于野生型小鼠，表明CXCL14过表达。CLP发生后12小时，肾CXCL14 mRNA及蛋白在肾组织中表达 显着高于CLP组（ ，分别)。此外，CXCL14表达式 显著低于CXCL14-Tg组( ，分别)。血细菌载荷 显著低于CLP组( ）(图4）。此外，系统和肾细胞因子 与CLP组相比，显着降低（ ，)(图5）。

３．３．CXCL14过表达M1极化降低，M2极化增加体内和体外

由于动物模型证明巨噬细胞是AKI炎症反应的主要贡献者，我们接下来确定了CXCL14对巨噬细胞极化的影响体内和体外。如图所示6(一)和6 (b)，RT-PCR显示肾INOS，一个主要的M1巨噬细胞标记物，在此处显着降低 与CLP组比较( ，分别)。此外，在受伤的肾脏中的M2标记Arg-1的表达明显增加 即使在与CLP组比较的败血症相关AKI的早期( ，分别)。此外，与Sham组相比，CLP组中的INOS表达显着增加（ ）。然而，在假和CLP组之间的Arg-1表达中没有观察到显着差异（ ）。我们还测定了CXCL14过表达对巨噬细胞极化的影响体外。我们的结果显示，CXCL14过表达抑制M1极化，但增加M2极化，这反映在TNF-表达减少α.和Inos和IL-10和ARG-1的表达增加（ ，分别）（图6 (c)-6（f））。这些结果表明CXCL14过表达降低了M1偏振，但增加了M2极化体内和体外。

3．4．CXCL14过表达可降低clp诱导的AKI，提高动物短期生存率

CXCL14过表达改善肾组织学改善（图7(一)和7（b）)，并通过血清肌酐水平评估clp诱导的AKI(图7（c）)和肾脏NGAL表达(图7（d））。详细地，CXCL14-TG小鼠中的组织学评分显着低于CLP后12小时的WT小鼠中的组织学分数 ）。此外，CXCL14过表达显著下调CLP后血清肌酐水平和肾脏NGAL表达( ，分别)。此外，生存分析表明，死亡率显著降低 而不是CLP组（70％与30％， ）(图8）。

4。讨论

本研究的主要发现如下:(1)小鼠全身和肾内促炎细胞因子上调，肾脏CXCL14表达降低;(2)脓毒症小鼠肾脏CXCL14表达与细胞因子的产生及AKI严重程度呈负相关;(3)过表达CXCL14可减轻脓毒症相关AKI并改善生存结局;(4)过表达CXCL14使M1极化降低，M2极化增加体内和体外。

细胞因子的释放和对损伤部位的中性粒细胞的募集被视为炎症的标志，这是一种重要的生物反应，这对于消除伤后的病原体和修复组织至关重要;然而，过量的炎症诱导自身免疫疾病并促进组织损伤[21］.这种概念在严重的败血症中特别显着，其中过度生产细胞因子会导致微循环功能障碍，组织损伤和多器官衰竭[22］.具体而言，许多证据表明AKI联想的内部和全身炎症[23］.在本研究中，CLP导致系统性和内炎炎症细胞因子的过度产生，显着增加血清肌酐水平和肾NGAL表达，这与先前的发现一致。重要的是，CXCL14过表达衰减的CLP诱导的AKI和改善脓毒动物的存活结果。

在过去的十年中，越来越多的证据表明败血症诱导的免疫反应参与了促炎和抗炎机制的激活[24，25］.据报道，CXCL14在建立炎症之前参与抗菌免疫力[18］.另外，CXCL14在免疫和非约束细胞中组成或刺激。例如，新鲜分离的人外周血单核细胞不表现出CXCL14表达，而在LPS处理后，在单核细胞中检测到CXCL14 mRNA [12］.然而，一些其他研究报告称CXCL14表达可以通过TNF-抑制α.和有限合伙人16，17］.在本研究中，我们观察到肾CXCl14表达与过量产生的细胞因子一起降低，包括TNF-α.，IL-1β和IL-6在脓毒症小鼠中的作用。相关分析显示所有促炎细胞因子与肾脏CXCL14表达呈负相关。最近的一项研究报道CXCL14类似物CXCL14- c17 -a2和CXCL14- c17 -a3能有效抑制TNF-的产生α.和lps刺激的RAW264.7细胞中的IL-6 [26］.此外，已被广泛接受巨噬细胞是败血症期间炎症细胞因子产生的主要来源之一[27[败血症相关的AKI与促炎M1或抗炎M2的极化有关[28］.M1巨噬细胞有助于过量生产促炎细胞因子和AKI，但M2巨噬细胞加速组织修复并抑制促炎细胞因子生产[29］.目前，INOS已被用作M1巨噬细胞的标记[30.[arg1的表达被认为是M2基因表达的经典诱导剂[31］.在本研究中，我们发现CXCL14过表达降低了M1巨噬细胞偏振，但增加了M2极化，导致促炎细胞因子减少（TNF-α.)的产生和抗炎细胞因子(IL-10)的增加。此外，我们观察到CXCL14过表达也降低了脓毒症小鼠的细菌负荷，这也可能与M1/M2极化有关[32］.因此，推测CXCl14过表达衰减肾炎可能是合理的，可能是通过调节M1 / M2偏振。

这项研究有三个主要限制。首先，相关分析表明促炎细胞因子和肾CXCL14表达之间的负关联。细胞研究表明，CXCL14过表达抑制LPS刺激的Raw264.7细胞中的细胞因子产生。然而，体外还应进行实验，以确定细胞因子是否能够下调CXCL14的表达。第二，本研究研究了过表达CXCL14对细胞因子产生的影响。然而，CXCL14敲除/敲低对促炎细胞因子表达的影响尚未得到证实。最后，虽然我们在RAW264.7细胞中观察到CXCL14过表达抑制促炎细胞因子的产生并调节M1/M2极化，但尚未分离出原代巨噬细胞来鉴定其在M1/M2分化中的能力。

结论

综上所述，我们的结果表明，肾脏CXCL14表达的缺失可能导致了肾脏中过度的促炎细胞因子的产生。此外，CXCL14过表达增加了M2极化，减轻了肾内炎症，从而改善了脓毒症小鼠的肾功能和生存结局。综上所述，这些发现首次证明CXCL14过表达可能通过调节M1/M2极化来减弱败血症相关AKI。

数据可用性

在合理的请求时，数据可从相应的作者获得。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考

1. S. J. Skube，S. A. Katz，J.G.Chipman，以及C.J.Tignanelli，“急性肾脏损伤和败血症”，手术感染，卷。19，没有。2，pp。216-224,2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
2. R.Alobaidi，R.K. Basu，S.L.Goldstein，以及S. M. Bagshaw，“脓毒症相关的急性肾脏损伤”，肾脏学中研讨会，卷。35，不。1，pp。2-11,2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
3. N. Jeganathan，N.Ahuja，S. Yau，D. Otu，B. Stein和R. A.Balk，急性肾脏疾病和急性肾脏损伤对败血症患者的ICU结果的影响，“重症监护医学杂志，卷。32，不。7，pp。444-450,2017。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
4. X. Pérez-Fernández, J. Sabater-Riera, F. E. Sileanu等，“脓毒症相关急性肾损伤不良预后相关的临床变量以及与肾替代治疗启动时间的关系，”关键护理杂志，卷。40，pp。154-160,2017。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
5. E. Rodrigo, B. Suberviola, M. Santibáñez等，“重症监护室严重脓毒症患者急性肾损伤复发与死亡率之间的关系”，重症监护杂志，第5卷，第5期。1，页28,2017。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
6. L. WAN，S. M. Bagshaw，C.Langenberg，T. Saotome，C. 5月和R.Belloomo，“粪症急性肾损伤的病理生理学：我们真正知道什么？”危重病医学，卷。36,4，PP。S198-S203,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
7. S.H.Atani，A.A.Alefai，H.S.Al-Amodi，H.F.Caamel，K.Al-Khatieb和H·獾，“肿瘤坏死因子α多态性评估TNF-α._-238（361525卢比）作为临界病患者急性肾损伤发展的危险因素，“分子生物学报告第45卷第5期5，第839-847页，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
8. “亚硝基孢子菌素a通过下调IL-6/sIL-6R轴激活介导的PGC-1降低脓毒症相关的急性肾损伤α.抑制，”生物化学与生物物理研究通讯，第515卷，第5期。3，第474-480页，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
9. 邢林，李忠骞，孙春梅等，“肝素结合蛋白对脓毒症诱导的急性肾损伤中M1巨噬细胞的激活作用”，《公共科学图书馆•综合》，第13卷，第2期5，2018年第型e0196423。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
10. N. O. Al-Harbi, A. Nadeem, S. F. Ahmad, M. M. Alanazi, A. A. Aldossari, and F. Alasmari, “Amelioration of sepsis-induced acute kidney injury through inhibition of inflammatory cytokines and oxidative stress in dendritic cells and neutrophils respectively in mice: role of spleen tyrosine kinase signaling,”生物杂志，第158卷，第102-110页，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
11. A. Castoldi，T.T. Braga，M.Correa-Costa等，“TLR2，TLR4和MyD88信号传导途径对于败血症诱导的急性肾脏损伤中的中性粒细胞迁移至关重要，”《公共科学图书馆•综合》，卷。7，不。5，2012年e37584，2012年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
12. M. J. Frederick, Y. Henderson, X. Xu等，“新型CXC趋化因子BRAK在正常和癌变人类组织中的体内表达，”美国病理学杂志，卷。156，没有。6，PP。1937-1950,2000。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
13. R.Hromas，H.E.Broxmeyer，C.Kim等人，“Brak的克隆，一种新的发散CXC趋化因子优先表达在正常的与恶性细胞中，”生物化学与生物物理研究通讯，卷。255，没有。3，PP。703-706，1999。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
14. L. Cicchini，J.A. Westrich，T.Xu等，“通过表观遗传下调CXC114的表观遗传下调，”抑制人乳头瘤病毒的抗肿瘤免疫应答。“MBIO.，卷。7，不。2016年3日。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
15. J. Lu, M. Chatterjee, H. Schmid, S. Beck, M. Gawaz，“CXCL14作为一种新兴的免疫和炎症调节因子”，炎症杂志，第13卷，第2期1, 2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
16. M. D. Turner, B. Nedjai, T. Hurst，和D. J. Pennington，“细胞因子和趋化因子:在细胞信号传导和炎症疾病的十字路口”，Biochimica等生物物理学acta（BBA） - 分子细胞研究，卷。1843年，没有。11，PP。2563-2582,2014。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
17. Ø。Salvesen, M. R. Reiten, A. Espenes, M. K. Bakkebø， M. A. Tranulis，和C. Ersdal，“脂多糖诱导的全身炎症揭示了朊病毒蛋白在血脑界面的免疫调节作用，”《神经炎症，卷。14，不。1，p。106,2017。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
18. C. Dai, P. Basilico, T. P. Cremona等，“CXCL14对呼吸道细菌显示抗菌活性，有助于清除肺炎链球菌肺部感染，”免疫学杂志，卷。194，否。12，pp。5980-5989,2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
19. Chen L.， Guo L.， Tian J. et .，“CXC趋化因子配体14的过度表达加剧胶原诱导的关节炎，”免疫学杂志，卷。184年，没有。8，pp.4455-4459，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
20. D. rittirch, M. S. Huber-Lang, M. A. Flierl, P. A. Ward，“盲肠结扎和穿刺治疗实验性败血症的免疫设计”，自然协议，卷。4，不。1，pp。31-36,2009。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
21. R. Medzhitov，《炎症2010:旧情人的新冒险》，细胞，卷。140，没有。6，PP。771-776，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
22. H. Chaudhry, J. Zhou, Y. Zhong等，“细胞因子在脓毒症中的作用是一把双刃剑”，体内，卷。27，不。6，pp。669-684,2013。查看在：谷歌学术搜索
23. H. Rabb, M. D. Griffin, D. B. McKay等，“AKI中的炎症:目前的理解、关键问题和知识差距，”美国肾病学会杂志，卷。27，不。2，pp。371-379,2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
24. R. S. Hotchkiss和I. E. Karl，《脓毒症的病理生理学和治疗》新英格兰医学杂志，卷。348，不。2，pp。138-150,2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
25. R. S. Munford和J. Pugin，“对损伤的正常反应可防止全身炎症，并可抑制免疫。”美国呼吸系统杂志CHINESS，卷。163，没有。2，pp。316-321,2001。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
26. G. Rajasekaran, S. Dinesh Kumar, J. Nam等，“趋化因子cxcl14衍生的抗菌肽及其类似物的抗菌和抗炎活性，”Biochimica et Biophysica Acta - BioMembranes，卷。1861年，没有。1，pp。256-267,2019。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
27. Y. Cheng，T. N. Marion，X. Cao，W. Wang和Y.Cao，“公园7：脓毒症诱导的免疫抑制中的巨噬细胞的新疗法靶标”免疫学前沿， 2018年第9卷，第2632页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
28. “槲皮素通过调节M1/M2巨噬细胞极化来改善肾脏损伤和纤维化，”生化药理学，卷。154，pp。203-212,2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
29. A. Sica和A. Mantovani，“巨噬细胞可塑性和极化：体内Veritas，”临床研究杂志，卷。122，没有。3，pp。787-795,2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
30. X. L. Zhang，Y. F. Guo，Z. X.歌曲和M. Zhou，“维生素D通过调节糖尿病肾病大鼠的巨噬细胞M1 / M2表型，”内分泌学，卷。155，没有。12，pp。4939-4950,2014。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
31. G. N.Meera，Y. Du，J.G.Perrigoue等，“可选地激活巨噬细胞衍生的relm-α.是肺中2型炎症的阴性调节剂，“实验医学杂志第206期4，第937-952页，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
32. H. Xia，L. Chen，H.Liu等，“Protectin DX通过改善炎症和调节巨噬细胞表型，”protectin DX增加了Sepsis小鼠模型中的存活“科学报告，卷。7，不。1，p。99,2017。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2020吕静等。这是一篇发布在知识共享署名许可协议如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。