秋水仙碱治疗在肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症(陷阱):从AIDA真实数据网络

文摘

客观的。分析秋水仙碱单一疗法的潜在作用在肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症患者(陷阱)的临床和实验室表现的控制。方法。陷阱用秋水仙碱治疗单药治疗患者回顾性登记;人口统计学、临床和治疗数据收集和统计分析集群后患者根据不同时期在疾病发作,外显率的突变,秋水仙碱用量,不同疾病的表现。结果。男性24例(14;15与儿科疾病发病)秋水仙碱处理单一疗法被录取。秋水仙碱导致3(12.5%)例完全缓解,部分反应14名(58.3%)患者,7例(29.2%)患者缺乏反应。没有显著差异的秋水仙碱的反应在儿童和成人疾病发病 ),在低收入和high-penetrance突变( ),根据不同的剂量( )。没有发现显著差异在特定疾病的频率表现患者感觉不到任何回应秋水仙碱和患者之间缺乏反应。结论。秋水仙碱单一治疗患者是有用的在低比例的陷阱;然而,它可能是温和的表型患者未遂和较低的风险反应性淀粉样变。

1。介绍

肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症(陷阱)是一种autoinflammatory突变引起的常染色体显性遗传疾病TNFRSF1A基因和通常的特点是长期回归热攻击。红斑的皮疹,眼和眼周的表现,共同参与,由单核细胞的筋膜炎和肌痛持续额外和频繁的耀斑期间观察到的症状(1]。陷阱的特征是千变万化的临床特征和严重程度取决于特定的基因突变:high-penetrance突变一般清单与早期发病,严重的和典型的表现;相反,low-penetrance突变是更频繁地在成人患者,往往会导致那么严重或非典型疾病特性与淀粉样变的风险很低2- - - - - -4]。

如今,与白介素- 1 (IL)抑制剂治疗被认为是标准的治疗比率最高的临床疗效和安全性5,6]。另一方面,秋水仙碱,代表黄金标准治疗患者的家族性地中海热(FMF)控制临床表现和反应性淀粉样变(7管理),通常被认为是无用的陷阱患者(8]。然而,案例至少部分响应也描述了秋水仙碱(8- - - - - -10]。出于这个原因,我们进行了本研究,以更好地研究秋水仙素的作用尽可能治疗选项陷阱。

2。方法

陷阱与秋水仙碱单一疗法治疗的患者进行回顾性参加十一意大利转诊中心。陷阱是基于暗示的临床表现和诊断支持遗传分析(Sanger测序TNFRSF1A基因由临床特征或下一代测序)。为了明确排除患者可能受益于秋水仙碱政府对于任何其他伴随疾病,受试者完成临床诊断和分类标准的遗传病的疾病和周期性发热、口疮的性口炎、咽炎和宫颈腺炎(PFAPA)综合症被排除11- - - - - -14]。

这项研究的主要目的是评估的临床益处秋水仙碱在陷阱病人区分情况下根据不同时期在疾病发作(儿科vs成人陷阱)和外显率的突变(高-vslow-penetrance)。次要目标的研究(i)来识别任何差异在秋水仙碱反应的基础上不同的临床表现和秋水仙碱用量使用,(ii)搜索任何差异在秋水仙素的作用根据陷阱患者糖皮质激素的反应,非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)和生物制剂。

完整的反应被定义为完全控制的临床和实验室表现;部分响应是(我)在临床疾病严重程度减少攻击后秋水仙碱介绍作证的减少意味着身体 在耀斑和减少≥30%的红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白a (SAA)评估炎症发作期间,和(2)耀斑期间patient-reported改善临床表现疾病复发缓和耀斑以外的课程或慢性病例。由于样本量小,患者经历完全缓解和部分响应被组合在一起,以比较患者任何秋水仙碱反应患者接受失败。

描述性统计是基于评估的意思是,标准偏差(SD)和中位数和四分位范围(差)的值。对于定性数据,进行两两比较 和 应急表和在需要时应用Fisher精确检验和Freeman-Halton扩展;学生 - - - - - -测试或Mann-Whitney测试,根据需要,被用于两两比较的量化数据。常态分布使用Shapiro-Wilk测试评估。相关性进行雇佣肯德尔tau-b测试。24日,SPSS软件,版本用于所有统计计算,总是考虑95%的显著性水平(值< 0.05);所有测试执行是双面的。

这项研究已经被当地伦理委员会批准Azienda Ospedaliera大学联盟Senese,锡耶纳,意大利(AIDA项目;Ref。n . 14951)。研究协议符合赫尔辛基宣言的原则;知情同意是获得所有的病人登记或其法定监护人。

3所示。结果

24陷阱病人(男性14;15与儿科疾病发病)用秋水仙碱治疗在临床回顾性登记历史。他们的人口和临床数据总结表1。High-penetrance突变确定在我们群C98Y ( ),C52Y ( ),T50M ( ),Y103_R104DEL ( ),和c。472+1G>A ( )。Low-penetrance突变检测的病人登记R92Q ( ),D12E ( ),P46L ( ),R104Q ( ),和V95M ( )。

秋水仙碱导致3(12.5%)例完全缓解,部分反应14名(58.3%)患者,7例(29.2%)患者缺乏反应。

图1显示的频率响应根据发病年龄陷阱秋水仙碱。之间没有显著差异强调儿童和成人疾病发病秋水仙碱反应( )。同样,之间没有显著差异被确定秋水仙碱反应1毫克/天,这些患者接受超过1毫克/天( ),如图2。

低收入和high-penetrance之间没有显著差异确定突变根据对秋水仙碱( )。没有发现砂岩圈闭的频率差异之间的临床表现患者的反应,而不是对秋水仙碱,总结如表2。

三分之二的病人经历完整的疾病控制不需要生物治疗;然而,一个病人后来接受il - 1β秋水仙素拮抗剂canakinumab因为胃肠道不耐受。

十14个病人经历的部分功效后来anti-IL-1生物制剂处理以获得完整的陷阱控制;相反,4例采用秋水仙素结合低剂量糖皮质激素或非甾体抗炎药。

图3描述了秋水仙碱反应根据最终响应生物制剂(anakinra 9例,canakinumab 4例,服用依那西普在1例),非甾体抗炎药、糖皮质激素。没有观察到的差异对糖皮质激素( ),非甾体抗炎药( ),和生物制剂( )根据不同类型的应对秋水仙碱(失败和完全和部分响应)。之间没有显著相关性确定秋水仙碱反应和应对非甾体抗炎药( ),糖皮质激素( ),或生物制剂( )。

关于实验室炎症标记物,急性期反应物规范化的病人显示完整的秋水仙碱反应,而病人经历部分响应显示减少≥30%的ESR、CRP、SAA值在攻击。然而,ESR和SAA耀斑期间仍高于正常评估值在6/14(42.9%)的患者部分对秋水仙碱,而8/14例(57.1%)患者c反应蛋白持续升高。

4所示。讨论

秋水仙碱被认为是治疗FMF的选择病人和用作预防继发性淀粉样变的治疗。在这种情况下(7,15]。的确,秋水仙素已被证明会降低蛋白尿FMF攻击的频率,防止发展相关的淀粉样变(7]。值得注意,它可能诱发改善蛋白尿患者即使在建立淀粉样肾病(16]。相反,秋水仙素通常被认为是无效的治疗患者的陷阱,但研究专门评估这些患者的秋水仙素的作用是有争议的。特别是,在2000年代初Dode等人,Drewe等人报道的总体缺乏应对患者的秋水仙碱不同TNFRSF1A突变(17,18]。相反,基于患者25秋水仙碱,Ravet等人报道6例完全缓解,部分功效在9例,无效在10个病人10]。同样,回顾性分析Eurofever注册表的数据报告秋水仙碱的有益影响21/39陷阱的病人,尤其是受试者携带low-penetrance R92Q突变(8]。

本研究的结果证实了可怜的角色管理陷阱的秋水仙素单药治疗的病人。事实上,只有三个案例显示一个完整的使用时应对这种治疗开始前生物制剂,目前代表这类患者的标准治疗。然而,大约一半的患者进入研究经历了部分响应控制的临床表现和耀斑期间减少系统性炎症。这些结果受到疾病发病年龄和不同外显率的突变包括在这项研究。关于最后一个问题,有争议的结果已经在文献中报道。我们的发现与描述的一致Ravet et al .,报告没有明确的不同群体之间的秋水仙素的疗效差异的突变(10]。不同,其他作者找到了一个更好的应对秋水仙碱的病人携带low-penetrance突变R92Q [8]。虽然没有统计意义被观察到,在我们的研究中,病人受益于秋水仙碱的比例政府更高的患者携带high-penetrance突变。这些差异可能与较低的患者数量登记随着不同的方法,特别是关于部分反应的定义。由于这些原因,这件事在以后的研究中应该进一步解决进行更广泛的患者数量,以更好地阐明是否秋水仙碱反应可能genotype-phenotype相关的一部分。

值得注意的是,如图2患者,高于1毫克/天的剂量的秋水仙碱没有经验更好的临床反应相比,患者服用1毫克/天,因此建议在临床反应没有显著改善通过增加秋水仙碱用量。

没有特定的临床表现显示更频繁的患者任何回应秋水仙碱与显示缺乏有效性。这表明缺乏特定子集的陷阱患者识别的秋水仙碱的反应更迅速。

如图3特别值得考虑的是,秋水仙碱反应没有其他治疗方法与反应。因此,对秋水仙碱出现独立的应对其他疗法。

本研究的局限性包括其回顾性质和病人的小样本大小。此外,我们的研究并评估没有秋水仙碱结合非甾体抗炎药的作用,糖皮质激素,和生物制剂,也没有疾病以外的炎症标志物耀斑的趋势,这是一个主要问题在管理autoinflammatory疾病,为急性期反应物居高不下可能与长期并发症包括继发性淀粉样变。然而,尽管有这些限制,我们所知,本研究是第一次尝试主要评估秋水仙素的作用在陷阱患者根据不同的临床特征。

总之,证据来自我们的研究表明,秋水仙碱单一疗法可能充分控制陷阱表现只在少数情况下;然而,它可能代表一种可行的尝试减少免疫抑制治疗的患者选择陷阱温和的表型和较低的风险反应性淀粉样变。

数据可用性

数据要求通讯作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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