文摘
考虑,免疫系统中起着非常重要的作用在黑色素瘤的发展和非黑素瘤皮肤癌,免疫抑制患者的发病率很高,经过长时间的紫外线辐射,兴趣发展新的治疗方法,尤其是针对炎症在癌症,增加了在过去的几年中。最新数据表明,咪喹莫特(IMQ)等疗法,ingenol mebutate (IM), 5 -氟尿嘧啶(研究者用),类维生素a,非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)已经成功地用于局部治疗某些癌症。在这里,我们审查针对炎症的局部治疗皮肤癌和参与这些过程的机制。目前,各种关联显示优越的成功率比单一疗法,如系统性acitretin和局部IMQ、局部研究者用维甲酸霜,或与检查点IMQ抑制剂细胞毒性T淋巴细胞抗原4。新的治疗方法针对toll样receptor-7 (tlr 7)选择性高于IMQ也极大的兴趣。
1。介绍
黑色素瘤和非黑素瘤皮肤癌(NMSCs)发病率的增加在整个年被称为科学家估计,超过130万新病例/年NMSC将确定在美国,紫外辐射(UV)是最重要的风险因素为这种类型的癌症(1]。发展皮肤癌的风险因素,在长期的紫外线照射,包括人类乳头状瘤病毒(HPV)感染,免疫抑制,家族史的皮肤癌和皮肤光2,3]。最常见的形式的NMSC是基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC),代表了80%和20%,分别NMSC [4]。
BCC的发病率增加10%每年在白人生活在地理区域高日晒,像澳大利亚5- - - - - -7]。与鳞状细胞癌不同,这可能是致命的,BCC只有积极的通过其本地扩展和高复发率如果进行手术治疗不正确(8]。虽然手术治疗的黄金标准治疗BCC被选在95%的情况下,大范围的其他选择了包括局部IMQ管理局,研究者用,即时通讯,或光动力治疗9- - - - - -11]。
虽然基底细胞癌很少转移(< 1%的病例),癌的风险更高(2 - 5%的病例),但仍显著低于其他类型的癌症12- - - - - -16]。可以诊断为鳞状细胞癌的最早阶段是光化性角化病(AK),已知的入侵只有长期引起皮肤区域的表皮和<每年1%到16%的潜在发展为鳞状细胞癌(17- - - - - -19]。美国皮肤病学会估计,60%的患者至少40岁,目前倾向,至少发展一个AK (20.]。开发一个AK的风险因素是免疫抑制,老化,和白皙的皮肤21,22]。正义与发展党治疗包括手术(切除、擦皮法、激光疗法、电外科学和刮除术)和非手术治疗(研究者用、三氯乙酸、维甲酸、IM和双氯芬酸)(1,23,24]。
黑色素瘤,最致命的皮肤癌造成每年10000人死亡(在美国25),是一种肿瘤炎症过程密切相关,由于高水平的细胞因子分泌和ROS的产生活性氧和RNS(活性氮物种)。最近的数据表明,分泌细胞因子的旁分泌作用tumoral微环境并促进tumoral增长。的表达il - 1刺激血管生成和促进tumoral生长26]。在黑色素瘤的演化过程中,激活巨噬细胞产生及(转化生长因子)、tnf (tumoral坏死因子α),il - 1α(阿尔法),花生四烯酸代谢物,和细胞外蛋白酶,而黑色素细胞表达引发和VEGF-alpha(血管内皮生长因子-α),诱导血管生成(27]。
它已经表明,免疫系统中起着非常重要的作用在NMSC的发展,考虑到它的高患病率在免疫抑制患者,经过长时间的紫外线(紫外线)辐射(导致皮肤免疫抑制)1,22,28]。紫外线辐射诱发皮肤免疫抑制等通过各种机制如下:它刺激自然杀伤(NK)细胞与抗原免疫抑制的中介,它减少了朗格汉斯细胞的数量和功能,它能刺激生产各种免疫抑制细胞因子和影响基因调节蛋白p53,影响细胞周期(29日- - - - - -32]。UVB p53肿瘤抑制基因的突变导致的积累角化细胞p53基因突变,可能发展为光化性角化病(AK)和NMSC33- - - - - -37]。因此,刺激免疫系统可能是一种有效的治疗策略,与intralesional干扰素已经成功用于治疗部,基底细胞癌,小癌(5,38- - - - - -40]。
当前文献证实,癌症可能会在特定环境中产生的慢性炎症。这些细胞受内在基因改造,和周围的炎症状态影响肿瘤生长和扩散。这种情况下倾向于招聘抑制细胞免疫抑制环境的发展,像CD4细胞+CD25+,具体+Treg(调节性T细胞),myeloid-derived抑制细胞,肿瘤相关巨噬细胞、树突细胞和监管。此外,肿瘤细胞逃避免疫监视,由于一些介质及和il - 10 (41]。
小说通常被认为是治疗药物靶点,尤其是由于其为病原体的识别他们的潜在作用的分子模式(pamp)不同的起源和一代的促炎反应在炎症条件。甚至ssRNA-based药物针对tlr 7和TLR-8强有力的抗肿瘤行为和反向亚群的免疫抑制作用通过树突细胞和通过诱导Th1免疫反应(42]。TLR信号行为在两个不同的方向对于癌症治疗,因为它看来,肿瘤细胞使用TLR的角色在组织内稳态生长和存活[创造适当的条件43]。
1.1。咪喹莫特
咪喹莫特(1-isobutyl-1H咪唑并[4,5 -c]quinolin-4-amine) (IMQ)是一种低分子量,新颖的合成化合物和imidazoquinoline家族的成员结合tlr 7和8,确定高水平的α干扰素(IFN -α)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和其他白细胞介素(il - 6、引发等。)[44- - - - - -46]。它的作用机理还没有完全理解,但是一些理论可以解释他们的一部分。有人建议IMQ激活朗格汉斯细胞迁移并确定接触过敏通过刺激细胞因子表达,因此,增强抗原的演讲(46]。IMQ免疫反应修饰符,提供局部、非侵入性,非手术治疗选择一些皮肤疾病。IMQ也能够诱导肿瘤细胞凋亡,这可能表明,它可用于皮肤肿瘤患者,尤其是在那些小肿瘤,低风险的地方,不适合其他疗法(47]。
先天免疫系统由免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞,树突细胞、自然杀伤细胞,肥大细胞,嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞和新发现先天淋巴细胞和粘膜相关T不变,γδT细胞,NKT细胞等,和它的体液组件,这意味着循环补充蛋白质系统/组件,由先天免疫细胞分泌的细胞因子,趋化因子和各种抗菌肽(48]。
先天免疫细胞表达多种模式识别受体(PRRs)包括通常承认其为分子模式(pamp)。通常也会影响自适应免疫反应由不同类型的T细胞和B细胞。它已经表明,在无菌炎症通常扮演着重要的角色,从癌症到自身免疫(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、spondyloarthritis多发性硬化症,和肌炎)。他们也参与了多种人类癌症的发病机制,如B细胞恶性肿瘤,结直肠癌,BCC和膀胱癌48,49]。
已经表明,tlr 7可以绑定IMQ virus-derived ssARN和膜的结构中发现的树突细胞,巨噬细胞,单核细胞,肥大细胞(50- - - - - -53]。由激活tlr,抗原递呈细胞(apc)(单核细胞、巨噬细胞、B细胞和树突细胞)是刺激和新兵蛋白激酶信号级联,启动转录因子。结果是成熟和分泌il - 1、il - 12、地震、il - 6、il - 10和干扰素-α由目标细胞。这些细胞因子刺激干扰素的分泌γ通过本地T细胞,从而导致Th1 lymphocyte-mediated Th2细胞的免疫反应和抑制(图1)[46,54- - - - - -58]。
IMQ也能够诱导25-oligoadenylate合成酶,NK细胞的活化和穿孔素在细胞毒性T细胞。凋亡效应是通过激活蛋白bcl - 2 (B细胞lymphoma-2)的线粒体通路(59]。
最近的研究表明,IMQ也非常有用的疾病与病理结构不良痣等新血管形成,黑色素瘤,NMSCs,卡波西氏肉瘤,血管瘤的阶段,化脓性肉芽肿,和血管肉瘤的血管生成抑制剂。抗血管新生活动是基于能力增加il - 10、il - 12的分泌也干扰素的能力减少细胞生产一些proangiogenic b-FGF等因素,引发,和尿激酶纤溶酶原激活物,抑制血管运动性和入侵,诱导内皮细胞凋亡(59]。此外,IP-10 interferon-inducible蛋白,具有angiostatic作用[59,60]。白介素抑制内皮细胞增殖和管形成在体外和血管生成在活的有机体内,通过移植IFN -γ、降低VEGF的生产和b-FGF(纤维母细胞生长因子),和抑制内皮细胞迁移和入侵59,61年]。il - 10的抗血管新生机制是未知,但最可能的理论是,它增加了血小板反应蛋白1和2的表达抑制剂(49,59]。
基质金属蛋白酶(MMP)与肿瘤生长、血管形成和转移(62年- - - - - -65年]。他们在血管侵犯和转移的角色是基于分裂IV型胶原蛋白的能力,可以发现在基底膜12]。这种活动可以停止通过MMP组织抑制剂(TIMP),这些分子可以结合基质金属蛋白酶抑制他们的蛋白水解活性,与TIMP-1 TIMP-2最重要(66年,67年]。有人建议,局部IMQ刺激增长了14倍TIMP-1表达和减少5倍MMP-8 [58,59]。
使用局部IMQ的优点是,它是自我实行,这是nonscarring过程,它是更便宜和更少的痛苦。此外,它可以作为一个替代在敏感区域或病变涉及大面积不容易手术(59]。
imidazoquinoline Resiquimod,最近调查作为皮肤的局部辅助癌症治疗。虽然它已经显示出重要的局部治疗后积极成果,tlr 7受体激动剂可能引起心脏毒性,当用于治疗方案(47]。
1.1.1。咪喹莫特和BCC
BCC是由于异常的刺猬/ glioma-associated致癌基因的激活途径,主要是由于蛋白质的基因失活修补同族体PTCH基因或“平和的激活。“最近的研究表明,IMQ机制的行动包括腺苷受体的刺激/蛋白激酶中介GLI磷酸化,从而导致刺猬信号的抑制68年]。
bcc经常表达HLA类分子将被反应性CD8淋巴细胞,单核细胞、巨噬细胞和树突细胞。免疫抑制细胞因子的释放,例如il - 10,可以通过影响肿瘤细胞识别有重要作用(47,69年]。
最近的一项研究表明,BCC的回归与先天免疫反应的活动有关,与它的起源macrophage-monocyte细胞。此外,这种反应是与刺激细胞凋亡有关。结果,超过1300个基因的差异表达IMQ治疗后,他们中的大多数参与免疫反应,以及一个强大upregulation凋亡信号通路的基因(47,69年]。bcl - 2表达的一个重要方面是减少,这意味着细胞变得容易IMQ治疗后细胞凋亡。首先,IMQ刺激血浆树突细胞在表皮和真皮为了释放IFN-alpha和其他细胞因子,导致激活先天免疫系统的细胞并释放氧气反应中间体和其他有毒分子,所有这些导致tumoral细胞的凋亡。他们还认为,这种机制与上覆上皮细胞的破坏导致典型的侵蚀IMQ治疗期间观察到的。一个重要的观察是,T细胞激活后治疗期间发生,表明这不是tumoral细胞消除[期间的主要因素47,69年]。
伯曼等人发现IMQ-induced FasR——(Fas)受体介导细胞凋亡可能导致的有效性IMQ奶油5% BCC的治疗。FasR导致细胞凋亡的表达通过CD95 receptor-CD95配体(FasL)交互,之后一连串的事件,包括半胱天冬酶激活。另一方面,BCC细胞通常无法Fas受体表达,这可能是负责他们的长期生活,逃避凋亡。此外,BCC细胞强烈FasL表达,与细胞凋亡相关的肿瘤前期T淋巴细胞(69年,70年]。IMQ局部使用在皮肤上后,它修改诱导干扰素的免疫反应α最后,移植FasR的表达,同时继续FasL表达,使FasR-FasL-mediated细胞凋亡。在伯曼等人的研究中,他们检测了FasR的表达在BCC短期暴露于IMQ 5%奶油或车辆,每周5次申请大概2周的时间。组织学显示,BCC细胞存在于所有的vehicle-treated BCC和IMQ-treated BCC的4/5。FasR表达在三个季度没有vehicle-treated IMQ-treated bcc和的肿瘤。没有vehicle-treated bcc附近呈现t淋巴球bcc细胞,而这三个IMQ-treated基底细胞癌的表达FasR [70年]。
治疗浅表BCC意味着5应用程序/周的疗程6周(5% IMQ奶油)。这个应用程序速度已经被证明组织学上根除的一个肤浅的BCC高达82%在3个月的随访,89% 39-month后续[71年- - - - - -73年]。罪的5年随访研究显示,没有复发,年与IMQ局部治疗后,BCC病变。这项研究的一个主要限制条件是,随访3 - 5年是最有可能在社区的全科医生,他可能不会识别细微变化保持警惕。无论如何,这项研究相关的结果,考虑到大多数治疗失败是早期发现,当地的负面影响并不严重到足以决定退出这项研究和治疗反应似乎是持久的。在这些情况下,复发并发生、治疗的损伤不会受到第一治疗选项(74年]。一个详尽的回顾文献证实,冷冻疗法,光动力疗法(PDT),局部IMQ,研究者用有效选择低风险的肤浅的基底细胞癌(10]。其他研究表明,局部IMQ比研究者用和PDT疗法优越的成功率5% (75年,76年]虽然肿瘤厚度之间似乎没有联系和成功率对于上面提到的三个选项77年]。
研究表明,IMQ相比,基底细胞癌局部表面上更为高效的树干,这是让人安心考虑面部BCC的高复发率(71年]。Vun等人发现没有反应的严重程度之间的相关性在应用程序网站(瘙痒,结壳)和反应率(71年]。另一方面,Chakrabarty Geisse观察到一个积极的协会之间的剂量频率和响应速度,而且也在当地发生的副作用。此外,这项研究表明,皮肤的闭塞后IMQ应用程序不提高疗效,但相反,它可能会产生严重的副作用(46]。
这种局部治疗时应认真考虑面临损害健康和审美问题。虽然有一些IMQ局部治疗的副作用,他们通常是温和的和良好的耐受性71年]。
Bostanci等人提出了IMQ不仅肤浅的BCC的使用,它被批准,也为其他组织学亚型,具有良好的长期的美容效果。作者包括肿瘤直径大于1厘米的各种亚型,其中包括积极的变异(metatypical渗透性的,固体)。最近的一次试验,比较了患者的手术结果与IMQ 5%奶油结节性和表面的BCC得出结论,尽管手术优越,IMQ还展示了不错的效果。化妆造型3年后被上级IMQ组和手术组(60.6% vs 35.6%)。组织学清除率80%以上在结节性基底细胞癌直径大于1厘米。然而,对于鼻BCC的本地化,结果不令人满意,只有63%的长期反应。因此,作者建议IMQ鼻基底细胞癌的治疗只有当病人不能容忍其他类型的治疗(68年]。后平均70个月的随访中,只有2复发患者中观察到21完成响应。这两个复发被诊断出患有metatypical病理学。BCC Metatypical BCC是一种罕见的亚型,具有碱性和鳞状分化。作者建议IMQ metatypical癌的治疗应避免,由于其积极的生物学。通常,这种类型的癌的预后比古典BCC,和复发率更高68年]。绝大多数的BCC的复发发生在12 - 24个月(46]。此外,发展SCC BCC病变治疗3日vismodegib,刺猬通路抑制剂,已被报道。最可能的理论是,最初的病变是metatypical BCC或hedgehog途径抑制剂可能诱发鳞状分化在某些干细胞,位于附近的深层表皮层或滤泡胀(68年]。
在文献中有证据表明IMQ可以成功地用于治疗一些sclerodermiform和渗透性的类型的BCC和可能诱发局部缓解多种基底细胞癌患者的治疗或着色性干皮病78年]。
1.1.2。咪喹莫特和正义与发展党
Oyama部等人表明,它对局部治疗IMQ真皮cd117阳性细胞的增加。此外,重要的是要注意,CD117存在于黑色素细胞和肥大细胞。研究也表明,IMQ引起的炎症越高,越快部是根除49,79年]。
基于病人的治疗策略是选择偏好和医生的建议。当面对多个部,患者的治疗选择的治疗领域,“使用光动力治疗,局部化疗,免疫疗法,这种方式也治疗亚临床部(1,23,24,80年]。二期的一项研究表明,局部IMQ 5%,应用1 - 3次/周,显著减少的数量和尺寸部/病人。有最小的不良反应,治疗被容忍比其他局部/手术治疗使用。这些发现伴随着病人教育可能会减少鳞状细胞癌的发病率和死亡率,正义与发展党很难成功的治疗发展积极形式的鳞状细胞癌。仍有需要进一步研究这治疗选择,比较目前治疗的黄金标准是为了安全地使用它(1]。当面对病人AK,研究显示它的效力范围从45.1%提高到57.1%,与应用程序的数量并没有显著差别/周(每周2和3的应用程序)81年- - - - - -83年]。有一些临床试验显示类似的功效之间的光动力治疗和IMQ奶油73年,84年,85年]。最近的一项研究表明,IMQ奶油3.75%是一个安全有效的治疗选择部,提供完整的清关部36%的受试者在第三阶段研究[59]。然而,直到更多的信息是可用的,吴作栋建议手术切除或放疗仍是推荐等潜在的恶性肿瘤的治疗选择,因为有一个不完整的清关的风险86年]。目前,建议每周两个应用程序大约16周,但它可能会有所不同(11]。
1.1.3。咪喹莫特和鳞状细胞癌
Ooi认为等人表明,免疫反应引起的局部IMQ 5%部癌和类似,通过增加CD8的数量+和CD68+细胞。原位鳞状细胞癌可以从正义与发展党,很难区分,愈合的机制包括相同的路径,当采用局部IMQ 5%意味着局部治疗可能是一种有效的替代手术切除(19]。
发表的几个案例报告和小系列都记录了IMQ标示外使用治疗原位鳞状细胞癌,Bowenoid丘疹病,extramammary佩吉特氏病,黑素瘤原位皮肤的黑色素瘤的转移,keratoacanthoma等(46]。
黄等人研究了IMQ疗法对效应T细胞浸润的影响人类的鳞状细胞癌,基于免疫记忆的理论认为,肿瘤破坏和形成最终是T细胞介导的效果。这些效应T细胞癌治疗产生干扰素,γ、granzyme和穿孔素和il - 10和鉴定及细胞治疗肿瘤。此外,正常皮肤治疗IMQ提出居民T细胞的活化和降低il - 10的生产,但是没有变化对干扰素-γ、穿孔素和granzyme,这意味着这些事件产生的招聘不同的T细胞的数量。一个重要方面是,人类鳞状细胞癌血管缺乏E-selectin,逃避skin-homing效应T细胞(画眉草),同时招募Treg细胞可以抑制免疫反应。IMQ、tlr 7受体激动剂间接地址这两个机制。本研究得出的结论是,IMQ-treated癌被CD8渗透+T细胞与肿瘤细胞凋亡和组织学tumoral回归的迹象86年]。尽管CD4的转变+/ CD8+在未经治疗的肿瘤细胞比例从1:1 1:10 IMQ-treated肿瘤,这不是由于局部扩散,但最有可能从大量的T细胞从血管腔室。另一个有趣的观察是,治疗皮肤画眉草细胞在体外IMQ增加激活和降低il - 10的生产,但它对IL-17和IFN-gamma没有影响。此外,T细胞与人体皮肤治疗1周表达CD69、CD25减少(增加86年,87年]。
如前所述,治疗癌不表达E-selectin和填充由noncutaneous中央记忆T细胞,FOXP3的50%+Treg细胞。肿瘤特异性CLA IMQ诱发血管E-selectin和新兵+skin-homing T细胞。这将导致一个稀释的Treg细胞居民肿瘤和肿瘤特异性CLA的激活+skin-homing T细胞在肿瘤导致的生产干扰素-γ、穿孔素和granzyme和在肿瘤细胞的破坏87年]。
IMQ诱导il - 6的当地生产nonregulatory画眉草细胞,因此使它们抵抗镇压。IMQ也减少了画眉草生产il - 10及护,从而减少紧张性抑制信号中的肿瘤。IMQ Treg细胞有影响使他们减少他们通过细胞因子抑制生产(及il - 10)和接触抑制(CD39 CD73) [87年]。
Non-Treg细胞治疗SCC il - 10的重要来源,也是由肿瘤FOXP3+Treg细胞。尽管一些短期试验发现IMQ是有用的在鳞状细胞癌的预防移植受者,IMQ的长期效应在这些情况下是未知87年]。
最近的报告两例鳞状细胞癌治疗后6周IMQ奶油5%的日常应用。两个月后提出的第一个病人皮下结节,经病理诊断为复发性鳞状细胞癌,5个月后切除后他颈部淋巴结转移性鳞状细胞癌。第二个病人有轻度慢性淋巴细胞白血病原位鳞状细胞癌的腿未能明确临床最后IMQ治疗,4个月后,他重新提出的集中在病变浸润性鳞状细胞癌。在第二种情况下,有一个失败的理论潜力免疫upregulation IMQ免疫抑制患者的治疗。尽管如此,迄今为止最大的研究中,有一个完整的临床和组织学反应14 15 IMQ后原位鳞状细胞癌患者的局部治疗,一旦每天6周(86年]。
1.1.4。咪喹莫特和黑色素瘤
据报道,IMQ可能上调基因表达的内源性血管生成抑制剂在黑色素瘤组织(59]。标示外,局部IMQ建议作为替代治疗黑色素瘤手术,也作为手术后的辅助治疗。局部IMQ最近被用来治疗黑色素瘤原位和皮肤黑色素瘤转移(88年,89年]。一病例报告得出结论,5% IMQ可能与局部结合使用研究者用例黑色素瘤转移(90年]。
最近的研究表明使用IMQ作为辅助治疗黑色素瘤与放射治疗,通过自噬增强细胞死亡。autophagy-related基因的超表达以及大量的自噬小体在B16F10 B16F1细胞系被注意到。显然,自噬是放大通过ROS-mediated MAPK(增殖蛋白激酶)和NF -κ核factor-kappa B (B)信号通路。此外,有一个upregulation CD8+T细胞的差别,对这些Treg细胞和myeloid-derived抑制肿瘤细胞病变。因此,本研究指出IMQ可能用作辐射敏化剂和免疫助推器与放射治疗黑素瘤病例(41,91年]。
IMQ单独或结合intralesional - 2可能是一个有前途的免疫调节治疗辅助患者局部治疗多种皮肤黑色素瘤转移(89年]。
一些研究表明,IMQ之间的关系和BCG(卡介苗)疫苗诱发系统性anti-melanoma免疫力。多个模式识别受体受体激动剂在BCG和IMQ可能足够刺激免疫反应对自体肿瘤抗原(88年]。第二阶段,只有随机试验研究始于2017年,关于使用局部IMQ或diphenylcyclopropenone管理皮肤在途的黑色素瘤转移(92年]。
最近的研究表明,它也可以作为一个替代治疗疾病如恶性melanocytic那时和卡波西氏肉瘤59,73年]。
1.2。5 -氟尿嘧啶
5 -氟尿嘧啶(研究者用)属于一个特定的药物类,anti-metabolites。它诱导细胞死亡的细胞有丝分裂活性高。的主要机制意味着研究者用结合thymidylate合酶通过代数余子式5 10-methylenetetrahydrofolate,造成不可逆抑制thymidylate合成酶和防止转换脱氧胸苷。因此,肿瘤细胞的DNA合成减少,导致细胞增殖和促进细胞凋亡减少(图2)[93年]。
1.2.1。5 -氟尿嘧啶和BCC
最近的数据表明,5%研究者用奶油可以治疗表面的BCC使用,具有良好的美容的结果,没有疤痕,只有轻度红斑(94年]。然而,这种治疗应限于小肿瘤患者在低风险的位置不能接受一线治疗方法。建议长期临床随访。每天推荐的方案是两个应用程序,大约11周的平均为期三周的随访期(95年]。
1.2.2。5 -氟尿嘧啶和正义与发展党
有大量的研究表明,治疗局部部研究者用效率。一项研究显示34.8%的患者局部研究者用0.5%和49%的处理局部研究者用5%达到临床间隙,而其他0.5%的研究得出的结论是,一个应用程序/天4周诱导完成间隙的47.5% - -57.8%患者(96年- - - - - -99年]。Loven和他的同事们发现,研究者用0.5%和5%都有相同的完整的间隙率43%的患者(One hundred.]。最近的数据指出,正义与发展党病变的严重程度患者的器官移植后显著降低局部使用IMQ研究者用5%和5%,尽管治疗通常长在这些科目,因为皮肤炎症,治疗效果的重要作用,通常是很难objectify [101年]。
局部使用后的研究者用AK病变,16角蛋白的表达增加;最近的一项研究表明,促炎细胞因子il - 1β和肿瘤坏死因子等将表皮损伤后诱导后研究者用局部治疗。增长2倍的il - 1β信使rna是注意到在这些情况下。此外,金属蛋白酶- 1劈开了纤维I和II型胶原蛋白,真皮的主要结构蛋白,可以退化MMP-3和MMP-9。此外,金属蛋白酶- 1 mRNA局部研究者用治疗后显著增加,其次是MMP-3 mRNA感应(102年]。
面霜和解决方案目前在一系列浓度,每个公式包含不同的物质,增强皮肤渗透。一个公式含有水杨酸,角质层分离的代理,也渗透增强剂,二甲亚砜。最近的研究提出,microsponge配方更善于将更多的产品在皮肤上,可用公式(相比103年]。目前的治疗方案提出一到两个应用程序/天,2 - 4周,0.5%氟尿嘧啶乳膏,治疗部(11]。
1.2.3。5 -氟尿嘧啶和鳞状细胞癌
Neugebauer等人表明,尽管长期来看关于SCC进化没有显著差异,研究者用更有效的比IMQ在短期内,发现靠其他研究(104年];因此,研究者用可能有更高的机会阻止发展为鳞状细胞癌(24]。效率的差异可能是由于不同的作用机制。IMQ合成免疫修饰符,通过tlr 7激活先天性和获得性免疫反应,而研究者用抑制细胞增殖和DNA和RNA合成,这可能更长的比免疫应答效应[24,81年]。
爱等人建议使用局部研究者用,连续8周每天两次,但只对原位鳞状细胞癌,局限于躯干、四肢,和颈部,小于2厘米,如果病人不能接受一线治疗。这对浸润性鳞状细胞癌(不推荐95年]。
1.3。Ingenol Mebutate
Ingenol mebutate (IM)是一个代理从sap中提取的大戟属植物peplus植物,被罗马人和希腊人使用在过去(105年最近),用于治疗各种皮肤疾病,如疣和正义与发展党。这个分子在2012年批准治疗AK,因此作为新的局部治疗皮肤癌。建议有多种机制的行动,包括直接的细胞死亡和一个复杂的炎症反应,调节部分由PK-C(蛋白激酶C)激活(11,106年]。研究表明,有两种可能的方法诱导癌症间隙。似乎我刺激肿瘤特异性抗体和促炎细胞因子的生产,因此诱导细胞的细胞毒性和防止复发90年,107年)(图3)。
IM溶解细胞膜,导致胞浆内钙水平上升,然后诱导线粒体破坏(108年- - - - - -110年]。局部应用程序后,它会产生中性粒细胞浸润,由于PK-C激活(111年]。PK-C激活刺激促炎细胞因子的产生,内皮细胞粘附分子的表达和肿瘤特异性抗体的形成导致[neutrophil-mediated依赖抗体的细胞毒性93年]。六个小时我第一个应用程序后,透射电子显微镜观察线粒体肿胀,总细胞破坏被确认后24小时内第一个应用程序(112年]。这个分子引起的炎症反应似乎是一个T cell-independent效果,与中性粒细胞的招聘然后刺激ROS的产生(81年,107年,113年- - - - - -115年]。
中性粒细胞的重要性在维持患肿瘤的皮肤就是neutrophil-depleted小鼠的研究表明,尽管间隙肿瘤治疗后3天,25天,因为治疗后复发出现与IM (81年,107年]。
Cozzi等人表明,IM诱导表皮的破坏,局部管理的新表皮角质细胞表达显著减少p53突变基因(116年]。它也被发现,皮肤没有暴露在紫外线辐射不太容易开发后局部红斑IM。机制尚不清楚,但相信正常皮肤可能不是能够渗透到这个分子如被阳光晒伤的皮肤;同时,在正常皮肤,能脱粒是低于慢性UV-exposed皮肤(116年- - - - - -118年]。
1.3.1。Ingenol Mebutate和BCC
IM凝胶治疗已被证明其效率不重要副作用治疗色素和nonpigmented肤浅的BCC。这些结果使用组织学观察和dermoscopy方法(111年]。花絮”阶段试验,评价其使用的治疗表面BCC,只有最高浓度(0.05%)在连续几天在统计学上比汽车更有效(111年]。额外的试验是必要的,因为BCC的适应症治疗目前标示外(11]。
1.3.2。Ingenol Mebutate和正义与发展党
最近的另一个研究的药效学IM,看当地的变化在正常皮肤和AK病变的应用药物,表明强烈的炎症反应是指出在这两个实例。有一个沉重的(CD4 T细胞浸润+真皮,特别是)以及中性粒细胞和ICAM-1(细胞间粘附molecule-1)表达血管内皮的正常皮肤。此外,一些,观察红细胞正常皮肤的真皮的一些样品,但更重要的是,在所有的正义与发展党病变的治疗。此外,药物修改许多基因的表达在这两种情况下,特别是在正义与发展党病变治疗,那些参与表皮发展被下调。因此,他们得出的结论是,IM凝胶0.05%也能诱导表皮细胞死亡和免疫反应(119年]。目前的治疗建议是一个应用程序的0.05%或0.015%凝胶连续2 - 3天/天(11]。
第三阶段研究显示其清算AK的效率,使用浓度与持续的间隙超过12个月,0.015%的面部和头皮0.05%,躯干和四肢111年]。有证据表明,IM的效力高于双氯芬酸3%,IMQ 5%治疗AK (120年]。
案例报告显示完整的临床缓解多部具有良好的审美器官移植患者的结果,曾经我在大的皮肤区域。这意味着我可以在大面积使用,即使在100厘米2由光动力治疗的皮肤,像癌化治疗没有副作用(121年]。也有证据表明,IM治疗亚临床病灶出现在photodamaged皮肤和减少肿瘤的数量发展UV-exposed皮肤(106年]。治疗效果取决于应用程序的连续数天(2和3),区域(鼻子、脸),和浓度(0.015% vs 0.05%),但总体持续间隙在12个月从44%到46.1%不等122年- - - - - -124年]。
1.3.3。Ingenol Mebutate和鳞状细胞癌
使用的另一个情况下,我可能是多个鳞状细胞癌的治疗患者的器官移植,癌化领域很常见,因为免疫抑制促进角化细胞tumoral形成和降低了免疫力。尽管如此,治疗癌化是非常具有挑战性的领域,特别是在那些器官移植(122年- - - - - -124年]。
Erlendsson等人得出结论,重复field-directed与即时通讯延迟治疗的发展紫外线的鳞状细胞癌在无毛小鼠125年]。作者也注意到,增加局部皮肤反应包括红斑、剥落、结壳、起疱,肿胀,溃疡改善临床结果相关联。目前,它是用于在鳞状细胞癌的治疗125年]。
1.3.4。Ingenol Mebutate和蕈样
2016年的一项研究得出的结论是,局部IM 0.05%可能是一种有效的替代局部治疗局部斑块/补丁蕈样(MF)和folliculotropic MF。但它必须考虑患者纳入试验也接受系统性的甲氨蝶呤。作者认为行动的机制是基于中性粒细胞(多形核中性粒细胞)氧化破裂和角化细胞细胞因子释放,尽管如此,细胞凋亡。没有细胞(T细胞受体)观察重排的活组织检查(126年]。
研究表明,将IM疗法的依从性高于与其他局部分子,由于治疗时间越短127年- - - - - -130年]。
1.4。非甾体类抗炎药物和NMSCs
环氧合酶(COX)是一种酶,限制了生产花生四烯酸的前列腺素。局部治疗与非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)已被证明诱导细胞凋亡,并似乎COX2活动之间有很强的联系和抗凋亡蛋白的表达131年]。考克斯以两种形式存在,COX1 COX2;第一个是既定的表达,而第二个表达炎性刺激后,像紫外线照射106年,132年,133年]。COX2被发现在许多肿瘤的过度表达,包括皮肤癌。正常皮肤COX2和PGE2水平较低(前列腺素E2),但这些水平与恶性肿瘤的严重程度增加。最近的研究表明COX2和其产品的重要性,尤其是PGE2, NMSC发展的。研究表明积极的结果与非甾体抗炎药治疗后不同类型的癌症。主要的作用机理是抑制血管生成,通过COX2抑制细胞凋亡的刺激。选择性抑制COX2在首选由于胃肠道损伤最小。塞来昔布,特别是COX2抑制剂,证明了其潜在的治疗效果在皮肤肿瘤的预防。同时使用口服和局部塞来昔布显示chemopreventive效果在动物实验中通过抑制新tumoral形成和延缓肿瘤延迟(106年]。有一种强烈的关系COX2和bcl - 2家族的抗凋亡蛋白的表达;因此,非甾体抗炎药治疗可能诱导细胞凋亡(11]。
非甾体抗炎药双氯芬酸,减少前列腺素的产量,通过抑制COX2的形成,从而减少发育异常的角质细胞在癌变组织106年]。其他机制被敏化肿瘤细胞凋亡的诱导配体诱导死亡的角质细胞,也是负责血管生成的抑制癌细胞(93年]。目前,它被批准用于治疗AK,每天应用程序中,2 - 3个月。它可以包括在实体器官移植受者,但没有数据关于其功效BCC或鳞状细胞癌。两个案例系列报道间隙博文氏病的患者共有7局部双氯芬酸56到90天。之前,应该进行进一步的研究可以作为治疗NMSC推荐(106年,134年]。双氯芬酸也似乎是一个有效的治疗选择皮肤黑色素瘤转移(11,135年]。
目前,配方含有3%双氯芬酸在2.5%透明质酸已被批准用于治疗AK在美国(106年),其效果从38%到47%不等完成临床间隙部在不同的研究136年,137年]。
1.5。免疫调节药物协会的皮肤癌
它已经表明,可以强调IMQ联合治疗的疗效与检查点抑制剂细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA) 4,其中ipilimumab (CTLA-4特定抗体)显示出不错的效果在转移性黑色素瘤患者138年,139年]。这与CD28抗体似乎在竞争在T细胞激活(140年,141年]。与系统性acitretin有关,局部IMQ 5%似乎减少肤浅的BCC的复发,超过IMQ 5%奶油单独使用(142年]。Rausch等人表明IMQ诱发肿瘤生长延迟,它不会导致任何记忆形成,而是将它与其他免疫刺激剂如紫外线和CD40配体,这不便就能解决。143年- - - - - -145年]。
研究者用可能应用于损伤与维甲酸霜,增强其行为(146年]。
1.6。新的治疗方法和未来的发展方向
852 (N - [4 - (4-amino-2-ethyl-1H-imidazo [4、5 c] quinolin-1-yl)丁基)methanesulfonamide, 3 m - 001),一个小分子imidazoquinoline,类似于IMQ,激活tlr 7的高度选择性,目前正在调查各种肿瘤的治疗,包括不实用的黑色素瘤(42]。
临床研究也表明,IMQ resiquimod放大antitumoral效应的一些疫苗通过激活先天免疫系统,但应该进行进一步的调查,以发现新的治疗方法针对TLR [147年]。
虽然一些最近的数据表明微针介导的双氯芬酸(148年),另一个重要的问题是更好的发展策略部的局部药物的交付。肿瘤局部治疗通常是使用如果出现在皮肤的上层和缓和的原因59,103年]。有一些数据表明电离子透入疗法可能是一个好的IMQ交付方法,但只是在老鼠身上做的研究(103年]。
进一步的方向也应该面向细菌酶T4N5核酸内切酶,而维修UVA-damaged DNA。它是一种局部治疗,是用于治疗疾病,如着色性干皮病,部,基底细胞癌,减少损伤(149年]。这种酶可以减少皮肤的il - 10的生产和tnf也恢复interferon-gamma-induced ICAM-1表达在皮肤150年,151年]。
2。结论
正如上面提到的,炎症不仅tumoral增长中起着重要的作用,也可以用来对抗肿瘤的过程。
分析当前的文学提供了一个洞察炎症和癌症之间的联系。
由于炎症的发展起到至关重要的作用在皮肤癌,本文侧重于局部疗法针对炎症过程发生在皮肤的致癌作用。这些治疗方法通常有最小不良反应,良好的耐受性,坚持治疗。
目前,各种关联显示优越的成功率比单一疗法,如系统性acitretin和局部IMQ或局部研究者用维甲酸霜。另一个前景看好的组合与检查点IMQ抑制剂细胞毒性T淋巴细胞抗原,如ipilimumab。新的治疗方法针对tlr 7,但选择性高于IMQ、极大的兴趣。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
所有作者的贡献同样这项工作。
确认
这项工作是支持的部分资助的罗马尼亚的研究和创新,CCCDI-UEFISCDI(项目编号61 pccdi / 2018 pn - III p1 - 1.2 - pccdi - 2017 - 0341),在PNCDI三世。