白介素- 7 Resensitizes非小细胞肺癌通过抑制ABCG2顺铂

文摘

用顺铂(DDP)治疗的标准疗法用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和从根本上导致癌细胞的阻力,最终提出了一个障碍在非小细胞肺癌化疗的疗效。努力在世界各地探索DDP的敏化剂的非小细胞肺癌。在这里,我们研究了IL-7对阻力的影响非小细胞肺癌的化疗。我们观察到IL-7治疗显著增强DDP-induced效应在A549和A549 / DDP细胞(DDP-resistant细胞),包括减少细胞生存能力和扩散,以及增加细胞凋亡和逮捕,表明IL-7治疗resensitized DDP-resistant NSCLC细胞DDP。随后,IL-7增强PI3K / AKT信号的敏感性和DDP的ABCG2表达。通过抑制IL-7信号通过IL-7R击倒或激活PI3K / AKT信号通过PI3K激活、DDP的resensitization IL-7废除,和ABCG2表达水平,p-PI3K, p-AKT被发现显著更高。体内结果还证实,IL-7只有结合DDP能显著诱导肿瘤回归水平降低的ABCG2在肿瘤的组织。这些发现表明,IL-7,除了其辅助效果,可以克服多药耐药性DDP恢复其化疗敏感性。

1。介绍

肺癌是最常被诊断出的癌症之一,全世界癌症相关死亡的主要原因,并且约有85%的肺癌病例描述为非小细胞肺癌(NSCLC)。顺铂(DDP)是最常见的处方药物对各种癌症,近50%的非小细胞肺癌患者与DDP(估计接受治疗1]。它已经通过大量的研究表明,癌细胞凋亡DDP造成DNA损伤的接触是最可接受的机制其抗癌效果(2]。不幸的是,抵抗DDP治疗总是容易形成其他类型的化疗,导致5年存活率不到25%和当地疾病失败在多达50%的病人3]。因此,努力调查DDP增敏剂,改善NSLCL控制,和延长生存期。

固体报告展示了通过免疫反应抗癌和可辨认的贡献表明,免疫系统的失调化疗已被许多新兴的研究报道做出显著贡献的缺陷的免疫监视,导致治疗抵抗,癌症发展和进展(4,5]。几种代理正在得到越来越多的使用只有在结合其他药物促进敏感的癌症。白介素- 7 (IL-7),一个典型的免疫细胞因子,主要由上皮细胞和基质细胞,控制T细胞增殖和生存6,7]。IL-7已被证明是相关的一些研究癌症的发展。最近的一项研究报道,IL-7大大有助于前列腺癌细胞的入侵和迁移8]。IL-7似乎促进膀胱癌细胞增殖根据公园等。9]。然而,IL-7抑制性影响各种癌症,包括神经胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病,和胶质母细胞瘤(10]。它也表明,瘤内IL-7注入转导树突细胞导致完整的小鼠肺癌肿瘤回归;IL-7政府增加转移性结节的敏化射频热消融在肺11,12]。然而,在resensitization-resistant NSCLC IL-7 DDP的作用仍然是难以捉摸的。

异常的流入和流出的药物中扮演重要角色的获得性耐药癌细胞多种化疗。磷酸腺苷的盒式磁带(ABC)转运蛋白家族,ABCG2 (BCRP1)是一个重要的参与毒品流入和流出,和它的过度预测化疗(穷人的结果13,14]。DDP治疗已经在一些研究报道诱导ABCG2的表达式,进而对顺铂产生了肿瘤细胞的耐药性,包括卵巢癌和非小细胞肺癌(15,16]。抑制的ABCG2 mir - 495也已经发现耐反向DDP耐药性相关的非小细胞肺癌细胞(17]。

这是第一个报告表明IL-7 resensitized NSCLC DDP体外和体内。也观察到resensitization可能来源于IL-7的监管ABCG2的表达。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

肺癌细胞株A549及其顺铂(DDP)耐药细胞株A549 / DDP从美国获得的文化集合类型(写明ATCC)被用于这项研究和维护使用杜尔贝科的修改鹰的介质(DMEM)包含10%的边后卫(美国纽约生活技术,大岛屿)和氨苄青霉素和链霉素37°C和5%的公司₂。

2.2。细胞转染

IL-7RαsiRNA用于击倒IL-7R表达的细胞。简而言之,GenePharma(上海,中国)提供的小干扰rna (si IL-7R IL-7Rαα)和消极的控制(数控)转染到A549 / DDP细胞使用Lipofectamine 2000(美国加州卡尔斯巴德表达载体),根据制造商的指示。siRNAs的序列如下:IL-7RαsiRNA: 5 - - - - - -GUCAGUAACUCUACUUGCU-3 ,和数控:5 - - - - - -UUCUCCGAACGUGUCACUU-3 。

2.3。肿瘤模型

女性裸体BALB / c小鼠,年龄在4 - 5周,体重16 g,从南方医科大学,住在一个采购SPF房间受控条件下,包括12 h,每个周期的温度 °C,和相对湿度 。机构的动物保健和使用委员会批准的南方医科大学珠江医院动物协议。

异种移植模型的人类肺癌DDP-resistant细胞系A549 / DDP成立由皮下注射细胞( )到老鼠。肿瘤明显时,小鼠随机分为4组( )和处理0.1 mL / 10 g每周两次腹腔内控制车辆(PBS), IL-7 (2μg /注射;美国圣地亚哥eBioScience CA)、顺铂(5毫克/公斤;σ,圣路易斯,密苏里州,美国),和IL-7 DDP以上所述。肿瘤大小在3天测量一次,肿瘤体积和计算每周检查一次 。

2.4。CCK-8化验

细胞的生存能力评估使用细胞计数Kit-8 (CCK-8;Dojindo、熊本、日本)。A549和A549 / DDP ( )细胞被播种到每一个96孔培养板。细胞系A549和A549 / DDP治疗与IL-7 DDP,或它们的组合显示剂量24 h, 48 h, 72 h。随后,这些细胞被收获和PBS洗,在10% DMEM培养,培养2 h在37°C,和吸光度测量标450海里。

2.5。EdU化验

治疗后,A549 / DDP细胞被标记为100μL 50μM 5-ethynyl-2 - - - - - -脱氧尿苷(EdU;C10327 Ruibo生物技术,广州,中国)2 h。之后,他们发现使用阿波罗®643;细胞核与DAPI复染色(美国纽约BioWord,明尼苏达州)。EdU-stained细胞观察使用荧光显微镜(AMG evo;FL,美国)。

2.6。集落形成实验

A549 / DDP细胞收集和resuspended完成10%的边后卫的媒介。被播种到12-well盘子后,细胞被视为描述一段48 h。随后,这些细胞被固定为15分钟,沾0.1%使用甲醇结晶紫(Beyotime、上海、中国)。一个倒置光学显微镜(奥林巴斯,东京,日本)被用来观察殖民地,和幸存的殖民地> 50个细胞都得分。

2.7。测定细胞凋亡及周期在体外和体内

赫斯特化验和流式细胞术被用于细胞凋亡分析体外。赫斯特的化验,A549 / DDP细胞收集、固定使用4% PFA,沾染了0.1μ33342克/毫升赫斯特(σ,圣路易斯,密苏里州,美国),然后用一个过滤器使用荧光显微镜检查赫斯特33342(365海里)。流式细胞术测定,收获细胞悬浮在管和孵化的溶液2μL每个膜联蛋白V和Propidium碘(π;美国圣地亚哥eBioscience CA) 30分钟按照制造商的指示。一个FACSCalibur仪器被用来分析细胞。细胞被沾染了PI染色溶液(10μ50 g / mL核糖核酸酶A和μ在37°C g / mLπ)30分钟在黑暗中来研究细胞周期。使用流式细胞仪分析细胞周期分布的帮助下CellQuest软件。

细胞凋亡分析体内使用终端进行原位dUTP-biotin尼克结束标记(TUNEL)测定。肿瘤组织部分和TUNEL染色,使用一个细胞凋亡原位检测设备(Wako纯化学、日本大阪),按照指令。布朗彩色光学显微镜下细胞凋亡。

2.8。制备细胞提取物和免疫印迹

A549 / DDP细胞行或肿瘤组织与PBS和细胞溶解•瑞帕冲洗缓冲与蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂(美国罗氏应用科学,印第安纳波利斯)对西方的屁股。蛋白质从肿瘤样本被隔离或细胞系。程序描述了免疫印迹(其他地方18]。主要抗体IL-7 (Abcam ab9732 1: 3000稀释),IL-7R (Abcam ab180521 1: 1000稀释),PI3K(13666年春秋国旅,1:1000稀释),p-PI3K p85α(磷Y607) (Abcam ab182651, 1: 1000稀释),一种蛋白激酶(4691年春秋国旅,1:1000稀释),p-AKT(4691年春秋国旅,1:2000稀释),ABCG2 (Abcam ab130244 1: 1000稀释),和GAPDH (Abcam ab181602 1: 10000稀释),以及HRP-conjugated山羊anti-rabbit二级抗体(Abcam ab7090 1: 10000稀释)和HRP-conjugated山羊anti-mouse二级抗体(Abcam ab47827 1: 5000稀释),从Abcam采购(美国Cambridge, MA)或细胞信号技术(丹佛,MA)。

2.9。免疫荧光

肿瘤细胞或组织在PBS和4%甲醛固定15分钟,冲洗三次PBS。细胞或组织permeabilized用100%甲醇10分钟−20°C和屏蔽3%牛血清白蛋白(BSA)在PBS 60分钟和孵化主要ABCG2抗体和p-AKT一夜之间在4°C。盖玻片是冲洗三次在PBS和孵化在FITC-conjugated免疫球蛋白(圣克鲁斯生物技术、sc - 2359,美国)或PE-conjugated免疫球蛋白(圣克鲁斯生物技术、sc - 3753,美国)在黑暗中在室温下1 - 2 h,然后细胞核与DAPI染色(美国纽约BioWord,明尼苏达州)。然后他们被观察到使用FV10i共焦显微镜(日本奥林巴斯)。

2.10。免疫组织化学

ki - 67表达在肿瘤组织评估2μ米厚,formalin-fixed和石蜡包埋标本部分免疫组织化学。幻灯片的蜡,抗原揭露,然后内源性过氧化物酶活动阻止使用3%过氧化氢10分钟在室温和冲洗。反- ki - 67抗体(Abcam ab15580)被用来孵化FFPE标本部分一夜之间在4°C和想象探测系统工具包(DAKO、丹麦)轻拍色原核与苏木精染色紧随其后。

2.11。统计分析

所有数据了 。统计分析进行了使用棱镜(GraphPad软件)。使用未配对的两组进行比较 - - - - - -测试,并与单向方差分析多个组比较。值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。IL-7恢复了顺铂敏感性在A549 / DDP细胞

IL-7在非小细胞肺癌的化疗抵抗的影响,研究了使用两个肺癌细胞系,A549及其相应DDP-resistant细胞系A549 / DDP。一系列DDP(0-50剂量μg / mL)添加到两个细胞系24 h,和A549 / DDP细胞对顺铂被发现超过A549细胞,提高细胞活力和显著更高的集成电路₅₀值(half-maximal(50%)抑制浓度)(图1(一))。A549 / DDP细胞显示0.5处理时没有特别的细胞毒性μg / mL DDP,而表现出显著的抑制A549细胞,由于这个剂量是用于以下实验。一系列IL-7剂量(主/ ng / mL)添加到两个细胞系为24小时;A549或A549 / DDP细胞的生存能力相当与控制。结果显示没有细胞毒性效应IL-7 (2 ng / mL)细胞系(补充图D)。因此,这个剂量的IL-7用于以下调查。接触IL-7后24 h 2 ng / mL, 48 h,和72 h, A549 / DDP细胞异常的比较与控制(图1 (b)),表示没有细胞毒性效应的剂量的IL-7 DDP-resistant细胞。然而,DDP结合观察IL-7显著抑制细胞生存能力与DDP治疗相比,证明协同作用的IL-7 DDP-induced耐药细胞的细胞毒性。IL-7的组合与DDP的敏感性显著增强A549 / DDP细胞增殖活性较低的EdU试验(如图所示的数据1 (c)和1 (d)),也证实了集落形成试验(数字1 (e)和1 (f))。因此,IL-7可以说恢复DDP细胞增殖的抑制作用DDP-resistant细胞系A549 / DDP。

3.2。IL-7-Enhanced DDP-Induced细胞凋亡和细胞周期阻滞在耐药细胞

IL-7-induced恢复对顺铂的敏感性往往是伴随着细胞凋亡和细胞周期的变化。DDP IL-7-sensitizing效应是与A549 / DDP和A549细胞。A549细胞凋亡细胞观察顺铂处理时,而没有观察到在A549 / DDP细胞对顺铂赫斯特分析(图2(一个))。此外,IL-7治疗敏感A549 / DDP细胞DDP和被发现显著诱导细胞凋亡,与膜联蛋白发现V-FITC / PI染色细胞凋亡测定(数字2 (b)和2 (c))。细胞周期分析,没有发现抑制对细胞周期的影响,当只有IL-7治疗,但发现的S期细胞比例明显高于DDP治疗后A549 / DDP细胞(数字2 (d)和2 (e))。总的来说,IL-7可能恢复DDP的抑制作用的肿瘤特征DDP-resistant细胞系A549 / DDP。

3.3。IL-7 / DDP治疗抑制PI3K信号和ABCG2表达

PI3K / AKT通路被激活的IL-7 / IL 7 r信号,这些信号被进一步评估化疗对A549 / DDP细胞。一种蛋白激酶的磷酸化和耐多药转运体的表达ABCG2被IL-7 / DDP治疗抑制,但不是单靠IL-7免疫荧光试验(图所示3(一个))。的抑制PI3K / AKT信号和ABCG2表达IL-7 / DDP治疗也验证了免疫印迹。如数据所示3 (b)和3 (c)DDP组,他们的水平在控制类似,但被发现显著抑制IL-7 / DDP组。这些数据表明,额外的治疗IL-7敏化PI3K / Akt信号和DDP ABCG2表达。得到的印象IL-7特异性的影响,和引发- 2中使用顺铂敏感性分析。如补充图所示C,蛋白质的表达水平没有发现其他组与对照组相比的变化。此外,IL-7不结合DDP - 2可以显著降低细胞A549 / DDP细胞的生存能力与DDP治疗相比,由CCK-8试验(补充图如图所示E)。这些数据表明,- 2 DDP的敏感性并没有影响。

3.4。PI3K激活或阻断IL-7信号逆转IL-7-Induced耐药细胞对顺铂的敏感性

调查的角色IL-7和PI3K / AKT信号IL-7-induced resensitization DDP耐药细胞,抑制和激活对IL-7R核α(si IL-7Rα分别)和740 y p。通过流式细胞仪检测可拆卸的效率进行了探讨,和满意的结果(补充数据A和B)。如数据所示4(一)- - - - - -4 (e),如果IL-7Rα和740 y p显著增加细胞的异常,发现菌落数,和EdU-staining细胞A549 / DDP细胞接受IL-7和DDP,证明IL-7和PI3K信号扮演重要角色在resensitized IL-7对耐药细胞的影响。

赫斯特染色和流式细胞仪表示,如果IL-7Rα和740 y p减少细胞凋亡在combination-treated A549 / DDP细胞(数字5(一个),5 (b),5 (d))。细胞周期分析显示的百分比A549 / DDP细胞S期引起IL-7 + DDP治疗与si IL-7R减少后处理α和740 y p(数字5 (c)和5 (e))。这些结果证实了至关重要的作用在IL-7 IL-7 / PI3K的信号灵敏度/ DDP-induced A549 / DDP细胞线。

3.5。如果IL-7Rα或740 y p治疗获救IL-7 / DDP治疗后ABCG2的表达

IL-7 / PI3K信号的影响对ABCG2表达的评估。一种蛋白激酶的磷酸化和ABCG2表达明显观察到高IL-7 / DDP-treated使用si IL-7R A549 / DDP细胞α或740 y p(图6(一)免疫荧光试验)表示。这也是建立的免疫印迹(数字6 (b)和6 (c))。因此,IL-7 / DDP治疗可以抑制ABCG2的表达通过IL-7 / PI3K / AKT信号进行宣传A549 / DDP细胞。

3.6。的组合与DDP IL-7有效地移植DDP敏感性体内

的抗肿瘤疗效IL-7结合DDP体内进行了分析。的异种移植模型DDP-resistant人类肺癌细胞株A549 / DDP成立,和裸体小鼠IL-7对待(2μg /注射,每周两次)和DDP(5毫克/公斤,每周两次)。结果表明,IL-7单独治疗没有观察到显著影响肿瘤的生长,但IL-7和DDP发现抑制小鼠肿瘤的生长导致减少肿瘤体积与A549 / DDP(数据7(一)- - - - - -7 (c))。这些结果被发现符合扩散指数的下降表现ki - 67(图7 (d))和调节细胞凋亡(图7 (e))在肿瘤组织中。PI3K信号和ABCG2表达的肿瘤样本也进行了分析。IL-7 / DDP治疗显著下调PI3K / AKT信号的激活和体内ABCG2表达(数字7 (f)和7 (g)),中和DDP-induced化疗抵抗体内。

4所示。讨论

大多数通常表现为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者疾病诊断,因此呈现非小细胞肺癌的最具挑战性的恶性肿瘤治疗(19]。以铂为基础的化疗结合或没有维持治疗和随后的二线细胞毒性化疗是标准治疗晚期非小细胞肺癌患者,但5年生存没有发现改善,仍只有20%,因为副作用和治疗抵抗(20.]。我们应用一个IL-7-dependent治疗来克服在非小细胞肺癌化疗抵抗。IL-7观察恢复DDP的敏感性在A549 / DDP细胞线通过抑制PI3K / AKT通路,尽管IL-7独自没有影响肿瘤根除。

越来越多的证据表明,细胞因子可能会越来越多地应用于癌症免疫疗法。例如,- 2已被广泛用于治疗转移性黑色素瘤患者(21]。IL-7很大程度上报道适应性免疫系统起着关键的作用,它是一个nonhematopoietic细胞来源的细胞因子。许多研究人员都集中在其潜在抗肿瘤对肿瘤的影响除了其免疫功能,主要包括神经胶质瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤。IL-7通常是用来增强肿瘤回归的功效。例如,观察到有复发存活率和抑制肺转移结节治疗与IL-7 IL-15射频热消融(RFA)后乳房癌(12]。米勒等人也发现,瘤内注射与adenoviral IL-7-transduced树突细胞肿瘤可能会导致完全回归在小鼠肺癌模型(22]。鉴于其在免疫和肿瘤的发病机理,它是选择探索IL-7的角色在nsclc DDP的多药耐药性。

实际上,IL-7治疗在体外和在活的有机体内显示不一致的功能在不同的上下文中。IL-7不足限制了生存和CD8记忆的持久性⁺T细胞。然而政府IL-7增强记忆CD8的数量⁺T细胞的收缩阶段的反应在小鼠T细胞反应淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(23]。然而,促进T细胞的存活和增殖的功能也负责血液恶性肿瘤包括白血病和淋巴瘤。Barata等人发现IL-7诱导PI3K-dependent一种蛋白激酶的磷酸化导致bcl - 2 upregulation, p27^kip1downregulation Rb hyperphosphorylation,最终导致t细胞的生长和增殖24]。PI3K的磷酸化并没有观察到受IL-7或DDP治疗在我们的实验。然而,IL-7和DDP明显发现抑制p-PI3K,和PI3K激活740 y p可能扭转IL-7对顺铂敏感性的影响。这种情况可能反映了不同时间和行动时间框架的两个PI3K信号在不同情况下,和PI3K在这项研究中观察到的具体机制需要进一步研究。IL-7可以增强tumor-reactive CD8的功能⁺T细胞,积累研究表明重组IL-7过继免疫治疗的辅助。丁等人发现内生IL-7提高捐赠CD4细胞⁺效应T细胞扩张和持久性lymphodepleting化疗后,改善治疗结果在模型小鼠淋巴瘤(25]。但在实体瘤,IL-7 / IL-7R轴促进前列腺癌细胞的入侵和迁移通过激活一种蛋白激酶/ NF -κB通路和增加MMP-3 MMP-7表达式(8]。相对低剂量和频率IL-7治疗实验中表现出不影响人类肺癌细胞的异种移植模型,但一些研究报道,一旦IL-7治疗日常执行(5μg /注射)在肺癌的情况下,观察到肿瘤回归是诱导效率(26]。相反,王等人发现IL-7 (20μg / mL / kg)管理每两天小鼠肺癌显著刺激肿瘤的发展通过增加细胞周期蛋白D1的表达和磷酸化c-Fos / c-Jun信号(27]。因此,IL-7在肺癌的功能不一致是由于剂量的差异,安排管理和组合。

尽管IL-7相差的功能在不同的模型,IL-7与其他药物的组合疗法显示增强效率这样的疗法。感染流感嗜血杆菌(NTHi)导致il - 12和IL-7协同控制granzyme B可以通过移植il - 12在肺CD4受体⁺和CD8⁺T细胞,用于增加抗菌反应(28]。IL-21和IL-7具有有效的抗肿瘤免疫活动在全细胞疫苗增强渗透效应T细胞(29日]。此外,体内IL-7管理局结合铂被发现在肺部和腹部明显抑制肿瘤的生长转移的结肠癌模型通过重新激活免疫系统(30.]。然而,IL-7发现克服顺铂电阻在非小细胞肺癌的化疗下调MDR基因免疫系统的独立。丁等人同样发现免疫受体激动剂聚(我:C)抑制药物流出和移植DDP-induced细胞毒性,这是独立于免疫系统(31日]。

有趣的是,我们证明了DDP / DDP + IL-7治疗显著增加细胞S期的累积。我们通过从先前的研究结果证实了这一现象。例如,棕褐色等人证明了紫檀芪能诱导细胞周期阻滞在S期通过上调caspase-3, caspase-8, caspase-9,伯灵顿bcl - 2蛋白表达和表达下调的表达式(32]。与此同时,他们还证明了紫檀芪细胞周期蛋白A和E抑制调节G2 / M期的进展,促进了p21和p27表达这是CDK抑制剂。因此,我们推测DDP / DDP + IL-7治疗也可能诱导细胞周期阻滞在S期通过调节apoptosis-related半胱天冬酶和bcl - 2家族蛋白。然而,我们需要进一步探索这个假设。

最后,我们通过实验,IL-7治疗有利于克服顺铂电阻在非小细胞肺癌,这是参与抑制PI3K / AKT通路和多药耐药性。

数据可用性

数据请求。使用的数据来支持本研究的发现是由本·柯博士在许可证,所以不能免费提供。请求访问这些数据应该本柯博士,jackhorn@163.com。

的利益冲突

不存在竞争的经济利益。

作者的贡献

BK TW长足贡献的概念和设计研究。YH、YG、GW导致数据采集、分析和解释。杰和我进行一些实验和分析这部分的数据,进一步起草文章。LS参与实验的设计和至关重要的知识内容的修订手稿提交过程。所有作者同意负责所有方面的工作,确保相关工作的准确性或完整性问题是适当的调查和解决。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。

确认

这项研究是由国家自然科学基金支持的中国(号。81874381、81774175、81774175),广东省自然科学基金(No.2018A0303130121)和广东省科技项目(2014号a020212180)学术研究。

补充材料

表达IL-7R通过流式细胞仪检测转染后(A和B)与IL-7RαsiRNA和相应的负控制48 h。A549 / DDR细胞受到- 2 (2 ng / mL)引发(2 ng / mL)有或没有DDP (0.5μg / mL)。在48小时,细胞被收割的考试p-AKT和ABCG2表达免疫印迹PI3K和p-PI3K (C)的影响。不同浓度的IL-7 A549的扩散和A549 / DDP细胞通过CCK-8化验(D)进行了探讨。CCK-8试验进行检测的影响IL-7和2细胞的可行性DDP-treated A549 / DDP细胞(E)。 , , ,和 ,与对照组相比。^{# # # #} ,与顺铂相比。给出的数据 。(补充材料)

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