文摘
人类的肠道是一个极其活跃的免疫网站已知最密集的微生物群落与渗透到人体,肠道微生物群。尽管巨大的进步在我们的理解如何参与人类健康和肠道微生物群与哺乳动物免疫系统,大多数研究是不完整的,因为他们通常不考虑噬菌体。据估计,这些细菌病毒一样无数细菌宿主,巨大的和大多无特征遗传多样性。此外,噬菌体不是被动的肠道微生物群的成员,也突出了最近的证据的积极参与人类健康。然而,噬菌体与细菌宿主相互作用和人类肠道免疫系统的描述仍然不佳。这里,我们旨在填补这一空缺,提供的概述噬菌体社区在肠道在人类发展,详细介绍最新发现bacterial-mediated对免疫反应的影响,总结了最新证据直接和免疫系统之间的相互作用。耐抗生素细菌病原体的急剧增加已引发了新的兴趣使用噬菌体疗法,尽管许多未知数噬菌体在人类的身体。展望未来,更多的研究,包括社区的细菌,噬菌体,多样化的健康和疾病的免疫系统设置将提供宝贵的洞察这个动态三对人类健康至关重要。
1。介绍
人类的肠道是一个密集的和多样的生态系统,它包含一组数以万亿计的细菌、古细菌,病毒,和真核微生物,集体称为肠道微生物群。单细胞技术的进步、动物模型和“组学”的方法来研究人类肠道微生物群公布了这些共生的微生物作为活性成分的作用对人类生理和健康。事实上,肠道细菌社区扩展人类代谢为宿主提供代谢途径参与分解否则难以消化的营养和外源性物质,化合物外国一个活的有机体(1,2]。肠道微生物群还能抵抗病原体的入侵占领所有可用的壁龛在肠道和生产抑制化合物防止肠道的殖民化,这些和其他微生物(3,4]。此外,一个成熟的免疫系统的发展已经与细菌殖民化的婴儿肠道5,6]。
一些遗传和环境因素塑造肠道微生物群的构成。因此,许多人类疾病,包括炎症性肠病(IBD)、肥胖、过敏,和糖尿病,都与特定疾病相关的肠道微生物群落的变化(7- - - - - -12]。尽管巨大的在这一领域的最新进展,多数研究肠道微生物仍不完整,因为他们并没有考虑的主要代理商之一的细菌死亡和水平基因转移的性质,即噬菌体(噬菌体)[13]。例如,据估计,多达50%的世界范围内海洋细菌死亡率是由于日常噬菌体感染和人类细菌病原体的选择,如霍乱弧菌,获得他们的致病性通过phage-encoded毒素(14- - - - - -16]。在肠道中,这些bacteria-specific病毒估计一样丰富的主机和细菌构成来源多糖碳水化合物代谢的基因和抗生素耐药性,以及辅助因子,增加细菌生长和健康(13,17- - - - - -19]。然而,他们与细菌的相互作用描述主机和人体免疫系统仍然不佳。
噬菌体第一次被发现是在1915年由Twort和独立于1917年重新发现和命名d 'Herelle,谁叫他们致命的行动模式后细菌(噬菌体意味着“细菌吃”)(20.,21]。都在尝试使用它们来研究人员研究了噬菌体治疗鼠疫、霍乱,但他们的失败和随之而来的抗生素的发现在1940年代普遍放弃了噬菌体疗法,除了俄罗斯,格鲁吉亚,和波兰(22]。尽管如此,噬菌体仍在实验室研究背景下,他们一直在帮助发展的分子生物学(23];在水生系统,在那里他们已经被证明在生物地球化学循环(扮演重要的角色24,25];和在食品工业中控制食源性致病菌26]。最近和戏剧性的抗生素耐药性的增加,噬菌体回到聚光灯下作为一个有前途的治疗工具,尽管对他们的角色在人体内许多未知数。噬菌体的概述社区后人类肠道在人类的发展过程中,我们详细地对免疫应答的影响通过他们的行动细菌目标和总结最近的证据之间的直接相互作用和免疫系统。最后,我们的结论与机遇和挑战这些交互的上下文中可以代表噬菌体疗法。
2。噬菌体在人类肠道:多样化,众多,但一个个
尽管高通量测序技术的进步,人类肠道中噬菌体的描述仍然是有限的,主要是由于噬菌体隔离和基因组注释的困难(27]。噬菌体基因组的马赛克固有性质,他们的体积小(约。30 kb在肠道28]),缺乏普遍的遗传标记注释的噬菌体具有挑战性。无论如何,最近特征的噬菌体基因的集合(即。,the phageome) have led to better identification of phages in the mammalian gut in health and disease, shedding some light on the compositional and functional diversity of these entities [29日]。
2.1。噬菌体社区在人类肠道健康
噬菌体序列支配人类肠道病毒序列检测(肠道virome),尽管大部分的噬菌体序列对应于“暗物质”剩下的特点是(27]。在噬菌体在肠道,尾随dsDNA噬菌体Caudovirales订单是最丰富的,组成的Myoviridae,Podoviridae,Siphoviridae家庭,其次是ssDNAMicroviridae噬菌体的家庭(19,30.]。RNA噬菌体是目前被认为是瞬态肠道的成员来自我们的饮食31日),我们的讨论将集中在DNA噬菌体。噬菌体多样性通常遵循的主要细菌宿主肠道内,也就是说,厚壁菌门,拟杆菌,变形菌门、放线菌32,33),即使在从童年到成年的过渡。
噬菌体已发现在低水平在新生儿出生后不久,建议从孕产妇和环境的起源34,35]。2周内的生活,噬菌体社区经历翻天覆地的变化在他们的多样性和婴儿肠道中丰度(35]。描述对母婴的viromes表明,母乳可能是一个重要的最初来源噬菌体在婴儿肠道35- - - - - -38]。直到大约2岁,在肠道细菌社区按照它们的数量和多样性的快速扩张(图1)[39,40]。最初,这也是噬菌体的社区,但他们迅速合同和多样性随着年龄下降(图1)[34]。富人不同的集合Caudovirales噬菌体在生命的最初几个月减少,似乎所取代Microviridae物种(图1)[34]。这种二分法细菌和噬菌体社区之间的机制尚不清楚,因为不是所有的噬菌体多样性的变化反映了细菌的变化。然而,随着我们进一步的细节,这可能是部分由噬菌体复制周期的变化。有趣的是,出生后一年,噬菌体社区仍阴道,通过剖腹产出生的孩子不同,尽管他们的肠道细菌群落相似,强调垂直传播的重要性对于某些噬菌体类群(41]。
从童年到成年早期,噬菌体社区在肠道对每个人来说都是独一无二的,是证明了同卵双胞胎和异卵双胞胎的研究(32]。类似于肠道细菌群落,亲戚和无关的家庭成员分享更多噬菌体比不相关的个人32),但每个港口一个独特的噬菌体签名。有越来越多的证据的噬菌体物种之间共享许多健康个体,其中包括无处不在crAssphage(19,42,43]。大约有40%的噬菌体在这些集群不是发现与IBD成年人,表明这些噬菌体可以健康的重要生物标志物(19),然而,这些噬菌体只代表一小部分(< 5%)的估计噬菌体多样性在肠道42,44]。更多的研究描述肠道噬菌体社区成年人从不同的位置和饮食从而保证更好地理解这些噬菌体的角色作为健康的标志。在肠道的健康成年人,噬菌体社区保持相对稳定,以80%的相同噬菌体序列检测到在一个给定的个人为2.5年(32,42]。与其他生态系统不同的是,相对于细菌噬菌体宿主的丰度,确定与virus-to-bacteria比率(VBR),之间的较低,0.1:1和1:1。这表明溶原性复制周期的主导地位在裂解周期健康成人肠道,如下详细,有越来越多的证据表明疾病噬菌体复制周期的修改。
2.2。噬菌体复制策略和对发展和卫生的影响
噬菌体复制主要通过裂解或溶原性复制周期,已被广泛描述其他地方(24,44]。总之,裂解周期的特点是直接生产新的噬菌体感染细菌细胞后,引起细菌细胞死亡。溶原性噬菌体基因组的特点是集成到细菌基因组质粒或维护。集成的噬菌体或前噬菌体,仍然在细菌宿主,直到发生感应,引发回到新的噬菌体裂解生产44]。目前认为噬菌体在肠道的24个月大的婴儿通过裂解周期复制,如细菌和噬菌体的社区都是高度动态的,经过激烈的丰度和组成的变化(34,44]。在这个发展时期,噬菌体建议改变细菌种类和维持高水平的细菌多样性通过“杀死获胜者(KtW)”动力学(34,45,46]。在这些捕食者-猎物互动、噬菌体感染控制大量的占主导地位的细菌社区的成员。
相比之下,噬菌体在肠道的健康成年人似乎集成噬菌体原,导致溶原性周期(图的统治地位1)。这是支持的低的vbr、稳定的噬菌体丰富和多样性,缺乏KtW动力学,和大量的噬菌体分为温带基于序列同源性的存在整合酶基因组所必需的基因整合到细菌宿主(32,33,44]。溶原性周期通常发现在低营养和低细菌丰度设置,肠道不通行条件。溶原性的流行,尽管积极的丰富的复制细菌在肠道,导致“捎带获胜者(PtW)”模式,即噬菌体可能接受溶原性复制在这样的条件下利用细菌宿主的高适应性47]。在延长这一想法,假设有一个梯度的溶原性裂解复制整个肠道黏液层。腔和黏液层顶部,细菌负荷较高,溶原性复制主导同意PtW动力学;而在内部黏液层,细菌负荷较低,溶解性复制主导(47]。疾病粘膜层的破坏可能导致更多的溶解性复制,进一步加强细菌群落的变化和相关的疾病。
有趣的是,宏基因组研究报告,大多数检测前噬菌体序列在人类和小鼠的肠道是集成在细菌壁厚菌门的门(32,33,42,48]。这可能对人类健康有很大影响,作为细菌类群的多样性和丰富在厚壁菌门通常是改变和可能涉及多种疾病(49]。无处不在的噬菌体在肠道和其他生态系统的调节细菌社区的能力表明他们可能在人类健康和活跃玩家与宿主的免疫系统。一些免疫性疾病,包括炎症性肠病(IBD),帕金森症,1型和2型糖尿病,与改变相关的肠道噬菌体社区(50- - - - - -54]。了解噬菌体的直接和间接的方式与免疫系统相互作用,总结,如图2,将帮助我们了解的功能角色,这些病毒在人类健康和疾病。
(一)
(b)
3所示。Bacterial-Mediated噬菌体和免疫系统之间的相互作用
正如前面详细,噬菌体社区特定细菌宿主和可以改变细菌多样性和新陈代谢的方式:通过进行不同的复制周期,不同细菌感染宿主,载着独特的基因增加主机健身,套房和拥有不同的绑定属性。考虑到许多复杂的免疫系统之间的相互作用和细菌社区居民,噬菌体可以间接地影响这些交互通过操纵宿主。
3.1。肠道细菌社区和免疫系统
为了理解phage-mediated肠道微生物群的变化如何影响免疫力,重要的是要考虑细菌和免疫系统之间的交互。微生物群已经严重的细菌成分与免疫细胞的发展和调节免疫反应(55]。最初接触微生物产品发展中宽容是很重要的共生体(56,57]。此外,孤立淋巴滤泡的发展,IgA的分泌,CD4 + T细胞的成熟和体内平衡和不变的自然杀伤T细胞都与早期暴露于微生物或微生物产品(58- - - - - -61年]。共生的细菌社区也起着重要的作用在调节免疫反应。例如,各种梭状芽胞杆菌物种从集群IV和XIVa已被证明诱导粘膜调节性T细胞(Treg)积累和IL10生产,中央抑制促炎的免疫反应(62年,63年]。这些监管的相互作用可以与生产短链脂肪酸(SCFAs),通常由微生物发酵diet-derived纤维(64年]。
肠道细菌社区中也扮演着重要的角色在预防潜在致病性肠道微生物的殖民和系统性传播(65年- - - - - -68年]。这些病原体的产物,往往属于变形菌门的门,与炎症有关,证据表明这些微生物可以茁壮成长在一个发炎的环境(69年- - - - - -72年]。有人建议,增加大量的病原体和炎症增加功能可能引发一个反馈回路,即病原微生物的扩散会导致炎症和增加一个进一步选择的环境病原体传播(55]。因此,许多免疫失调与微生物群落组成的变化有关(10,73年,74年]。我们现在开始深入了解噬菌体如何推动这些变化。
3.2。Phage-Mediated改变肠道细菌社区:对免疫失调的影响
尽管肠溶原性的流行,越来越多的证据表明,噬菌体捕食可以塑造微生物群落在这种环境下(75年- - - - - -79年]。雷耶斯等人举行了“噬菌体攻击”孤立的病毒样颗粒(种)的粪便5无关的志愿者无菌鼠殖民与15细菌分离株的集合。噬菌体政府后,变化的相对丰度细菌社区的成员可以被探测到,这表明gut-derived噬菌体仍然传染性(75年]。使用类似的方法,许等人殖民无菌鼠与模拟社区10之前已知的细菌分离株噬菌体行政特定于这些细菌的一个子集。他们得出的结论是,噬菌体捕食有级联影响敏感物种的微生物群由于击倒和随后的干扰interbacterial网络交互。此外,这些phage-induced微生物群的变化足以改变许多bacterial-derived代谢物的浓度,包括神经递质、氨基酸、和胆汁盐(77年]。
这些下游phage-mediated肠道细菌群落的变化可以影响免疫信号通过允许扩散的促炎的病原微生物或改变免疫调节bacterial-derived产品的生产(图2(一个))。细菌DNA的检测系统后口服噬菌体政府支持,phage-mediated细胞溶菌作用可能是负责释放其为病原体免疫刺激性的分子模式(pamp) [80年]。与肠道通透性增加,细胞因子可以把上皮细胞层,导致免疫激活(图2(一个))[80年]。
噬菌体和细菌社区已被证明的上下文中被改变肠道炎症(10,50,51,81年,82年]。诺曼等人认为的增加Caudovirales和整体的扩张噬菌体丰富IBD患者中观察到不受增加细菌丰富(50]。作者还发现显著的扩张之间的关联Caudovirales和特定的细菌社区的成员50]。这些发现表明,与IBD相关的细菌群落的变化可能是由一个失衡的噬菌体感染这些细菌。符合这一假说,Cournault等人发现噬菌体感染细菌Faecalibacterium prausnitzii在炎症性肠病病人的粪便(高83年]。因为水平的f . prausnitzii,制片人的短链脂肪酸丁酸,枯竭在肠道炎症性肠病的患者中,噬菌体感染这些细菌类群的扩张可能导致其损失和增加炎症疾病过程中(84年]。类似的协会在帕金森病(PD),在肠道微生物群是通过调节与疾病进展与肠神经系统炎症反应和随后的交互(85年- - - - - -88年]。在PD患者,有溶解性的增加Lactococcus噬菌体和相应的减少Lactococcus细菌,已被证明是有效的诱导物的抗炎反应,参与生产的神经递质(52]。Tetz等人最近发现,儿童血清转化提供或开发1型糖尿病(近年来有大量的溶原性很高大肠杆菌噬菌体和细菌宿主(54]。有趣的是,这些数据可以表明,前噬菌体感应可能导致释放DNA-amyloid复合物并引发自身免疫级联导致近年来发展(54]。
上述结果显示明显改变了噬菌体和细菌社区之间的联系,和炎症性疾病。进一步的研究需要确定相关因素的影响,变化在噬菌体社区疾病。不同的饮食和特定的饮食组件已经被证明能够影响肠道噬菌体社区和phageome [33,89年,90年]。外源性物质也被证明能增加前噬菌体诱导基因的表达,这可能对细菌和噬菌体有广泛影响社区组成91年]。鉴于KtW或捕食噬菌体与宿主之间的相互作用在儿童早期最普遍,婴儿phageome可能是肠道微生物群的关键在推动适当的成熟。了解社区形成最初的噬菌体的因素在幼儿期将提供洞察如何微生物失衡及其相关炎性疾病发展。
3.3。Phage-Encoded基因与免疫系统参与相声
超出规范的多样性、丰度和细菌代谢社区,噬菌体也强大的代理之间的水平基因转移细菌。噬菌体原整合到细菌染色体或维护为细菌细胞内原生质占同一物种的重要菌株之间的遗传差异(92年,93年]。溶原化转换,这一过程称为基因在这些集成噬菌体原可以授予一个健身优势细菌宿主(94年]。很多phage-encoded基因是参与“重复感染排斥、”,集成噬菌体原参与进一步阻止他们的细菌宿主感染噬菌体(密切相关95年,96年]。重要的是,已发现多个基因由噬菌体原增加主人的致病潜力,通过phage-encoded毒性因子的表达式或其他蛋白质,帮助免疫逃避(图2(一个))。因此,噬菌体原提供的遗传物质的溶原性细菌有很强的影响免疫系统如何回应,或可以控制,某些微生物群落的成员。
Prophage-encoded毒素可以发现在几个不相关的细菌物种。肠出血性大肠杆菌(肠出血性大肠杆菌),肉毒梭状芽胞杆菌,梭状芽孢杆菌,霍乱弧菌,酿脓链球菌,依赖于遗传物质提供的噬菌体原控制毒素产生毒素或蛋白质生产(97年- - - - - -One hundred.]。在梭状芽孢杆菌感染特别是毒素B导致引发生产和增加免疫介导的损伤的肠道上皮细胞(101年]。梭状芽孢杆菌噬菌体原不编码这种毒素(99年];然而,溶原性的几株可以提高其水平,提出一种机制,噬菌体集成可以驱动毒素B生产和下游促炎反应(99年]。没有毒素,其他phage-encoded基因可能帮助肠道病原体的侵入性性质。鼠伤寒沙门氏菌表达了ρGTPase,索佩,这是源自于索佩φ温和噬菌体(102年]。索佩分泌进入宿主细胞通过2型分泌系统和艾滋病的条目细菌诱导膜波动(图2(一个))[103年]。交付索佩成基质细胞也已被证明能够引起粘膜炎症反应通过caspase-1激活和促进小鼠结肠炎(104年,105年]。反过来,肠道炎症可以加速转移索佩之间的沙门氏菌菌株通过激活SOS的应激反应和随后的前噬菌体感应(106年]。有些细菌使用prophage-encoded基因逃避免疫系统来帮助他们的传播。例如,葡萄球菌噬菌体原含有多个基因参与免疫逃避,在集成β溶血素基因(107年]。prophage-encoded趋化作用抑制蛋白(芯片)和葡萄球菌补体抑制剂(SCIN)阻止补体的激活和neutrophil-mediated杀死108年]。已经与耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌杀白细胞毒素金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌),可以直接抑制吞噬细胞通过形成毛孔在这些细胞的细胞膜109年,110年]。总的来说,这些研究表明,phage-encoded基因可以有一个多样化的和深远的影响细菌和免疫系统之间的交互。
3.4。噬菌体绑定炎症介质
暴露噬菌体蛋白质外衣和尾噬菌体之间的纤维提供独特的结合位点的机会和他们的直接环境。大多数研究关注的交互噬菌体与细菌细胞表面的受体结合和随后的感染(111年,112年]。然而,有越来越多的证据表明,噬菌体及其相关函数的绑定属性更为复杂。结构分析的尾巴纤维地区T4噬菌体显示指针域包含7铁离子协调由组氨酸残基(113年]。铁绑定现在已经与几个噬菌体(图2(一个))[114年,115年]。有趣的是,彭纳等人发现Pf4噬菌体可以吸收铁3 +随后抑制的形成来自烟曲霉菌,相关的生物膜(115年]。增加的自由铁同样与感染的风险增加有关,毒性和病原体的产物,包括创伤弧菌,美国沙门氏菌感染,鼠疫物种(116年- - - - - -119年]。噬菌体也可以改变被直接绑定到诱导的炎症免疫反应:例如,尾巴adhesin gp12已被证明调解的T4噬菌体吸附大肠杆菌细胞(120年]。最近,Miernikiewicz等人基于这些发现表明重组gp12不仅可以绑定到有限合伙人但也可以防止LPS-induced生产促炎细胞因子在小鼠(图2(一个))[121年]。
无处不在的phage-mediated绑定的有限合伙人和铁封存在肠道仍不清楚,和其他机制也可能发生。我们更好的描述和注释噬菌体在人类肠道中,我们将获得更大的升值phage-mediated绑定交互如何调节炎性反应。研究免疫反应肠道细菌和噬菌体的社区将推出许多潜在的这些三方之间的相互作用,一些研究已经证明直接噬菌体和免疫系统之间的串扰。
4所示。直接噬菌体之间的串扰和肠道免疫系统
噬菌体无法感染真核细胞,主要是由于原核和真核复制和转录机械之间的区别。不过,人体是在不断接触多样化和丰富的噬菌体的社区。发现了噬菌体在肠道、皮肤、肺、血液和脑脊液中甚至发现了在子宫内遵循系统性传播。了解噬菌体访问这些不同的网站和他们如何与哺乳动物免疫系统对人类健康和疾病有重要意义。
4.1。穿过上皮屏障
在上面的粘膜层上皮,噬菌体大量已被证明是在四倍邻腔的面积在后生动物物种的数量(122年]。噬菌体的存在一些哺乳动物物种的系统表明,粘膜层中的噬菌体可以跨越上皮细胞层和与潜在的免疫细胞。上皮细胞之间的紧密连接层防止通过分子大于0.4 nm,其中包括噬菌体(123年]。因此建议,最可能的运输方式的噬菌体通过这一层上皮细胞受损时。在这种情况下,亏损紧密连接功能,负责严格信息粘连,可能导致为噬菌体的入口点(图2 (b))。然而,噬菌体已发现人类和啮齿动物的肠道通透性没有任何缺陷,建议替代途径的噬菌体穿过上皮(124年- - - - - -128年]。
在噬菌体与哺乳动物细胞相互作用的一个例子,Lehti等人描述,噬菌体可以被绑定到真核细胞内化的根像细菌噬菌体受体(图2 (b))[129年]。在这里,大肠杆菌噬菌体PK1A2被证明是内化成神经细胞瘤细胞,含有表面polysialic酸,在结构上是相同的细菌K1 polysialic酸胶囊(129年,130年]。虽然DNA噬菌体展示了在溶酶体降解,这表明分子模拟可以允许直接噬菌体和真核细胞之间的相互作用。同样,几组表达了真核生物的表面结构对噬菌体衣壳进入各种真核细胞基因传递(131年]。Namdee等人肠道内演示了使用丝状噬菌体表达一个整合素结合主题(132年]。另一个,更非特异性噬菌体吸收机制被阮et al .(图2 (b))[133年]。作者使用了一个在体外transwell系统测量transcytosis各种噬菌体的家庭通过结肠(T84和Caco2)、肺(A549)和肝脏(Huh7)上皮细胞系。虽然transcytosed噬菌体不同家庭之间的比例,transcytosis首选在顶端基底方向在所有情况下(133年]。显微镜和细胞分离显示噬菌体被内吞作用和内化贩卖通过高尔基体基底(被释放之前133年]。内吞作用的抑制剂阻止吸收自然和工程噬菌体,表明这可能是一个著名的真核上皮细胞(访问模式134年- - - - - -136年]。据估计,目前市面上大约 噬菌体在人类结肠(133年,137年,138年]。根据这些数字,阮等人推测,每天超过300亿transcytosis事件发生时通过上皮。这种非特异性吸收方式可能是一个功能强大的机制,占噬菌体的存在系统在健康个体133年]。另一个可能的机制噬菌体穿过上皮屏障包括木马理论,即一个phage-infected细菌被上皮细胞,尽管目前没有这方面的证据(139年,140年]。
4.2。噬菌体免疫识别和响应
穿过上皮细胞后,它是假设噬菌体流入的淋巴系统与循环树突状细胞(dc)和巨噬细胞细胞因子刺激生产和产生体液免疫反应(图2 (b))。噬菌体的巨大的遗传多样性在人类肠道反映了噬菌体形态的巨大差异,复制周期和结构蛋白。因此,直接噬菌体和免疫系统之间的相互作用是复杂的和特定的噬菌体和感兴趣的免疫细胞。尽管如此,大多数数据表明,噬菌体有弱促炎或免疫调节效应。在一项研究中, T4噬菌体被单独管理骨骨髓来源树突状细胞,增加人类的等离子体,或健康小鼠,没有细胞因子的生产或生产活性氧(ROS)检测(141年]。
在另一项研究中,Miedzybrodzki等人发现T4噬菌体是免疫调节通过减少活性氧的生产(142年]。事实上,T4噬菌体抑制ROS的准备生产从外周血多形核白细胞(中性粒细胞)刺激了由有限合伙人或几种大肠杆菌压力(142年]。这些研究结果都是一致的观测T4噬菌体减少同种异体皮肤移植的免疫细胞浸润和降低T细胞增殖和NF -κB激活小鼠模型(143年]。同样,它已经表明NF -κ活动可以被调制的金黄色葡萄球菌噬菌体,vB_SauM_JS25。在LPS-stimulated MAC-T牛乳腺上皮细胞,vB_SauM_JS25抑制生产多种促炎细胞因子和抑制NF -κB信号(144年]。T4和的能力金黄色葡萄球菌抑制NF -噬菌体κB通路可能是一个共同的噬菌体诱发抗炎反应的机制。噬菌体的系统性存在人体及其抗炎作用可能是重要的在调节免疫反应和限制自身免疫或炎症性疾病(145年]。实际上,当噬菌体感染细菌宿主的血液,抑制免疫反应是很重要的,因为pamp的大规模释放造成细菌裂解。
这个角度看phage-immune系统交互可能简单,有大量的证据表明,某些噬菌体或噬菌体社区可以引起炎性免疫反应。例如,金黄色葡萄球菌噬菌体表达A20 / R被证明调解costimulatory活动脾细胞增殖和诱导生产的促炎细胞因子il - 6 (146年]。也有噬菌体核酸刺激抗病毒免疫反应的例子通过激活toll样受体(通常)[139年]。所示的原型丝状噬菌体M13是刺激干扰素的产生和防止老鼠尾巴牛痘病毒(造成的损伤147年]。埃里克森等人发现,肿瘤特异性噬菌体的使用导致了B16转椅肿瘤回归结果从中性粒细胞浸润148年]。使用MyD88-deficient老鼠,作者发现,这种免疫激活通常依赖于噬菌体感应,导致两极分化的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)促炎M1状态(148年]。
重要的是,现在有越来越多的证据表明,这些炎性免疫细胞之间的相互作用和噬菌体免疫障碍可能是很有用的。最近的一项研究表明,3的鸡尾酒大肠杆菌噬菌体与IBD患者CD4 + T细胞的比例增加,CD8 + T细胞,干扰素-γ派尔集合淋巴结补丁的第T细胞无菌鼠(136年]。作者发现,T细胞干扰素-γ生产依赖与DCs的互动(136年]。使用一个在体外的方法,他们发现这些噬菌体被DCs和内源性与TLR9识别在核内体,重要的传感器与真核病毒免疫力[136年]。作者接着证明特定的无菌小鼠鉴于这种噬菌体鸡尾酒有恶化的葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎和增加TLR9-mediated干扰素的生产水平γ(136年]。他们进一步评估,DCs培养一种隔绝UC患者刺激干扰素-高γ生产与健康对照组相比在体外,这表明某些噬菌体社区可能产生更多的促炎反应(136年]。失调的噬菌体社区已经与几位炎性疾病50- - - - - -53]。在T细胞在人类和小鼠结肠炎模型,大量的增加Caudovirales已经观察到相对于家庭控制。虽然目前还不清楚这是否失调可能使这些疾病的发展,phage-immune细胞的促炎的潜在相互作用时,应该考虑这些疾病研究和开发治疗。
增加的复杂性phage-host免疫相声,有几个例子的噬菌体同时引出支持和抗炎反应。范Belleghem等人12免疫相关基因的表达谱分析个人接触后血液中单核细胞金黄色葡萄球菌噬菌体和几个铜绿假单胞菌噬菌体(149年]。在暴露于这些噬菌体,在赞成和抗炎免疫基因外周血单核细胞的通路被激活。例如,促炎细胞因子的诱导摘要意思α和摘要意思β恰逢摘要意思受体拮抗剂的感应,从而减少促炎反应(149年]。这些研究结果与发现协议丝状假单胞菌噬菌体原(Pf4)被TLR3导致转录的1型干扰素(IFN),经常负责清除真核病毒感染(150年,151年]。1型干扰素抑制肿瘤坏死因子的增加,允许铜绿假单胞菌坚持和引起感染150年]。支持他们的发现,大部分的铜绿假单胞菌,感染伤口含有可检测Pf4 [150年]。
4.3。对噬菌体的抗体反应
一旦跨上皮细胞层,中和抗体可能进一步限制全身噬菌体传播(图2 (b))。免疫的研究的确表明,体液免疫反应可以生成噬菌体。一些早期的研究表明,各种噬菌体接种动物或人类可以生成特定的中和抗体反应(152年- - - - - -154年]。长期以来人们一直认为只有抗体绑定到尾纤维地区和抑制phage-host交互可以废除噬菌体传染性。然而,一些研究表明,噬菌体衣壳蛋白,包括T4高度外层衣壳蛋白抗原(特殊),可以产生抗体反应(155年]。Dąbrowska等人发现对T4噬菌体抗体生成特定于噬菌体表面蛋白,gp23和特殊,减少噬菌体活动(156年]。作者建议产生的抗体对头部蛋白能阻止噬菌体活动导致噬菌体粒子的聚合或与免疫补体系统的交互,破坏噬菌体衣壳或sterically抑制phage-bacterial交互(156年]。
antiphage抗体并非个人独有的生产与噬菌体免疫。特定于T4噬菌体抗体的检测在动物的血清无免疫史Jerne于1956年被发现(152年]。最近在一群50名健康志愿者没有接触过噬菌体治疗或免疫接种,81%血清中抗体的T4噬菌体(156年]。这些数据支持的想法自然噬菌体社区可能事实上transcytose上皮,引起体液免疫反应。
5。考虑噬菌体疗法
鉴于噬菌体和微生物群落变化观察到大量的炎性疾病,有可能使用噬菌体来操作对减少促炎的微生物群组成。噬菌体的长期稳定肠道和能力改变细菌宿主为窄或整个社区的设计提供承诺噬菌体鸡尾酒目标微生物群落的成员与疾病。这些鸡尾酒治疗成为现实之前,我们需要了解phage-host交互的上下文中出现的健康,以及他们如何不同的炎症。的贡献前噬菌体对细菌和噬菌体变化感应的社区,肠道噬菌体的宿主范围,phage-phage互动,捕食动态转变期间炎症是否仍然悬而未决的问题。
然而,我们开始噬菌体的多样性的特点在人类肠道和理解如何以各种方式相互作用的免疫系统。噬菌体能够穿过上皮屏障和刺激免疫反应对噬菌体疗法的有效性有很强的影响。噬菌体抗体的生产和促炎的潜在提出问题的有效性和安全性的方法。了解噬菌体类群引出赞成或抗炎反应将决定哪些噬菌体大有可能是适合一个给定的条件。大部分的数据总结在噬菌体和免疫系统之间的直接交互集中在一个狭窄的噬菌体,经常在孤立的环境中。阐明这些相互作用在整个社会层面将帮助我们欣赏噬菌体的程度影响人体的免疫反应。通过调节细菌种群的能力或潜在的直接刺激免疫反应,很明显,噬菌体是活跃的和动态的球员在人类健康和不能保持肠道微生物研究中被忽视的。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作得到了加拿大研究主席项目、蒙特利尔总医院基金会和Kenneth Rainin基金会严峻莫里斯(2016 - 1280)。作者感谢莫里斯实验室成员的建设性的评论这个手稿。