提示为成人单基因的遗传和临床分化Autoinflammatory疾病

文摘

单基因autoinflammatory疾病(女佣)是错误的先天免疫遗传特点是系统性炎症循环变频和涉及皮肤、浆膜膜,滑液膜,关节,胃肠管、和/或中枢神经系统反应性淀粉样变是一个潜在的严重的长期后果。虽然单独少见,所有女仆建立一个新兴内科医学章:最近发现修改我们的知识关于女仆病理生理学和澄清,千变万化的炎症可以不定地与周期性的发烧症状,描述多个具体情况通常开始于童年,如家族性地中海热、肿瘤坏死因子receptor-associated周期性综合症,cryopyrin-associated周期性综合症,甲羟戊酸激酶缺乏症。没有以证据为基础的研究,以确定哪些潜在的成人患者的基因型分析是最合适的临床表型暗示了女仆。本文论述遗传和临床提示一个理想的诊断方法女佣在成人患者中,早期识别是至关重要的及时有效的治疗,提高生活质量,同时也强调了最近的诊断检查的发展为全球最常见的遗传性周期性发热症状。

1。介绍

单基因疾病autoinflammatory(女佣)临床实体特征是复发性炎症性攻击感染的发生没有任何证据,肿瘤,或放松管制的适应性免疫系统。扩大家庭的疾病实际上是已知基因的突变所引起的先天免疫的规定,炎症和细胞死亡,包括一线对传染性病原体的反应和不同组织损伤(1]。突变MEFV基因是首先确定患者的家族性地中海热(FMF)在1997年[2,3]。数年后,其他三个女佣的遗传基础是通过候选基因的方法,发现连锁分析和/或纯合性映射。家族爱尔兰人发烧,通常被称为肿瘤坏死因子receptor-associated周期性综合症(陷阱),被发现是由突变引起的TNFRSF1A基因(4]。1999年,德伦斯等人发现突变基因编码甲羟戊酸激酶(MVK)、类异戊二烯和甾醇合成的关键酶,它参与甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)的发病机制和hyperimmunoglobulinemia D综合症(HIDS) [5]。此外,功能的突变NLRP3(也称为基因CIAS1)与疾病的关联cryopyrin-associated周期性综合症(大写)2001年6,7]。

在过去的20年中,新的假定的基因的鉴定后,大量使用新一代测序技术和分子技术的显著进步加深了我们对女佣的发病机制的认识,提供新颖的见解机制参与先天免疫调节(8]。此外,发现基因修饰符和体细胞镶嵌性以及更好地理解表观遗传因素的作用已经澄清了这些疾病的广泛表型异质性的某些方面。

虽然反复高烧代表一个共同点对于大多数女佣,临床表现可能是变量,所有器官和组织潜在的炎症的目标。此外,非典型或oligosymptomatic演讲并不罕见,尤其是在成人患者疾病(9,10]。在这方面,最近的研究证明,女佣可能开始不仅在儿童时代,而且在成年期(11- - - - - -14]。女佣的延迟性往往是由于low-penetrance突变可能有时发现即使在健康的航空公司(15- - - - - -18]。由于这些原因,渊源者的早期识别,正确解读low-penetrance突变,和预防过度诊断和治疗方案可能是一个挑战19,20.]。新的遗传性周期性发热症状以证据为基础的分类标准最近发达国际专家共识和评估的基础上在一个大的患者从2019年Eurofever注册中心招募患者平移和临床研究的目的,而不是滥用作为诊断标准(21]。

本文旨在描述遗传和临床线索的四个历史女仆为了表明一个经验诊断流程图。单一器官的参与和系统性特征将检查,特别注意鉴别诊断与多因子的艾滋病。此外,最常见的描述确定突变和基因数据的概述将提供方便医生揭开中致病性变异,基因多态性和镶嵌性相关的女仆。遗传和临床特征的四个历史女仆表中进行了总结1。

一个广泛的文献检索Medline数据库中执行(通过Pubmed) 2019年5月。我们寻找研究通过以下的话:“单基因疾病autoinflammatory”、“家族性地中海热”、“甲羟戊酸激酶缺乏症”,“肿瘤坏死因子receptor-associated周期性综合症”,“cryopyrin-associated周期性综合症”,他们的同义词。论文发表在英语在过去的十年进行筛检合格,根据标题、摘要和关键词。论文包括如果临床线索诊断四个女佣,在儿童和成人,据报道。引用相关的论文也被审查。主要报告发表之前提到的时间也被包括。

2。诊断和遗传女佣的概述

2.1。家族性地中海热(FMF)

FMF是最常见的常染色体隐性单基因特征和最佳援助。南欧、北非、土耳其和阿拉伯人更频繁地影响(患病率是1:150 - 1:1000年土耳其)(22];中东和东欧显示低患病率(1:10000000)。此外,越来越多的FMF诊断最近成立于日本,美国,巴西2,3,23,24]。采用定位克隆、基因组序列分析和外显子捕获1997年,两个独立FMF财团(法国FMF联盟和国际FMF财团)识别和孤立的MEFV基因位于染色体16 p13.3 FMF的使役动词(2,3]。这个基因编码781个氨基酸的蛋白质称为pyrin / TRIM20 / marenostrin,这是先天免疫系统的重要组成部分,是表达的中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,单核细胞,树突状细胞(25]。虽然表现为常染色体隐性遗传模式,FMF表型被观察到在杂合的患者,在他假想的修饰基因和/或环境因素可能起到了重要的作用在诱导炎症攻击(26,27]。疾病发生在10岁之前发生在超过60%的患者和98%的病例在30岁之前(28]。急性发热性攻击通常持续几个小时3天;浆膜炎、关节症状和erysipelas-like红斑下肢的最典型表现伴随发烧。尽管成人患者经常表现温和的表型,临床特征通常是类似表达的年轻患者,除了一个低频率的关节炎和皮肤红斑(29日]。系统性反应AA淀粉样变是最严重的长期并发症治疗FMF患者(30.]。在这方面,已经提出三种不同的FMF类型:1型FMF指的存在明显的临床炎症性疾病;2型FMF礼物否则无症状的科目的系统性淀粉样变;和类型3 FMF相关炎症表现和系统性淀粉样变的没有携带MEFV突变(31日]。

自识别MEFV基因,超过340个核苷酸变异被发现,其中一半是显然与FMF有关。大多数FMF-causing突变是位于外显子10和突变热点地区(包括p。M694V /我和p.M680I),与更严重的临床表型有关。温和的致病性变异,如p。V726A位于外显子,也报告(23,32- - - - - -34]。此外,其他突变,未知的或不确定的意义(p。K695R, p。P369S, p。F479L, p。I591T, p.E148Q)和致病性变异(p。R761H, p。A744S, p。I692del, p。E167D和p.T267I),伴有不同程度的疾病严重程度(35,36]。尽管大量的研究在过去的20年里,genotype-phenotype相关性在FMF尚未完全理解37]。许多患者临床FMF没有基因变异或杂合的MEFV,突出的可能性的一个常染色体显性传播或临床表现取决于额外修改作为改性剂基因和环境因素或表观遗传的影响。关于FMF患者一个杂合的突变(如p。H478Y, p。T577S / A / N, p。M694del / I, p。E148Q和p.L110P),他们与临床变化,包括一个不完整的或不太严重的疾病表型(38- - - - - -40]。此外,淀粉样蛋白的修饰基因编码组件存款,如血清淀粉样蛋白A1 (SAA1),已经明显,独立与肾淀粉样变(41]。此外,外周白细胞FMF患者显示减少MEFV转录表达由于健康对照组相比略有增加外显子2的甲基化(42]。表观遗传修饰、微分几microrna的表达已经证明在纯合子和杂合子静止FMF病人,控制和健康相比,航空公司(43- - - - - -46]。

Pyrin是修剪蛋白家族的一员在与感染的炎症反应中发挥着关键作用通过白介素- 1 (IL)的规定β生产(47]。蛋白质是由氨基端pyrin域(PYD),锌指域(bBox),卷曲螺旋(CC)和B30.2 /敏捷c端域:链接的发病的机制MEFV基因突变的发展FMF表型没有完全澄清。根据帕潘et al ., pyrin敏捷领域与抑制pro-IL-1 inflammasome组件β加工;这种蛋白c端地区的经常改变由于致病MEFV突变(48]。因此,pyrin小鼠巨噬细胞显示增强il - 1β在炎症刺激反应(49]。相反,崔等人证明pyrin突变FMF-knock-in (KI)小鼠诱导NLRP3-independent il - 1β激活。实际上,巨噬细胞获得KI FMF-associated B30.2突变小鼠(包括M680I、M694V和V726A)显示il - 1β生产过剩在脂多糖(LPS)刺激,而不降低il - 1β生产中观察到NLRP3-deficient KI老鼠(MEFV^{V726A / V726A}NLRP3^−−/)。这些发现暗示功能pyrin突变诱导il - 1β通过一个NLRP3-independent方式激活。相反,从FMF患者单核细胞LPS-induced il - 1βoversecretion,阻尼后体外(差别NLRP3对这些50]。同样有趣的是,作者发现hyperproduction il - 1β与数量和外显率有关MEFV突变。特别是,个人携带杂合的p。M694V或p。K695R突变有更高水平的il - 1所示β水平比健康对照组释放,但低于FMF患者相同的突变纯合子。此外,沉默NLRP3表达il - 1的抑制β分泌,这表明FMF-associated突变也可能触发NLRP3-dependent炎症反应(51]。最近,生化过程触发il - 1的识别β生产以应对细菌修改GTPase RhoA阐明pyrin在炎症反应的突出作用。在这个模型中,pyrin保持不活跃serine-threonine激酶PKN1和PKN2通过Ser208 / Ser242蛋白质磷酸化和随后的绑定到14-3-3,那块pyrin inflammasome。已经证明PKN1和PKN2激活RhoA GTPase, Rho-modifying细菌毒素诱导这些激酶的失活,导致pyrin-inflammasome形成和il - 1β生产。有趣的是,突变pyrin FMF患者显示低结合14-3-3蛋白和波兰52]。最新研究pyrin功能集中在其与细胞骨架的交互网络,证明其关键作用在调节炎症细胞分化和迁移。支持这些新数据,生物信息学分析显示,mrna microrna的目标是发现在纯合子FMF的病人(如miR-20a-5p和mir - 197 - 3 - p)聚集在炎症通路与细胞迁移(53]。

FMF诊断并不一定需要遗传分析,这也是由临床评价和依赖诊断标准(54- - - - - -56]。随着时间的推移已经提出几套标准。然而,这些建立在以色列Tel Hashomer医学中心是目前使用最广泛的成人患者中(54]。包括两套诊断标准,组成的一个完整的版本和一个简化的一个:完整的版本将FMF临床表现分为主要的和次要的项目,还包括十支持标准,如图1(a)特异性和敏感性的这些标准都高于95% (54]。Tel Hashomer集团提出了简化条件,包括主要和次要标准,如图1(b)。在这种情况下,允许FMF诊断时至少1主要标准或至少2次要标准实现。简化版本包括非典型攻击腹部参与作为主要标准。敏感性和特异性也简化标准高于95% (54]。最近,土耳其等人提出了专门为儿童量身定做的诊断标准,图中描述1(c) (55]。

2.2。肿瘤坏死因子Receptor-Associated周期性综合征(陷阱)

最初描述1982年在爱尔兰、苏格兰血统的家庭,以前叫“爱尔兰人热”从古老的拉丁名字的爱尔兰爱尔兰,陷阱是由突变引起的TNFRSF1A在常染色体显性基因遗传模式(57- - - - - -59]。90年代结束的时候,全基因组关联研究和连锁分析影响家庭把远端染色体短臂上的易感性位点12 p13编码肿瘤坏死因子(TNF)受体1型(TNFRSF1A / TNFR1 /过去/ CD120a) (58]。后来,麦克德莫特等人确定的种系突变TNFRSF1A基因在7个家庭的爱尔兰,苏格兰,英语,德国,芬兰,法裔加拿大人的祖先4]。如今,陷阱被认为是一种罕见的疾病,据估计患病率约:1000000人。大多数病人的欧洲血统,虽然有些病人从非洲和亚洲也有报道60]。

陷阱是最变量和千变万化的女佣在发病年龄、疾病严重程度和临床表现。然而,这种疾病通常指的是长期炎症攻击甚至达到几周的时间。在临床实践中,高档发烧、皮肤红斑的迁徙斑块与潜在的肌痛,关节和眼部炎症迹象是突出的陷阱的表现(60,61年]。尽管大多数患者发病早期经验,成人陷阱被广泛报道,尤其是在受试者携带low-penetrance突变和呈现典型的特性,如炎症表现影响不同寻常的网站(62年- - - - - -67年]。到目前为止,还没有提出了临床诊断标准的诊断陷阱,这是识别的基础上TNFRSF1A突变。

TNFRSF1A是肿瘤坏死因子受体超家族的成员,既定的表达在大多数细胞类型,它是由一个细胞外领域的串联重复序列组成的四个cysteine-rich域(CRD1-4),一个跨膜区域和细胞内死亡域(DD)参与细胞内的信号转导。细胞外领域的特点是分子内二硫键的存在,它绑定TNF -α并调节受体本身的自组装。在肿瘤坏死因子配体激活,TNFR1信号转导导致一些生化过程,包括释放促炎细胞因子通过核因子-κB (NF -κB)通路,或者通过其他细胞内,如p38和c-Jun n端激酶/增殖蛋白激酶(物/ MAPK)信号,并通过激活半胱氨酸蛋白酶的程序性细胞死亡,还存在。此外,激活TNFR介导细胞外的释放领域的受体的细胞外室通过ADAM17 (TNF -α转换酶),这个“脱落”过程的一个重要中介,而产生一个sTNFR1能够绑定循环池TNF -α,抑制急性炎症62年,68年]。

目前,超过150人TNFRSF1A基因突变已确定。大多数疾病有关的突变是错义突变位于外显子2、3和4,编码细胞外领域的成熟TNFR蛋白(69年]。正如前面写的,low-penetrance变异与温和的表型相关,后出现疾病,AA淀粉样变的概率会大大降低,如果相比high-penetrance突变。low-penetrance变体中,p。R92Q和p。P46L represent the most common mutations found in TRAPS patients; nevertheless, 2% allele frequency is estimated for p.R92Q in Caucasians, while about 10% allele frequency is estimated in the African population for p.P46L [70年- - - - - -74年]。相反,high-penetrance“结构性”突变是造成严重的表型,以早发性、高频禁用炎症的袭击,并随着时间的推移发展中AA淀粉样变的风险更高。半胱氨酸残基替换(即。,p。C30R, p。C33Y, p。C43G, p。C52Y和p.C55Y)和p。T50M列出的结构性变异(30.,70年- - - - - -74年]。此外,小说在坐标系删除24核苷酸(c.255_278del)外显子3最近被发现在一个病人75年]。

研究了几种致病的机制在体外为了演示TNFRSF1A突变导致的发展陷阱表型:(i) TNFRSF1A受损细胞表面表达;(2)改变TNF -α绑定;(3)受体缺陷脱落;及(iv)细胞内积累的突变TNFRSF1A蛋白(76年- - - - - -81年]。识别的血清水平降低可溶性TNFR1“脱落缺陷假说铺平了道路。“的确,激活白细胞p。C52F, p。C33Y, p。T50M, p。C88R突变显示膜TNFR1表达和增加,另一方面,减少乳沟的受体4]。有趣的是,进一步的研究表明,细胞内积累的错误折叠TNFRSF1A蛋白质氧化应激水平增加,刺激炎性信号通路(82年- - - - - -85年]。支持这个建议,慢性氧化应激增强il - 6和TNF -α观察水平,以应对有限合伙人,从患者单核细胞分离TNFRSF1A结构突变(即。,p。C33Y, p。T50M, p。C33G, p。C52F, p.C30Y)与健康对照组相比82年,83年]。此外,自噬缺陷和内质网应激与顺向x - box结合蛋白1 (XBP1) hyperactivation也提出了致病的因素与陷阱high-penetrance变体(84年,85年]。有趣的是,Pucino等人首次观察到激活的T细胞反应模式的陷阱病人携带high-penetrance变异相对于健康对照组,具体地说,一个低频率的外围调节性T细胞,ERK1/2缺陷抑制表型相关,STAT1/3/5,哺乳动物雷帕霉素靶,NF -κB通路(86年]。还表观遗传机制最近添加到陷阱病理生理学:事实上,陷阱结构突变携带者可能显示一个特定血清microrna的签名。此外,不同的特定的microrna的表达,涉及mir - 92 a - 3 - p和mir - 150 - 3 - p,已经观察到患者il - 1受体拮抗剂之间anakinra和参与的病人87年]。最近,哈里森等人报道,主要携带者的真皮成纤维细胞p。T50M, p。C472, p。C88R突变表现出受损的监管mir - 146 - a和mir - 155,导致增加的响应能力有限合伙人(88年]。

2.3。Cryopyrin-Associated周期性综合征(帽)

帽子是一个谱系疾病的突变造成的NLRP3基因和包括家族性寒冷autoinflammatory综合症(fca) Muckle-Wells综合征(多工作站系统)和慢性小儿神经皮肤和关节综合症(CINCA),后者也被称为“新生儿发病多系统炎性疾病”或NOMID。这三个临床实体范围从最到最严重的表型,分别。特别是,fca的特点是反复发作通常由广义寒冷暴露和组成的发烧,urticaria-like皮疹,衰弱,结膜炎,和关节痛;除了为葬礼消费者描述的临床情况,多工作站系统也以关节炎、视神经头部肿胀,vestibule-cochlear神经的炎症,这可能导致进行性视力丧失和双边感音神经性听力损失,分别为(6,7,89年- - - - - -91年]。早期中枢神经系统参与慢性无菌性脑膜炎,增加颅内压、脑萎缩,ventriculomegaly,严重的慢性患者的视神经乳头水肿进一步确定CINCA / NOMID [92年,93年]。此外,严重的慢性关节炎有明显的结构畸形的大关节骨增生,关节功能丧失是CINCA / NOMID[的典型表现94年,95年]。

帽是罕见疾病的患病率1 - 2每10⁶在美国和1/360,000在法国,没有性别偏好(96年]。病人往往高加索裔,患病率似乎更高fca和多工作站系统在美国和欧洲分别,而CINCA / NOMID是少见的96年]。这些症状的基因被发现在20世纪末后连锁分析研究在不同家庭的患者显示临床帽的照片。Cuisset等人应用全基因组搜索策略三个家庭,映射一个区域紧密相关的区域内多工作站系统表型44 1号染色体的97年]。后来,突变NLRP3基因位于染色体1 q44有关三个葬礼和一个多工作站系统家庭和几个CINCA病人6,7]。

帽子的诊断依赖于遗传研究NLRP3突变,虽然一般临床诊断标准上限最近发达:这些标准包括炎症标记物的增加作为一个强制性限制和其他六项典型迹象作为额外的物品。诊断需要满足的基本项和至少两个六个额外的迹象。这些标准,列在表2,预计允许上限的识别病人不管的证据NLRP3突变,敏感性为81%,特异性为94% (98年]。基因分析进行疑似帽允许识别患者超过200人NLRP3突变。大多数都是常染色体显性遗传新创突变,频繁的局部外显子3 (69年]。此外,一些研究体细胞进行描述NLRP3镶嵌性患者过早或过晚发性严重的临床特征,检测结果为阴性(种系突变99年,One hundred.]。Genotype-phenotype相关性研究分NLRP3变异分成三组,根据相关的临床征象,可以(我)的严重性频谱连续体(即结束。,fca和CINCA);(2)连续帽表型,如fca /多工作站系统或多工作站系统/ CINCA表型;和(3)多态性或low-penetrance变体。在这方面,最初报道FCAS-associated突变(包括p。L305P, p。L353P, p.R488K)以及p。Y570C, p。F309S或p。F523L通常与严重CINCA表型(7,98年,One hundred.)属于集团即其他突变而不是常见的连续的帽表型:是这样的p。R260W fca和CINCA患者,p。T348M和p。G569R、多工作站系统中确定和CINCA的(7,99年,101年]。其他突变,包括那些影响密码子p。A439, p。R260, p。D303,不同程度的疾病严重程度相关,暗示其他未知的遗传因素的参与发展的上限表型(101年- - - - - -103年]。另一方面,发现突变如p。V198M, p。R488K, p。Q703K在无症状的家庭情况下,患者在帽异构表型,甚至在健康对照组提出的问题是否这些变异可能诱发突变或low-penetrance变体。事实上,等位基因频率的p。V198M, p。R488K, p。Q703K分别为0.7、1.4和5%,分别在健康白种人控制及其临床意义仍在争论。尤其是,最常见的low-penetrance变体与帽温和的形式,p。Q703K,最初被描述为一个中立的多态性,随后考虑功能获得突变,根据最近的建议,重新定义为一个功能多态性(而不是low-penetrance变体104年- - - - - -106年]。最近,Naselli等人描述57 p患者的临床特点。Q703K变体:他们中的大多数显示轻微帽表型,表现为反复发作的urticaria-like皮疹、关节痛。此外,从这些患者中分离出单核细胞与LPS刺激细胞因子分泌的模式(包括il - 1β、il - 6和il - 1受体拮抗剂)类似于健康对照组,显示,表明变异p。Q703K有限功能和临床的影响(106年]。

的NLRP3蛋白质基因编码一个细胞内的传感器称为cryopyrin, NALP3,或PYPAF1,表示在一些细胞类型,如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、软骨细胞,并直接参与炎症反应,是一个多分子的复杂的关键组件称为NLRP3-inflammasome [107年- - - - - -109年]。的识别NLRP3 inflammasome是一个领域的重大突破先天免疫,和研究的识别CAPS-associated基因导致的表征分子平台激活caspase-1所需的酶蛋白水解乳沟和il - 1的分泌β。在这种背景下,Agostini等人证明了这个分子平台包括传感器蛋白质NLRP3,适配器蛋白质ASC和cysteine-protease caspase-1 [110年),铺平了道路识别的分子基础NLRP3 inflammasome-dependent紊乱。CAPS-associated突变,主要是局部第3外显子编码为中央nucleotide-binding和寡聚化(麦克)领域,产生自发的和过度活跃的il - 1的生产β。在这方面,单核细胞分离出一个p。R260W多工作站系统病人显示更高的il - 1β后分泌LPS-mediated NLRP3-inflammasome激活(110年]。类似的结果没有ATP刺激单核细胞分离CINCA病人携带的p。N477K, p。D303N, p。T348M变体(111年]。此外,研究单核细胞从病人轴承NLRP3突变与CINCA和多工作站系统表明,细胞内环境的特点,一个精神失常的氧化还原内稳态可能诱发NLRP3-inflammasome激活和il - 1β分泌(112年]。有趣的是,功能性寡聚NLRP3-inflammasome粒子能够放大细胞外和细胞内caspase-1促炎的活动是在患者的血清中发现多工作站系统和严重CINCA表型(p。R260W, p。T348M, p。A439T, p。D303N轻度患者体细胞突变)和上限NLRP3镶嵌性(113年]。

2.4。甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)

MKD包含两种截然不同的临床表型:最严重的甲羟戊酸尿(企业MEVA)和温和hyperimmunoglobulinemia D综合症(HIDS)。这种疾病首先被描述在1984年由范德梅尔先生等人在六个荷兰患者发烧反复发作和IgD水平升高114年]。MKD表型都缺乏活动造成的的一员GHMP (galactokinase,高丝氨酸激酶,甲羟戊酸激酶和phosphomevalonate激酶)总科,即。,甲羟戊酸激酶(MVK) [5]。MVK甲羟戊酸的催化转化5-phosphomevalonic酸类异戊二烯生物合成途径的第二步,供应细胞与许多生物活性分子,如isoprenyl团体和固醇(115年]。的MVK基因,确定为MKD使役动词,在1999年,位于12号染色体的长臂位置24.11:其突变,在常染色体隐性遗传方式,导致减少MVK活动,如图所示从无关的MKD病人皮肤成纤维细胞(5]。原本是一种罕见的疾病总体荷兰和西欧的患病率更高。事实上,创始人突变p。V377I已经很大程度上报道很多病人从荷兰116年,117年]。hid灯是临床,其特征是发热攻击持续4 - 7天,重复每4 - 6周。发热常伴有颈部淋巴结病、斑丘疹的皮疹,粘膜或生殖器溃疡,严重的腹痛和腹泻或呕吐。hid灯的病人,MVK酶活性降低到1 - 10%,虽然在企业MEVA减少到低于1%,这是表现为严重的神经损伤,未能茁壮成长,和早期死亡,除了hid灯表现(118年]。

目前,超过200人MVK变体已经与[[69年]。他们中的大多数是错义突变导致不同程度的疾病严重程度(119年,120年]。MVK删除、插入无意义突变,和剪接缺陷也被报道。MEVA-associated已知突变被发现的地区编码MVK酶活动的场所,而HIDS-associated的整个编码序列,发现更多与第二个突变纯合性或复合杂合性(120年]。最常见的HIDS-associated变异是p。V377I和p。I268T:第一个是负责[约50%的情况下,通常在复合杂合性,发现在纯合子的病人很少,而p。I268T报道与强度和企业MEVA [120年]。其他罕见的变异(p。A148T, p。P167L, p。N205D和p.T209A)第二个严重时可以导致hid灯表型变异如p。H20P, p。Y114fs, p。L264F, p。I268T, p。V310M, p。A334T也存在(121年]。最近,ter Haar等人描述genotype-phenotype相关性和对治疗的反应在一个大型国际群114 MKD患者,观察,最常见的基因型是p.V377I / p。I268T和p.V377I / p。V377I,频率分别为22%和12%。此外,AA淀粉样变性更常与p.V377I / p。I268T基因型,而变异患者p。V377I表现出更严重的肌肉骨骼参与(122年]。

类异戊二烯是涉及到几种生化途径,它们的功能之一是转译后的修改小G蛋白参与炎症反应:它已经表明,患者外周血单核细胞从hid灯已经有限的可用的类异戊二烯和ρGTPase活性下降:因此,持续激活Rac1(一个小GTPase)和il - 1增加β生产可以观察到123年]。最近的数据表明,细胞内氧化应激和受损的自噬小体退化刺激il - 1β生产(124年]。有趣的是,最近的发现表明,il - 1β释放LPS刺激后外周血单核细胞分离hid灯病人(包括纯合子和复合杂合的p。V377I-positive患者)严格取决于RhoA失活,触发pyrin inflammasome [52]。

没有为MKD开发诊断标准。然而,van der Hilst等的指导方针以及Eurofever“临床”分类标准提出了反复发烧患者选择值得被解决MVK基因测试(21,125年]。在这方面,很接受高血清IgD水平不特定的诊断hid灯,而细胞内MVK酶活性和/或尿甲羟戊酸测量在发烧攻击支持数据非常有用,尤其是当遗传分析不可用或noninformative [21]。此外,史泰钦等人认为,分子分析可以避免当炎症攻击后出现5岁或者发热耀斑持续超过14天或如果关节炎症发作时疼痛缺席126年]。

3所示。多因子的Autoinflammatory疾病:为一个适当的鉴别诊断工作

在成人患者中,周期可能持续发烧autoinflammatory条件孟德尔遗传没有直接关系。特别是成人耳氏病(AOSD)、施尼茨勒的疾病,和周期性发热、口疮的性口炎、咽炎、宫颈腺炎(PFAPA)综合征的鉴别诊断应考虑女佣。

AOSD来历不明的是相对罕见的疾病多基因易感性,传染性病原体,和其他环境因素诱发autoinflammatory系统性反应,每天产生飙升发烧不定地与消散鲑鱼色的斑丘疹的皮疹,关节痛、肌痛、淋巴结病,肝脾肿大有或没有增加转氨酶,喉咙痛,mono -或polyserositis肺浸润和心肌炎。发病通常15至25年或发生在35岁至45岁之间。实验室评估披露与嗜中性白细胞增多,炎症标志物升高,血清铁蛋白水平和高度增加。特别是,铁蛋白可能代表一个可靠的疾病活动的标志。事实上,血清铁蛋白水平高于1000μg / L结合 已经证明是一个非常具体的诊断线索AOSD [127年- - - - - -129年]。与疾病的关系,AOSD可能或者以一个独特的和自限性布特炎症持续几个星期到几个月(单相AOSD),但可能出现复发性课程与多个耀斑(间歇AOSD)或显示一个慢性持续性多发性关节炎和关节破坏(慢性AOSD) [130年,131年]。

迄今为止,AOSD的诊断是基于集分类标准提出的在过去的几十年里,如表所示3(129年,132年]。这些山口等人提出的使用最广泛,需要初步排除感染、癌症和自身免疫性疾病(132年];Fautrel等人是最近提出的标准,给铁蛋白水平更高的重量和糖化铁蛋白分数129年]。山口标准展览敏感性为79.2%,特异性为93.8%;Fautrel标准的敏感性为80.6%,特异性98.5%129年,132年]。

施尼茨勒氏病是一种非常罕见的出现间歇性发烧和炎症条件urticaria-like皮疹发生在受试者单克隆丙种球蛋白病(IgM的主要类型)和炎症标记物的相当大的增加。关节痛、关节炎、淋巴结病、肝或脾肿大也频繁的表现。AA淀粉样变代表一个潜在的长期后果的治疗疾病,而单克隆IgM丙种球蛋白病进展向一个公开的淋巴增殖性疾病在大约15 - 20%的患者133年]。诊断是根据临床标准,已被验证在一群真实的患者中,显示一个明确的和可能的诊断敏感性为81%和93%,分别与相应的特异性为100%和97%(见表4)[134年,135年]。

周期性发热、口疮的口腔炎、咽炎和腺炎(PFAPA)综合症是一个autoinflammatory缩略词所描述的条件表现为临床特征。其他可能发生的各种表现除了红衣主教的迹象,包括皮疹、腹痛、关节痛、结膜炎(136年- - - - - -138年]。这种综合症是目前最常见的儿童autoinflammatory noninfective反复发烧的原因在欧洲人口。然而,尽管最初仅限于儿童世界,PFAPA综合症最近被认定为成年人也周期性发热的可能原因(139年- - - - - -143年]。在这方面,诊断标准专门在成人患者中被描述。表5说明了儿童和成人PFAPA诊断标准(144年- - - - - -146年]。在与成人患者中,提出诊断标准确定PFAPA综合症在主题呈现增加炎症标记物袭击期间,无症状炎症发作之间的间隔,和至少一个项目在红斑的咽炎和颈淋巴腺炎在发烧。这些标准应该仅适用于排除感染后,自身免疫,肿瘤疾病以及女仆(146年]。

遗传病的疾病(BD),最近分类自身免疫性和多基因艾滋病之间的十字路口,可能还与否则不明原因发热(清单147年,148年):临床表现为一个经典的“三合会”复发性口腔口疮病、生殖器溃疡、葡萄膜炎,尤其是后葡萄膜炎的形式和panuveitis。然而,炎症也可能涉及(i)胃肠道模仿炎性肠道疾病,(ii)与多个静脉血栓和动脉动脉瘤血管树可能影响所有身体的地点,(3)神经系统展现广泛的表现,最常见的是影响脑干和间脑的地区,和(iv)的皮肤结节性红斑或pseudofolliculitis [149年- - - - - -151年]。双相障碍的诊断是基于实现国际诊断标准及国际研究小组标准BD,报道在表6(152年,153年]。

4所示。特定的器官参与女佣

4.1。宪法的症状

反复发烧和衰弱症状是主要的宪法在大多数女佣。然而,尽管无力识别是一种非特异性表现在许多系统性疾病,具体的炎症特征与回归热可能提供有价值的临床信息。特别是FMF攻击一般持续6至72小时,而陷阱病人的特点是集持续1 - 3周;帽和hid灯出现发烧通常持续4 - 7天(8,10,12,56,59]。值得注意的是,还PFAPA综合症的特征是发热事件解决在4 - 7天,这种疾病时应该考虑考虑鉴别诊断(136年,137年]。发烧的频率袭击和体温可能是非常变量和不用于诊断目的。

系统无功AA淀粉样变是最具挑战性的长期并发症的女仆。然而,MKD患者经常涉及较低,频率介于3和5%125年,154年,155年]。同样,淀粉样变患者是罕见的葬礼,而参与FMF,多工作站系统,和陷阱可能与系统性淀粉样变复杂的50%,25%,和20%的情况下,随着时间的推移,分别为(30.]。

4.2。皮肤表现

皮肤经常参与女佣,一些皮肤的结果可能是特殊的快速诊断。是这样FMF erysipelas-like红斑的患者呈现温柔,温暖,和肿胀的红斑的斑块,通常发生在远端肢体和身体活动引发的10,12,156年]。然而,erysipelas-like红斑的患病率也各不相同,数量与FMF在阿拉伯人和亚美尼亚人(非常罕见157年]。皮肤活检的病变可能揭示水肿和血管周的间隙渗入组成的中性粒细胞和淋巴细胞(158年,159年]。

离心迁徙的红斑皮疹是更典型的皮肤表现的陷阱:通常伴随着肌痛由于单核细胞的底层肌肉筋膜炎(160年,161年]。虽然腿更频繁,树干没有幸免13,68年,156年,161年]。轻微的血管周的和间质浸润的单核细胞在皮肤活检(通常是确定156年,160年),即使轻微的沉积的C3和C4真皮也被描述(162年]。

帽目前患者urticaria-like皮疹在几乎所有情况下(91年]。事实上,一个urticaria-like皮疹出现在诊断项目最近提议限制患者的临床评估(98年]。这寒冷暴露引起的皮疹通常是在葬礼,但它可能开发在出生或出生后几个小时内患者多工作站系统或CINCA / NOMID,无视环境温度。值得注意,患者fca冰块试验是负面的,不像那些受到寒冷的身体荨麻疹。皮肤活检urticaria-like病变帽显示了一个中性的渗透真皮,缺乏血管炎,稀缺的嗜酸性粒细胞,爱惜的表皮层156年,163年]。施尼茨勒氏综合征的鉴别诊断应考虑患者的单克隆丙种球蛋白病和皮肤症状(134年]。

皮肤损伤识别中超过三分之二的患者MKD:变量和非特异性,包括斑丘疹的、麻疹样的,发红、和紫癜皮疹(156年,163年,164年]。口头和/或生殖器口疮病中可以看到[大约一半的病人,需要鉴别诊断与BD PFAPA综合症,FMF [136年,149年,165年,166年]。

4.3。肌肉骨骼症状

大多数患者女佣报告肌肉骨骼症状,与FMF CINCA / NOMID最为典型。然而,MKD和陷阱可以参考患者关节和肌肉症状以及[8,10,12,56,59]。

急性感染引起疾病表现可能是唯一FMF至多15%的患者(167年- - - - - -169年]。尽管如此,引起少当病人基因诊断,但不满足临床诊断标准FMF [169年]。在这些情况下,对称的急性下肢大关节的关节炎是最常见的发现。另外,亚急性或慢性关节参与可能被识别(170年,171年]。虽然膝盖和臀部更频繁,FMF-related关节炎可能会影响所有关节站点,包括弯头、胸锁关节、掌指的关节(172年,173年]。还在FMF骶髂关节炎可能发现似乎M694V密切相关MEFV突变,被建议作为一种敏感性因素enthesitis-related关节炎(174年- - - - - -178年]。虽然在FMF肌炎是罕见,肌痛是报道多达25%的病人和可以分为自发的,引起的运动,或长期发热性肌痛179年,180年]。具体来说,长期发热性肌痛是一种使人衰弱的表现常常伴随着其他症状,如腹痛、腹泻、关节炎/关节痛和瞬态vasculitic病变模仿Henoch-Schonlein紫癜。肌电图只显示非特异性变化,而肌肉酶通常是在正常范围内(181年]。有证据表明,肌肉骨骼症状可能更频繁地发生在晚发性疾病患者比显示早期发作(182年]。

关节参与限制影响大约60%的病人和范围从关节痛与瞬态关节肿胀耀斑期间禁用关节疾病(慢性91年,95年]。严重的关节症状包括慢性arthritides结构性变化和骨增生患者描述CINCA / NOMID和涉及尤其是膝盖。这些关节的感情带来严重功能障碍因为成年早期(91年,183年- - - - - -185年]。

关于陷阱,肌痛与单核细胞的筋膜炎没有直接的炎症参与的肌肉是一个疾病的特征。因此,血清肌酶水平通常正常(160年,161年]。肌痛通常是温暖和温柔的覆盖的皮肤补丁,公认为典型特征的陷阱(61年,70年,71年,160年,161年]。关于共同参与,陷阱病人常常患有关节痛,关节炎是一个不同寻常的发现,最终影响大关节nonerosive的方式(186年]。尽管如此,小关节、骶髂关节炎的参与在受试者携带据传low-penetrance突变(187年]。

Polyarthralgia[大约有80%的病人被观察到,而nonerosive大关节的关节炎和肌痛在大约一半的情况下。肌肉骨骼症状可能是严重的,在7 - 8%的患者禁用,谁可能开发弯曲挛缩、骨侵蚀,甚至畸形。关节症状可能会持续也在MKD病人无症状的时间间隔155年]。

4.4。浆膜参与女佣

复发性浆膜急性炎症可能是一个女佣的特殊表现。特别是,复发性胸膜炎、腹膜炎代表FMF的典型特征,计算主要项目在临床诊断标准(28,55,65年]。同样,胸痛、腹痛,可能由于心包炎、胸膜炎、腹膜炎,出现在儿科FMF标准(56]。

值得注意的是,尽管心包炎的发病率一直在FMF报很低(188年,189年),超声心动图可以确定一个亚临床参与多达27%的病人,尤其是学科有更长的疾病持续时间(190年]。

复发性急性心包炎患者主要是描述陷阱。值得注意的是,复发性急性心包炎可能唯一临床表现在受试者携带low-penetrance突变(66年,74年,160年,191年,192年]。因此,提出了临床线索来识别在特发性患者复发性急性心包炎那些潜在的可能TNFRSF1A基因突变:阳性家族史心包炎或反复发烧,之外的高复发疾病的第一年,秋水仙素抵抗和免疫抑制剂需要实现的控制疾病应引起临床怀疑的陷阱64年,67年]。

虽然不包括在临床诊断标准,pleuropericarditis也经常发现AOSD患者(193年]。

4.5。胃肠道症状

虽然胃肠道症状可能被发现在几乎所有的女仆,腹痛有或没有腹泻和呕吐是更频繁地在FMF和hid灯(125年,194年]。腹痛在FMF无菌性腹膜炎复发密切相关,通常代表一个主要临床表现。出于这个原因,腹痛(有或没有腹膜炎)出现在所有临床FMF标准(55,56)以及最近Eurofever分类标准(21]。虽然不那么有用的诊断目的,其他胃肠道症状通常FMF的患者报告(195年]。值得注意,炎性肠道疾病似乎更频繁和严重的患者FMF [196年),相反,的速度MEFV高突变被发现受试者诊断出患有炎症性肠病(197年]。

腹痛、呕吐和/或腹泻以及口腔口疮病几乎是常数在hid灯病人发热的攻击。无菌性腹膜炎模仿急性阑尾炎可能导致手术干预,腹膜粘连,肠梗阻(125年]。根据胃肠感情的频率越高,发生腹泻发烧期间袭击已经包含在Eurofever分类标准(21]。

值得注意的是,腹痛和肠道炎症也可能是双相障碍的表现,应该排除在诊断过程中(152年,153年]。同样,PFAPA综合症可能与腹痛和各种肠道疾病(198年]。

4.6。眼部表现

没有具体的眼部受累是FMF的报道。然而,眼底异常类似胶质体的布鲁赫膜已被描述在常规眼底检查可在FMF发烧攻击(199年,200年]。此外,增加攻击(期间确定了脉络膜的厚度不一致201年]。前、后和中间葡萄膜炎一直偶尔FMF病人中描述(202年]。相反,FMF可以代表一个诱发因素为圆锥形角膜的发展,尤其是在病人携带纯合突变(203年]。

在陷阱患者中,眼睛是最常受影响的病史,表现为眶周水肿或疼痛和结膜炎61年]。眶周的水肿更常见的儿科患者以及成人早期疾病发作。相反,眼睛表现不太常见的病人携带R92Q low-penetranceTNFRSF1A突变(60]。然而,双边panuveitis最近发现孩子的陷阱携带R92Q变体(204年]。

色素性视网膜炎和白内障患者可能被马其顿,特别是色素性视网膜炎可能偶尔代表疾病的展示功能(205年- - - - - -207年]。

视神经盘的变化包括视神经乳头水肿和视神经萎缩是最常见的眼部表现在多工作站系统和CINCA / NOMID [91年]。在这方面,逐渐失去了神经纤维由于视神经盘变化解释逐渐视力丧失的患者(208年]。值得注意的是,视网膜血管炎、焦脉络膜炎vitritis,乐队角膜病,圆形的间质浸润,角膜血管化,白内障是罕见的表现中遇到偶尔CINCA / NOMID [209年,210年),而midstromal变化,episcleritis,角膜炎,葡萄膜炎在多工作站系统(已报告211年,212年]。最后,眼结膜炎的介入主要是由fca的病人。与双边角膜炎角膜疤痕已报告只有在严重的情况下213年]。

眼部炎症参与也应该为双相障碍,这可能与复发性清单,单边或双边panuveitis后葡萄膜炎,视网膜血管炎和/或;可能发生次数少、前葡萄膜炎(152年,153年]。

眼科医生应该意识到严重眼部表现与女佣的可能性,而眼部炎症迹象甚至可能出现轻微的上下文中表型(214年]。

4.7。神经系统功能

女佣,神经系统症状更严重帽表现型密切相关。事实上,虽然头痛和嗜睡是唯一的神经症状的葬礼在炎症发作,多工作站系统往往是复杂神经性耳聋和进步视觉损失随着时间的推移,视神经萎缩(8,12,56,59,91年]。神经系统中严重影响CINCA / NOMID:提示临床症状包括慢性无菌性脑膜炎,增加颅内压、脑萎缩,脑积水或ventriculomegaly,感音神经性听力损失,和慢性视神经乳头水肿(91年]。无菌脑膜的炎症,代表这类病人的发病率和死亡率的主要原因,是发现在几乎所有情况下,导致精神发育迟滞和癫痫发作至少一半的CINCA病人。脑积水和ventriculomegaly经常出席出生甚至观察到在子宫内,可能构成疾病的最初表现。不太常见的神经系统症状包括双侧瘫痪、张力减退或瞬态集半身不遂的215年- - - - - -218年]。

无菌性脑膜炎和癫痫神经症状很少发生在FMF患者(219年,220年]。然而,在FMF肌痛是最常见的神经系统症状。[陷阱和患者的头痛非常频繁。此外,精神运动发育迟滞,进步小脑性共济失调,张力减退、发育迟缓可能确定企业MEVA患者(8,12,56,59,116年,221年]。

在多基因艾滋病、BD可能开始有严重神经系统参与的迹象,包括血管感情与变量严重性诱导中风相关的表现(222年- - - - - -224年]。

4.8。发自肺腑的参与

淋巴结病是经常发现在不同的炎症性疾病,包括女佣。值得注意,颈部淋巴结肿大的代表一个诊断线索PFAPA综合症患者,应考虑患者呈现laterocervical淋巴结病仅在发烧的攻击。颈部淋巴腺炎的诊断标准起草的PFAPA儿童和成人(136年- - - - - -138年,144年- - - - - -146年]。

淋巴结病和/或脾肿大也出现在小物品的山口AOSD的临床诊断标准132年]。对于脾肿大,没有具体的诊断作用一直是目前公认的女佣。然而,脾肿大可能发现在[超过60%的患者和12.6%的患者FMF [225年,226年]。

持续的系统性炎症可能对肝功能的影响,导致一些nonamyloid慢性肝炎,甚至不明原因引起的肝硬化患者FMF [26,227年]。相反,AOSD可能显示肝酶升高炎症发作期间,和增加血清转氨酶诊断标准中包括了山口等人对AOSD的临床诊断(132年]。

没有研究表明内分泌异常患者的女佣,虽然生长激素缺乏症已经报道在一个CINCA患者严重的骨骼图片也显示大量重组人生长激素治疗反应(228年]。

患者肺参与是罕见的女仆。实际上,胸膜炎是最常见的肺FMF的表现(8,12,56,59,65年,229年]。相反,对于非典型表现,反复肺肺不张、孤立肺血管炎在FMF[很少报道230年,231年]。肺淀粉样变性进一步参与的罕见并发症FMF,特点是临床和影像学检查可能模仿慢性间质性肺疾病。然而,肺淀粉样变性通常遵循肾病(淀粉样蛋白229年]。胸膜炎患者也可能发现陷阱(65年]。

5。结论性的言论

成年病人的诊断评估反复发烧可以非常具有挑战性的。免疫介导的,排除感染后,肿瘤和血液疾病,怀疑,应该也指向autoinflammation领域和单基因或多因子(或多基因)艾滋病应该准确的考虑。女佣也在迅速发展,之后更复杂的和具有成本效益的基因测序技术的可用性。在过去的几十年中,许多新的临床实体披露和分类在女仆,有时autoinflammation的十字路口,免疫缺陷,免疫放松管制,和自身免疫;另一方面,著名的多因素疾病,即。,nonhereditary collagen-like diseases, idiopathic inflammatory disorders, and metabolic diseases, have been reclassified among AIDs in the light of a deeper insight about their pathogenetic mechanisms which included autoinflammation [232年,233年]。

虽然女佣罕见疾病,更广泛的认识这些疾病的医生来自不同专业的鉴定带来相当大的增加病人,即使不在经典里的表现,典型的不寻常的或微妙的症状不同巨噬细胞活化综合征(234年,235年]。女佣的诊断的第一步是要仔细审查所有热事件的细节和对治疗的反应,因为考试之间的攻击可能是普通的,和裁缝的潜在巨大的实验室评价几个测试关注最可能的诊断。例如,一个有利的回应秋水仙素预防是一个重要的诊断线索FMF的诊断(236年),而il - 1分泌的组成性激活平台限制的基本信息,这极大地对il - 1拮抗剂(237年]。发现autoinflammation之间的因果联系和il - 1释放改善我们对亲密的先天免疫机制的理解,和同样导致非凡的治疗这些障碍的识别(238年- - - - - -240年]。此外,在过去的几年,不同诊断成绩提出了改善识别女佣或优化他们的基因检测,以及不同的分数来衡量慢性损伤已经开发(241年,242年]。增加报告的成年人与女仆帮助澄清先天免疫和环境之间的联系,虽然特定的诊断仍然需要集成不同的临床和实验室数据,家庭历史,种族,和遗传分析。

在这次审查中,我们总结了临床特征共享的最常见的单基因和多因子的艾滋病,目的为临床医生提供一个实用指南的参与管理史的患者反复发烧(数字2- - - - - -5)。相同的目的,我们概述了基因变异与遗传相关的周期性发热综合征(表及其致病的意义7),我们建议实证为基因诊断流程图(图6)。最后,临床风湿病学家的判断,与遗传学家和多学科密切协作运动队autoinflammation经验,仍然是一门窗框解开在真实场景中艾滋病的多方面的复杂性。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

卡拉Gaggiano和Donato Rigante同样导致了本文。

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