高脂饮食通过TLR4-RIP3途径加剧了严重急性胰腺炎大鼠模型中的TLR4-RIP3途径

摘要

客观的．对于严重急性胰腺炎（SAP）的患者，高体重指数（BMI）增加了来自肠道感染的可能性。在这项研究中，我们评估了Tak242是否可以缓解高脂肪饮食喂养大鼠肠道障碍的严重急性胰腺炎相关伤害。方法．甲SAP模型，逆行注射5％牛磺胆酸钠的入胆胰管建立。30只雄性SD成年大鼠随机分为五组：标准鼠粮（SRC）正常（SN），SRC SAP（SAP），高脂肪的饮食正常（HN），HFD SAP（HSAP）和TLR4抑制剂预处理HFD SAP（HAPT）基团。Intraperitoneal injection of 3 mg/kg TAK242 was administered 30 minutes before SAP model establishment in the HAPT group. Rats were sacrificed 12 hours after SAP modeling, followed by blood and pancreatic and distal ileum tissue collection for further analyses. Changes in the pathology responses of the rats in each group were assessed.结果．血清淀粉酶、脂肪酶、胆固醇、甘油三酯、IL-1分析β，IL-6，DAO和血清内毒素以及紧密结合蛋白表达，包括Zonula Occluden-1和occludin，表明高脂肪饮食通过增加炎症反应来加剧SAP诱导的肠道阻隔损伤。此外，与SN组相比，SAP组的虐疮水平显着高，而HSAP组与SAP组相比表现出更多的肮脏，表明Necroptosis在胰腺炎相关的肠道损伤中的重要作用，并说明高脂肪饮食加剧了回肠的坏死。用TLR4抑制剂预处理显着缓解炎症反应和降低的坏死和氧化应激水平，同时改善肠道屏障功能。结论．通过炎症反应，坏死的，和氧化应激高脂肪饮食加重SAP诱导的肠屏障的损伤。通过TAK242 TLR4的抑制减少炎症，缓解性坏死，和降低的氧化应激的水平，然后保护SAP肠屏障功能障碍的高脂肪膳食喂养大鼠。

1.介绍

急性胰腺炎（AP）是临床中最常见的急性腹部疾病之一。AP通常是一种温和和自我限制的疾病，大约20％的病例可能发展成严重的急性胰腺炎（SAP），导致早期全身炎症反应综合征（SIRS）甚至多器官失败综合征（MODS）[1］．

随着人们生活水平的提高，肥胖变得越来越普遍。世界上近30%的人口超重或食用高脂肪饮食。如果目前的趋势继续下去，预计到2050年，世界上大约50%的人口将消费高脂肪饮食[2］．肥胖不仅被认为是AP的危险因素，还与AP后的多种并发症有关[3.］．toll样受体4 (Toll-like receptor 4, TLR4)被认为是免疫系统模式识别受体(immune system pattern recognition receptor, PRRs)的一个组成部分，在肥胖过程中作为代谢炎症和胰岛素抵抗的触发器起着至关重要的作用[4.］．

Toll样受体属于crossmembrane糖蛋白受体家族，其能够识别家庭，可以识别病原体相关分子模式（PAMP）5.］．TLR4是toll样家族中发现最早、研究最多的成员之一。TLR4识别PAMPs和损伤相关分子模式(DAMPs)激活核因子- κ B (NF-)κb）通过级联扩增外部信号，促进细胞因子的产生和释放[6.］．此外，TLR4通过肿瘤坏死因子等炎症因素（如肿瘤坏死因子）在促进死亡方面发挥着重要作用α（TNF-α）.

坏死是近年来公认的一种程序性细胞死亡形式，它依赖于受体相互作用蛋白(RIP)激酶家族的活性，可能由TNF-触发α以经典途径[7.］．坏死是由激酶RIP1和RIP3介导的。上皮细胞死亡是肠道炎症的一个标志，已被讨论为人类炎症性肠病(IBD)的致病机制[8.］．研究发现TNF-可诱导上皮细胞死亡α，伴有RIP3的表达增加，并且在性坏死的阻断可以被抑制[9.-11］．肠上皮稳态受到隐窝细胞增殖与绒毛尖的细胞增殖之间的严格均衡[12］．

肠道屏障由四部分组成:机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障[13］．在SAP中肠上皮细胞间紧密连接的改变在增加肠通透性中起重要作用[14］．然而，toll样受体在调节肠道完整性中的作用尚不清楚，而坏死在细胞脱落和屏障丢失中的作用尚未见报道。因此，本研究的目的是研究TAK242是否可以降低高脂喂养的SAP大鼠的坏死程度和炎症因子的产生，从而缓解肠道屏障损伤。

2。材料和方法

2.1。材料与试剂

高脂肪食物（HFD，D12492）周从北京Huafukang Bioscience公司购买;标准鼠粮（SRC）由武汉大学人民医院实验动物中心提供。的白介素（IL-）1大鼠ELISA试剂盒β（E-EL-R0012c）和IL-6（E-EL-R0015c）从Elabscience（中国武汉）购买。二胺氧化酶（DAO）测定试剂盒（A088-1）和内毒素测定试剂盒（E039-1-1），还原型谷胱甘肽的形式（GSH）测定试剂盒（A006-2-1）和丙二醛（MDA）测定试剂盒（A003-1-2），超氧化物歧化酶（SOD）测定试剂盒（A001-2-2）从南京建成生物工程研究所（中国南京）购得。小带occluden-1（ZO-1）（21773-1-AP）和闭合蛋白（27260-1-AP）抗体购自Proteintech（中国武汉）购得;RIP3（ab56164）和TNF-αα(ab6671)抗体购自英国剑桥Abcam公司;TLR4 (GB11519), NF -κ乙P65（GB11142），和β-Actin（GB11001）抗体购自ServiceBio（武汉）。TAK242（HY-11109）是TLR4的抑制剂购自MCE（中国上海）。

２.２.动物和建模

SD成年大鼠30只(200 ~ 220 g)，购自湖南SJA实验动物公司(中国湖南长沙)。成年SD大鼠适应3 d。室内温度维持在20-25℃，湿度35%-45%，光照12小时。老鼠可以随意吃喝。大鼠随机分为5组:SRC正常组(SN， ），SRC SAP（SAP， ），HFD正常(HN, ），HFD SAP (HSAP ），和Tak242（损害抑制剂喜欢受体-4）HFD SAP的预处理（HAPT， ）团体。在SRC或HFD上喂养8周后，将大鼠进行SAP建模并在操作后12小时安乐死。SAP模型由逆行将5％牛磺酸钠注入胆汁和胰管的逆行注射。在HAPT组中HFD SAP模型建立前30分钟施用3mg / kg tak242的腹膜内注射[15］．闭合后，将大鼠加入盐水皮下（20ml / kg重量）以进行流体损失（图1（a））.

2.3。样品采集

取大鼠，下腔静脉取血。血样在4000×g离心10分钟，血清在−80℃保存。胰脏和回肠远端组织立即在液氮中冷冻，并在−80°C保存以供进一步分析。

2.4。血清测定

淀粉酶（AMY）和脂肪酶（LIP）的总胆固醇（TC）和血清中甘油三酯（TG）水平活动和是由全自动生化分析仪（西门子公司，德国）按照标准程序进行检测。

2.5。组织病理学分析

石蜡包埋的胰腺和回肠标本于4μm和HE染色。形态学研究由谁被蒙蔽的实验三个专业知识的专家光学显微镜（奥林巴斯光学有限公司，东京，日本）下进行。测定胰腺组织病理学变化和归类根据施密特得分，其中包括水肿程度（叶间中隔的弥漫性扩张的程度），炎性浸润（在小叶内的白细胞浸润的数量或血管周围），出血，坏死（数灶参与），产生16的最大分数[16］．检查回肠组织病理学变化和分类基础上照的得分为5的最大比分[17］．具体评分标准如下:(1)0级，黏膜绒毛正常;(2)一级，发展拥堵;(3) 2级，上皮下间隙扩张，上皮层适度脱离固有层;(4) 3级，绒毛两侧大量上皮向上隆起;(5) 4级，绒毛脱落，固有层，毛细血管扩张;(6) 5级，固有层消化崩解、出血、溃疡。

2.6。回肠中氧化应激相关酶的测定

使用商业提取的缓冲液（Beyotime，Shanghai，China）获得了回肠提取物。提取后，通过BCA试剂盒测定蛋白质浓度。根据制造商的指示，通过试剂盒分析了对HELUM中GSH和MDA浓度的测量和SOD的活性。

2.7。免疫荧光和免疫组化检测

免疫染色切片用以前的方法是一致的[18］．将石蜡包埋的组织切片放在不锈钢架上并在烘箱中烘烤（60℃1.2小时）。然后，将载玻片对二甲苯进行脱蜡并用梯度乙醇水合用于脱蜡。将载玻片置于10mM EDTA（pH9.0）中，并在121℃下煮沸4分钟，用于抗原检索。然后，将载玻片在室温（约70分钟）在呼吸机中冷却，浸入10mM EDTA中并用适量的PBS洗涤。通过与10％驴血清（Jackson Immuno Research，West Grove，USA）孵育来阻止非特异性位点。将载玻片与以下不同的一抗孵育：兔抗ZO-1（1：200）和兔抗闭塞蛋白（1：200）在4℃下过夜。然后，将该部分与次级抗体（1：200，Abcam，剑桥，英国）在室温下在黑暗中孵育1小时。通过具有DAPI（ABCAM）染色的Fluoroshield安装培养基可视化核。在荧光显微镜（Olympus BX63，东京，日本）下观察和拍摄幻灯片的图像。 Immunofluorescence staining was analyzed using Image ProPlus 6.0 software (Media Cybernetics, Inc., Rockville, MD, USA) for quantitative analysis.

对于免疫组织化学染色，在脱碱化，水合，抗原检索和血清嵌段之后，用兔抗NF-在4℃下在4℃下温育过夜。κB p65(1: 300)。室温切片中加入山羊抗兔HRP二抗(Maxim Biotech)。染色结果用3,5-二氨基联苯胺显示。

2.8。免疫印迹分析

回肠提取物采用商业提取缓冲液(Beyotime)提取。提取后，用BCA法测定蛋白浓度。总样本(50μ克）用8-12％SDS-PAGE分离，然后，蛋白质印迹到PVDF膜上。用5％脱脂牛奶封闭后，将印迹与各种伯抗体一起孵育，然后与HRP缀合的二抗，然后与使用ECL试剂显影。The primary antibodies included Zo-1 (1 : 800), occludin (1 : 1000), RIP3 (1 : 1000), TLR4 (1 : 1000), NF-κB P65(1: 1000)和TNF-α(1 : 1000), andβ-actin(1: 1000)作为负荷对照。采用Quantity One软件(Bio-Rad Laboratories)对蛋白条带进行定量。

2.9。统计分析

数据表示为 那使用SPSS 20.0（IBM SPSS，ARMONK，NY，USA）统计软件分析数据。使用单向分析和Bonferroni后Hoc测试用于确定多个组之间的差异。 表示有统计学差异。

结果

3.1。大鼠的一般介绍

高脂饲料喂养8周后，高脂饲料喂养的大鼠体重明显高于src喂养的大鼠(图)1（b））.与SRC喂养大鼠相比，在HFD喂养大鼠的Opentum中增加了脂肪细胞沉积（图1（c））.

3.2。AMY和TG，TC，DAO，内毒素的LIP和血清水平及炎性细胞因子的血清活动

SAP组在SA族组中，艾米，唇和DAO的血清活性和内毒素的血清水平明显高;同时，可以看到高于SAP组的DAO和血清内毒素的高等活性，并且可以在SAP组中进行。HN组中血清TG和TC的水平明显高于SN组中的水平。此外，与HSAP组相比，在HAPT组中检测到DAO和血清水平的降低活性（图2（a）-2（f））.血清IL-6和IL-1水平βSAP组明显高于SN组。与SAP组相比，HSAP组炎性细胞因子水平较高。此外，HAPT组血清中这些炎症因子水平低于HSAP组(图)2（g）和2（h））.

3.3。胰腺和回肠组织的组织病理学分析

在SAP组，HSAP组和HAPT组中观察到水肿，出血，炎症和坏死。SAP组胰腺的病理分数明显高于Sn组中的胰腺，而HSAP组与SAP组相比显示出更严重的胰腺损伤。但与HSAP集团相比，HAPT组的病理分数显着降低（图3（a）和3（b））.

水肿，出血，在绒毛的顶端损失，大量上皮起重下来绒毛的两侧，chyladenectasis SAP组，该组HSAP和HAPT组进行检测。在绒毛的顶点的同时，水肿和损耗也可在HN组和HAPT组中观察到。的损伤评分SAP组回肠的显着高于所述SN组中较高，而HSAP组相比，SAP组表现出更严重的伤害。然而，HSAP组表现出回肠的显著更高病理学评分与HAPT组（图相比3（c）和3（d））.

3.4。TNF-α的表达αNF -κB，RIP3和TLR4在回肠

TNF-α的表达α和NF -κ乙SAP组并与相应的SN组和HN基团，其表示在从在SAP系统的炎症回肠激发炎症反应相比，HSAP组增加。同时，RIP3表达的SAP组中显著增加比SN组中，和多个HSAP组中比在HN基团，这表明可能性坏死起到SAP相关的肠功能障碍中起重要作用英寸该HAPT组显示TNF-α的低表达α和NF -κB大于HSAP组(图4（a）-4（e））.

TLR4的表达与SAP组较SN组显著上升。此外，HN组中的TLR4表达比SN组高可以看出。此外，TLR4的表达比SAP组的HSAP组中更高，这表明高脂饮食的肠道炎症中的作用。此外，TLR4表达的HAPT组下降与HSAP组（图相比4（c）和4 (g)）.

3.5。高脂饮食和SAP氧化应激增加的活动

与Sn组相比，SAP组中，GSH的SOD和GSH水平的活性显着降低，在HSAP组中也观察到比HN组更低。TAK242的预处理在一定程度上增加了SOD和GSH水平的活性，表明SAP和HFD在氧化应激诱导中的关键作用，而TLR4抑制剂可以缓解这种情况。与SN组相比，SAP组中MDA的水平显着增加，并且与SAP组相比，HSAP组在HSAP组中更明显。在Tak242预处理后，与HSAP组相比，MDA的水平降低（图5（a）-5 (c)）.

3.6。高脂饮食和SAP降低回肠上皮细胞Zo-1和Occludin的表达

与Sn组相比，在SAP组中，ZO-1和闭塞蛋白在回肠上皮细胞中的表达减少，与HN组相比，在HSAP组中观察到更少的还原，表明高速公路肠道屏障紧密结合的损伤- 饮食加剧了这种伤害。此外，除了TLR4抑制剂治疗后，与HSAP组相比，两个紧密结蛋白的表达明显增加（图6(一)-图6（G））.

4.讨论

AP是一种常见的急性腹部疾病，具有关键并发症和高死亡率，其是一种临床紧急状态，其特征是水肿，出血和胰腺坏死。大约20％的患者将开发SAP，这不仅会导致严重的胰腺损伤，而且可以导致先生甚至MODS [19］．SIRS和MODS对SAP患者的生命构成严重威胁。研究人员指出，肥胖导致高水平的氧化应激增加了促炎因子的产生[20.］．此外，在肥胖症中慢性炎症与内质网胁迫和氧化应激的过度激活之间看到恶性循环，氧化应激和氧化应激的过度激活[21］．

AP是众所周知的无菌炎症，但也有感染的可能性。感染是严重发育甚至死亡的主要原因之一22］．大部分感染的来源来自肠道和相关的肠道细菌的易位，肠屏障功能的降低，和内毒素的输液[23］．在SAP，肠道通透性增加是全身感染的最重要原因之一。

在这项研究中，我们研究了HFD喂养大鼠和SRC喂养大鼠之间SAP的肠道阻隔变化的差异。此外，我们证明TLR4信号通路，坏凋亡和氧化应激，其损坏肠上皮细胞中的紧密接线，在肠道寄生大鼠和SRC喂养大鼠的SAP上发挥着重要作用。

紧密结是由四种跨膜蛋白形成的，包括粘附分子（结粘附分子，堵塞），三胰岛素，闭塞素和克劳德林，附着的细胞质骨架蛋白如细胞质蛋白腹膜带（ZO）[24］．Zo在紧密连接和肠道通透性中起着不可或缺的作用，缺乏Zo会导致紧密连接无法形成[25］．在我们的研究中，我们发现在SAP组和HSAP组中Zo-1和occludin的表达降低，这与HSAP组肠道损伤程度高于SAP组有关。

小肠通透性增加和细菌易位被认为是胰腺炎相关肠道损伤的特征。DAO作为一种有效的生物标志物，反映了小肠的完整性和粘膜功能。血清中DAO的活性可作为评价肠屏障功能的一种方法。此外，有研究表明，肠道黏膜机械屏障的破坏导致大量DAO酶和活性物质的释放[26］．以前的研究承认，肠壁屏障的故障可能导致先生和MODS，这可能会严重导致死亡[27那28］．我们的研究表明，与src喂养的大鼠相比，高脂喂养的大鼠在SAP后肠绒毛和紧密连接的宽度和高度降低，血清DAO活性增加。

有研究表明，绿茶提取物(green tea extract, GTE)通过降低TNF-R1、TLR4、NF-，与胆汁代谢相关，可改善饮食诱导的非酒精性脂肪肝模型的肠道损伤κ乙表达[29-31］．我们认为，肠道屏障的损伤可能与炎症反应的激活相关，导致坏死和氧化应激。因此，我们使用TLR4抑制剂Tak242进行了炎症反应，以确认我们的假设。如预期的那样，用SAP的HFD大鼠用TAK242预处理改进了上述参数，指示肠道屏障的功能。考虑到上述结果，我们推测抑制TLR4信号途径在保护与SAP相关的肠道阻挡功能中起着积极作用。

大家都知道，促炎细胞因子，如IL-1βIL-6和TNF-α，通过引发、放大和延续SAP中的炎症反应，在SAP的发病机制中发挥重要作用α是炎症反应中最早和主要的内源性介质[32]，其激活并放大炎症级联反应，通过经典途径触发性坏死[33］．在我们的研究中，高脂肪的饮食喂养大鼠与SAP表现更严重的炎症反应，并与SAP组相比增加了程序性坏死和氧化应激的水平。据推测，炎症及以下SAP氧化应激水平较高造成肥胖大鼠产生过度的炎症因子来保护自己。

在这里，我们发现HFD与更高水平的氧化应激有关，SAP也有助于增加氧化应激。我们的研究发现，与其他各组相比，HFD组的SAP MDA水平最高，SOD活性最低，GSH水平最低，表明HFD和氧化应激可能参与了肠道屏障功能障碍。使用TLR4抑制剂可改善肠道损伤。我们认为，抑制炎症和改善高脂血症可能对SAP的预后更有帮助。

编程细胞死亡在多种生理过程中起重要作用，例如细胞生长，繁殖和分化。几十年前，细胞凋亡被认为是所需的细胞死亡的唯一形式，而坏死被认为是一个不受调节的细胞死亡[34］．已经确定最近公认坏死的由肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族调节，受体相互作用蛋白1（RIP1），受体相互作用蛋白3（RIP3），和混合谱系激酶样（MLKL）蛋白。有指示编程坏死的抑制减轻AP [严重性研究35那36］．在我们的研究中，我们证明了病理评分与坏死程度之间的正相关，而胰腺损伤与紧密连接蛋白的表达之间的负相关。此外，抑制坏死更能改善高脂饲粮组大鼠与AP相关的肠屏障功能障碍。TLR4抑制剂预处理可通过调节TLR4炎症信号通路，显著降低牛磺胆酸钠刺激大鼠肠道坏死程度和肠道促炎细胞因子的产生，从而保护肠道完整性和功能。与之前的研究一致，抑制rip3介导的IEC坏死保持了上皮屏障的完整性和抗菌防御，维持了稳态，并预防了慢性肠道炎症[37］．此外，我们还观察到，与标准喂养组相比，高脂饲料喂养组大鼠的坏死水平更高，促炎细胞因子的产生也更高。

在一起携带胰腺炎相关的肠道屏障功能障碍，在SAP组中发现了比标准喂养的大鼠更严重的高脂饮食喂养大鼠。由于细胞因子的系统浓度降低，通过下调RIP3表达，抑制TLR4的抑制显着降低了肠道阻隔发生故障的严重程度。因此，用TAK242治疗改善了SAP诱导的肠道阻隔损伤，使TAK242成为一种新颖的和佐剂治疗，以治疗肠道阻隔损伤与SAP，特别是在这些肥胖患者中。

结论

高脂饮食会加重炎症反应、坏死和氧化应激，增加sap诱导的肠屏障损伤。TAK242可降低高脂饲料喂养大鼠的炎症反应，缓解坏死，降低氧化应激水平，保护肠道屏障功能障碍。减少肥胖、缓解炎症的有效方法尚未阐明，需要进一步研究。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据包括在文章中。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

本研究由国家自然科学基金项目(no . 81870442, no . 81800574, no . 81700567, no . 81500488)资助，湖北省武汉大学人民医院普外科，消化系统疾病湖北省重点实验室完成。作者对论文的内容和写作负责。

参考文献

1. T.渡边，M.工藤和W. Strober，“胰腺炎的免疫发病机制，”粘膜免疫，卷。10，没有。2，pp。283-298,2017。查看在：出版商的网站|谷歌学者
2. R. Honce和S. Schultz-Cherry，“肥胖对A型流感病毒发病机制、免疫反应和进化的影响”，免疫学前沿， 2019年第10卷。查看在：出版商的网站|谷歌学者
3. “内质网应激与高脂饮食引起的甲状腺球蛋白减少和甲状腺功能减退有关，”张学军，邵士生，赵磊等。美国生理学杂志。内分泌和新陈代谢，卷。316，没有。3，pp。E510-E518,2019。查看在：出版商的网站|谷歌学者
4. “肥胖通过破坏大鼠肠道黏膜屏障和改变肠道菌群组成加重急性胰腺炎，”科学报告，卷。9，不。1，p。69，2019。查看在：出版商的网站|谷歌学者
5. Z. Liu，J. Liu，K. Zhao等，“Daphetin在大鼠重度急性胰腺炎的作用通过调节TLR4 / NF- [公式：见文本] B信号通路激活，”美国中医药杂志，第44卷，第5期。1, pp. 149-163, 2016。查看在：出版商的网站|谷歌学者
6. A. Gustavsen，S. Nymo，A. Landsem等人，“联合抑制补体和CD14抑制人类全血中的细菌诱导的炎症，而不是拮抗达到的收费受体4-MD2复合物，”该传染病杂志第214卷第2期1, pp. 140-150, 2016。查看在：出版商的网站|谷歌学者
7. Xu x, S. Chen, H. Wang等，“中链TAG通过抑制toll样受体4、核苷酸结合寡聚结构域蛋白和脂多糖诱导的断奶仔猪坏死信号来改善肠道完整性，”英国营养杂志，第119卷，第2期。第9页，第1019-1028页，2018。查看在：出版商的网站|谷歌学者
8. H. R.Cordill，J. M.Bowen，Y.Van Sebille等，“TLR4依赖性克劳丁-1内化和催化剂介导的氯化物分泌调节Irinotecan诱导的腹泻，”分子癌症治疗，卷。15，不。11，pp。2767-2779,2016。查看在：出版商的网站|谷歌学者
9. C. Günther, E. Martini, N. Wittkopf等人，“Caspase-8调节TNF-α诱导上皮坏死的和终端回肠炎，”自然号，第477卷。7364, pp. 335-339, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
10. 十周，谢L.，L霞等人，“RIP3衰减由ATG7的缺失引起的胰腺损害，”细胞死亡和疾病，卷。8，不。7日，2017年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
11. Y.松泽-石本，Y.庄野，L.E。Gomez等人，“自噬蛋白ATG16L1防止坏死的中肠上皮，”实验医学杂志第214卷第2期12，第3687-3705，2017。查看在：出版商的网站|谷歌学者
12. C. Günther, B. Buchen, G.-W。他等人，“Caspase-8通过Tnf-控制肠道对微生物挑战的反应α-依赖和独立的途径，”胆量，卷。64，不。4，第601-610，2015。查看在：出版商的网站|谷歌学者
13. C. R. Weber，“紧密结屏障的动态属性”纽约科学院的历史，第1257卷，第77-84页，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学者
14. H. J. Galipeau和E. F. Verdu，“在基础和临床科学中测量肠道通透性的复杂任务，”NeurogastroEnterology and Portily.，卷。28，不。7，第957-965，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学者
15. F.梅，俞J.，M. Li等人，“异甘草酸镁的缓解肝损伤的肥胖大鼠急性坏死性胰腺炎”病理学、研究与实践，卷。215，没有。1，第106-114，2019。查看在：出版商的网站|谷歌学者
16. J. Schmidt, D. W. Rattner, K. Lewandrowski等，“评估治疗的更好的急性胰腺炎模型，”年报的手术，卷。215，没有。1，第44-56，1992。查看在：出版商的网站|谷歌学者
17. C. J.邱，A.麦卡德尔，R.布朗，H. J.斯科特和F. N. Gurd，“肠黏膜病变在低流量状态。一，形态学，血流动力学和代谢重新评估，”档案的手术，卷。101，没有。4，第478-483，1970。查看在：出版商的网站|谷歌学者
18. “4-苯基丁酸抑制内质网应激可预防大鼠急性胰腺炎的重要器官损伤，”美国生理学杂志。胃肠和肝脏生理学第315卷第2期5、pp. G838-G847, 2018。查看在：出版商的网站|谷歌学者
19. D.夏尔马，A. Jakkampudi，R. Reddy等人，“与急性胰腺炎的不良后果全身炎症和抗发炎反应协会：正在进行的研究的初步结果，”。消化疾病和科学，卷。62，没有。12，PP。3468-3478,2017。查看在：出版商的网站|谷歌学者
20. W. Gohir，K. M.肯尼迪，J.G。Wallace等人，“高脂肪的饮食摄入调制产妇肠适应妊娠和胎盘缺氧的结果，以及改变的胎儿肠屏障蛋白和免疫标记，”生理学杂志，第597卷，第5期。12日,2019年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
21. L. K. Townsend，K。D. Medak，W.T.Peppler等，“高饱和脂肪饮食诱导的肥胖导致通过内质网胁迫导致肝白细胞介素-6抗性，”荔枝研究杂志，第60卷，第2期7, pp. 1236-1249, 2019。查看在：出版商的网站|谷歌学者
22. V.K.Singh，B. U.Wu，T.L. Bollen等，“早期全身炎症反应综合征与严重的急性胰腺炎有关，”临床胃肠病学和肝病学，卷。7，不。11，PP。1247-1251,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
23. “上皮细胞Hes1通过预防微生物失调维持肠道内稳态，”粘膜免疫，第11卷，第5期。3, pp. 716-726, 2018。查看在：出版商的网站|谷歌学者
24. Shi J. and X. H. Zhao， " the Influence of Maillard-type酪蛋白酸糖基化with乳糖对IEC-6细胞酪蛋白酸消化肠屏障活性的影响"食品和功能，卷。10，没有。4，第2010至2021年，2019。查看在：出版商的网站|谷歌学者
25. 赵x, x。Xu, Y. Liu等，“牛乳铁蛋白对肠上皮屏障的体外保护作用，”分子，卷。24，不。1，p。148,2019。查看在：出版商的网站|谷歌学者
26. W. Deng, A. Abliz, S. Xu等，“NADPH氧化酶抑制剂罗布宁治疗后胰腺炎相关肠黏膜屏障损伤的严重程度降低。”分子医学报告第14卷第2期4、pp. 3525-3534, 2016。查看在：出版商的网站|谷歌学者
27. H. Horiguchi，T. J. Loftus，R.B.Hawkins等，“持续炎症，免疫抑制和分解代谢综合征的先天免疫力及其对治疗的影响”，免疫学前沿，卷。2018年9日。查看在：出版商的网站|谷歌学者
28. 郑伟，张玲，龙光龙，陈斌，舒昕，蒋明，“儿童急性胰腺炎严重程度的全身炎症反应综合征评分与c -反应蛋白水平的合并评价”，《中国临床医学杂志》，斯堪的纳维亚胃肠学杂志，卷。53，不。6，pp。755-759,2018。查看在：出版商的网站|谷歌学者
29. J.LI，T.N. Sapper，E.Mah等，“绿茶提取物处理减少了NFκ通过降低TNFR1和TLR4的表达和配体的可用性，在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠中激活B营养生物化学杂志， 2017年第41卷，第34-41页。查看在：出版商的网站|谷歌学者
30. J.LI，T.N. Sapper，E.Mah等人，“绿茶提取物提供广泛的NRF2独立保护免受脂质积累和NFκB喂养高脂饮食中的非酒精性脂肪骨膜炎中的B发炎反应，“分子营养与食品研究，第60卷，第2期4，pp。858-870,2016。查看在：出版商的网站|谷歌学者
31. G. Y. Sasaki, J. Li, M. J. Cichon, K. M. Riedl, R. E. Kopec，和R. S. Bruno，“绿茶提取物治疗非酒精性脂肪性肝炎肥胖小鼠可恢复与限制性内毒素血症‐TLR4‐NF相关的肝脏代谢组κB介导的炎症，“分子营养与食品研究， p. 1900811, 2019。查看在：出版商的网站|谷歌学者
32. “抗tnf治疗诱导CD4+ t细胞产生IL-22，促进克罗恩病患者的上皮细胞修复，”炎症性肠病，卷。24，不。8，pp。1733-1744,2018。查看在：出版商的网站|谷歌学者
33. S.C.B.R.Nakandakari，V.R.Muñoz，G.K.K.Kuga等，“短期高脂饮食调节年轻小鼠海马的几种炎症，ER压力和凋亡标志物”大脑，行为和免疫力，卷。79，第284-293，2019。查看在：出版商的网站|谷歌学者
34. H.Gu，J. Werner，F.Bergmann，D.C.Wüchler和F. Fortunato，F.Fortunato，胰腺炎的胰腺癌的Necro-inec-incoxatory反应，急性酒精性胰腺炎发病机制中，“细胞死亡和疾病，第4卷，第4期。10、p. 816, 2013。查看在：出版商的网站|谷歌学者
35. Song G.， Ma Z.， D. Liu et al.，“骨髓源性间充质干细胞通过调节microRNA-9抑制大鼠坏死来减轻严重急性胰腺炎，”生命科学，第223卷，第9-21页，2019。查看在：出版商的网站|谷歌学者
36. 问：R. Cui，Y. H. Ling，S.H.H. Wen等人，“通过侵蚀性流体复苏诱导的肠道屏障功能障碍，在大鼠中的虐余化抑制中减轻了严重的急性胰腺炎，”冲击号，第52卷。5, pp. 107 - 116, 2019。查看在：出版商的网站|谷歌学者
37. P. S. WELZ，A. WULLAERT，K.Vlantis等，“FADD可防止RIP3介导的上皮细胞坏死和慢性肠炎，”自然号，第477卷。7364, pp. 330-334, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者

版权

版权所有©2019 Ying-ru Su et al。这是一篇发布在创意公共归因许可证如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。