益生菌混合物通过改变紧密连接蛋白表达和增加treg保护右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎

摘要

Bifico益生菌混合物含有什么双歧杆菌属那乳杆菌嗜酸乳杆菌， 和肠球菌。研究支持,Bifico对实验性结肠炎（IL-10缺陷和TNBS）模型的保护作用以及炎症性肠病（IBD）的患者。然而，益生菌细菌这种混合物的保护作用的机制仍然不完全清楚。在这里，我们调查了效果Bifico关于肠炎症。在A.在活的有机体内实验采用右旋糖酐硫酸钠诱导结肠炎。Bifico治疗显着减弱了该模型中结肠炎的严重程度。Bifico增加紧密连接蛋白(TJs)的表达。此外,Bifico增加了Tregs的数量，但减少了总CD4的数量⁺外周血中的T细胞。此外，上调了表达结肠CD4蛋白的表达，同时上调了叉头箱P3（Foxp3）的水平。这些结果表明Bifico通过增加TJs的表达，上调treg的数量，减少CD4的总量，对实验性结肠炎产生有益的作用⁺结肠和外周血中的T细胞数量。预处理+处理+处理+肠道损伤Bifico-colitis组比仅处理组严重Bifico结肠炎。这表明Bifico当黏膜屏障受损时，可能会加重肠道损伤。

1.介绍

肠道微生物群在触发免疫系统并导致肠炎症中发挥作用[1］．IBD患者存在生态失调，其特征是某些优势共生细菌的多样性和丰度下降[2］．一些研究表明乳酸菌和双歧杆菌IBD患者的粪便中显着降低了[3.那4.］．这表明肠道菌群正常化可以作为IBD患者的治疗选择。Bifico是益生菌混合物，含吗双歧杆菌属那乳酸菌， 和肠球菌．事实上，实验研究和临床试验的证据表明了各种治疗效果Bifico小鼠克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠炎诱发和结肠炎相关癌症、眼袋炎、腹泻和胃炎[5.-12.］．之前的一项研究证明了这一点Bifico可以增加结肠TJ的表达，促进白细胞介素-10缺陷（IL-10 KO）小鼠中的肠上皮阻隔功能[5.］．在体外实验也表明了Bifico或单一益生菌菌株（双歧杆菌属那乳酸菌， 要么肠球菌)，增加经上皮电阻(TER)和TJs的表达大肠杆菌- (EIEC-)处理Caco-2单层膜。Bifico显着抑制EIEC处理的Caco-2单层中促炎细胞因子的分泌。Bifico体外暴露可减少细菌入侵。此外，复合益生菌的作用比单菌株益生菌更明显。另一项研究表明Bifico与TNBS诱导的结肠炎小鼠结肠粘膜中的肠系膜淋巴结中Th1 / Th2细胞因子的扰动有关。但是，效果Bifico在肠道组织中的Treg细胞上，尚未报道外周血。此外，以前的动物实验研究主要观察到效果Bifico作为治疗活动性结肠炎的药物[6.］．

本研究的目的是观察Bifico在葡聚糖硫酸钠（DSS）实验性结肠炎中的肠炎症并研究有益效果是否与局部和全身免疫应答有关。本研究探讨了保护效果Bifico后续肠炎的预处理。

2.材料和方法

２.１.动物

共有44岁女性specific-pathogen-free BALB / c小鼠(年龄在8到10周,体重20 - 24 g)是购自南京医科大学实验动物中心(江苏,中国),保持清洁的笼子在12 h明暗周期和传统的住房条件,和美联储与标准鼠标周润发。所有动物实验均按照国家卫生研究院《实验动物护理和使用指南》进行，方案经南京医科大学动物伦理委员会批准(批准号:NJMU20110312)。的Bifico胶囊包含双歧杆菌属那乳酸菌， 和肠球菌活菌不少于3 × 10^7.CFU (Shanghai sin Pharmaceutical)。

2.2。DSS诱导的结肠炎和实验设计

4% DSS (0216011080, M.W 36-50 kDa, MP Biomedicals)用于诱导急性结肠炎模型，如之前报道的[13.那14.］．DSS每2天更换一次。雌性BALB/c小鼠随机分为以下组: ):给予假小鼠(生理盐水，第1 ~ 14天);组2 (Bifico那 )：Bifico(第1至14天);组3(结肠炎, ）：DSS在第8-14天开始（盐天1-14）;第4组（预处理 -Bifico结肠炎, )：Bifico（第1-7天）然后dss + sham（天8-14）;和第5组（预处理+治疗 -Bifico结肠炎, )：Bifico(第1-14天)和增加DSS(第8-14天)。第15天，对所有动物实施安乐死(图1)．除DSS外，所有治疗均采用灌胃。

2.3。疾病活动指数（DAI）

根据以前的报告，伤残赔偿是按0-4级划分的[15.]:简而言之，重量损失(0，≤1%;1、1 - 5%;2、5 - 10%;3、10 - 20%;4， >20%)，肠出血(0，阴性;2、hemoccult;4，大出血)，粪便稠度(0，正常;2、便溏;4、腹泻)。

２.４.组织学得分

从结肠宫颈连接到肛门切除冒号;测量结肠的长度[16.］．将远端结肠固定在10％福尔马林[17.]并嵌入石蜡中。石蜡部分（4 μ用苏木精 - 曙红（H＆E）染色。如前所述评估组织学评分[18.]：炎症（无= 0，轻微= 1，中等= 2，严重= 3），发炎区域/范围（粘膜= 1，粘膜和粘膜= 2，透际= 3），隐窝损坏（无= 0，基础1/3受损= 1，基底2/3受损= 2，只有表面上皮= 3，整个隐窝和上皮损失= 4），百分比参与（1-25％= 1,26-50％= 2,51-75％= 3，76-100％= 4）。

2．5．肿瘤坏死因子(TNFα)在结肠组织中的水平

结肠组织在含有蛋白酶抑制剂加1mm苯甲基磺酰氟(PMSF)的鸡尾酒的冷PBS中均质。TNF的水平α使用酶联免疫分析试剂盒(ExCell生物学，上海，中国)，根据制造商的说明进行检测。

2.6。透射电子显微镜

将结肠组织样品切成1mm×1mm×2mm的部分，并在4℃下在2.5％戊二醛中固定2小时。然后将该部分在1％Osmic酸中在4℃下在1％Osmic酸中，用0.1M PBS洗涤，用0.1M PBS洗涤，在梯度系列的丙酮浓度下脱水，嵌入在37℃的安装介质中3小时，然后聚合在安装介质中，然后聚合60°C 36小时。用超薄切片机（Leica，German）超越后，用Jeol-1010 TEM（日本）观察并拍摄超薄部分。

2.7。CD4的流式细胞分析⁺CD25⁺Foxp3⁺T细胞

根据制造商的协议，从外周血和脾脏制备单细胞悬液。用红细胞裂解缓冲液(Beyotime，中国)裂解外周血和脾脏中的红细胞。这个步骤重复2-3次，直到没有血红细胞可见。然后将单个核细胞重悬于RPMI 1640无血清培养基中，最终细胞密度为1 × 10^7./毫升。异硫氰酸荧光素- (FITC-)抗小鼠CD4 (RM4-5, 0.125)μg/test, eBioscience)和allophycocyanin anti-mouse CD25 (PC61.5, 0.06 .μg/test, eBioscience)加入到100μL细胞悬浮液30分钟，然后在4℃下加入1ml固定/渗透加工溶液（eBioscience）10小时。最后，将细胞与Phycooerythrin-（PE-）抗小鼠/大鼠Foxp3一起温育（FJK，0.5 μg/test, eBioscience)在4°C黑暗中保存30分钟。用大鼠IgG2a PE标记的细胞作为同型阴性对照。流式细胞仪(Beckman Coulter, Krefeld, Germany)进行所有的流式细胞测量。

2.8。免疫荧光和免疫组织化学染色

根据常规程序进行石蜡包层嵌入部分的石蜡包埋切片的免疫荧光染色。将载玻片与小兔抗Foxp3抗体（1：400，Abcam，USA）温育过夜，在4°C下过夜，其次是Fitc标记的二次山羊抗兔IgG抗体（杰克逊免疫研究，美国）。然后将部分覆盖有防褪色安装介质（Beyotime，中国），并被荧光显微镜观察。用于TJ的免疫组织化学染色（JAM-1,1：100，ABCAM; CLAUDIN-4,1：200，ABCAM;如前所述进行obcludin，1：100，Proteintech）[19.］．

2.9。Western Blotting.

结肠组织均质，共50μg蛋白印迹在聚偏二氟乙烯膜上(罗氏，德国)。膜被孵化与特定的兔多克隆抗体:anti-Foxp3 (Abcam 1: 2000年,美国),anti-IL-17 (Abcam 1: 1000年,美国),anti-JAM-1 (Abcam 1: 1000年,美国),anti-claudin-4 (Abcam 1: 300年,美国),anti-occludin (Proteintech 1: 600年,中国),和单克隆鼠标anti-CD4 (Abcam 1: 100年,美国)。二抗室温孵育1 h。采用ImageLab2.0.1软件对数据进行分析，并归一化至GAPDH表达。

2.10。RNA分离和定量RT-PCR

使用Trizol®试剂（Life Technologies）提取来自结肠组织的总RNA。用生物光度计（Eppendorf，汉堡，德国）测量总RNA浓度。共1个 μ使用oligi（dt）18引物（Takara）将G总RNA被反转转录为cDNA。引物如下：小鼠IL-17感测，5-CTCCAGAAGGCCCTCAGACTAC-3 ;反义,5-agctttccctccgcattgacacag-3 ;和鼠标β肌动蛋白,5-accaccatgtacccaggcatt-3. ;反义,5-ccacacagagtactgcgctca-3 ．在反应之后，通过设定固定阈值来确定循环阈值。IL-17 mRNA的相对量标准化为参考基因β肌动蛋白。

2.11。统计分析

所有图像都代表至少三个独立的实验。数据显示为 误差（SEM）。值通过单因素方差分析计算，然后进行Tukey事后检验(SPSS 21.0版)。 被认为是重要的。

结果

3.1。BICICO减毒老鼠的结肠炎

傣族分数在预处理 -Bifico-结肠炎和预处理+治疗-Bifico-结肠炎组与结肠炎组相比显著减少( 和 ） （数字2（a）)．在预处理中，结肠的平均长度显着改善 -Bifico-结肠炎和预处理+治疗-Bifico-结肠炎组与结肠炎组比较( 和 职责。)(数据2（b）和2 (c))．结肠炎小鼠结肠组织可见绒毛坏死、出血和固有层炎性细胞浸润。Bifico治疗在结肠中急剧减轻炎症细胞浸润。同时，预处理的结肠组织学评分的值 -Bifico-结肠炎和预处理+治疗-Bifico-结肠炎组与结肠炎组相比显著减少( 对于两者）（数字2 (d)和2 (e))．

３．２．使用Bifico可降低结肠TNF水平α结肠炎小鼠

如之前报道的，结肠TNF水平α在结肠炎组中增加（ )．同时，TNF的水平α在预处理 -Bifico- 与结肠炎组相比，曲调炎减少（ )．然而，结肠炎组与治疗前+治疗后组之间没有显著差异Bifico结肠炎。值得注意的是，结肠TNF的水平α在Bifico，但与正常组比较，差异无统计学意义( ） （数字3.)．

3.3。TEM观察到结肠炎小鼠结肠上皮屏障的微观结构的改变

结肠上皮和细胞膜的形态完整，细胞结是紧密的，并且细胞表面上的绒毛绒毛在正常组中均匀布置Bifico团体。然而，在结肠炎组中，上皮膜的完整性受到损害，细胞 - 细胞连接松散，具有明显的细胞间空间展大，细胞表面上的绒毛（图4(一))．经预处理后，细胞-细胞结的显微结构得到改善Bifico-结肠炎和预处理+治疗-Bifico-结肠炎组，表面保留部分绒毛。

3．4．TJs在结肠组织和上皮屏障中的表达和分布

与正常组相比，结肠炎组TJs的表达明显减少( jam - 1, 对于occludin，和 claudin-4)。这些TJs在预处理-Bifico-结肠炎和预处理+治疗-Bifico-与结肠炎组相比，结肠炎组明显增加( 和 jam - 1, 和 对于occludin，和 和 claudin-4)。此外，预处理+处理中含瘤和克劳德蛋白-4的表达水平 -Bifico-结肠炎组略高于治疗组Bifico-结肠炎组无显著性差异( 对于occludin和 claudin-4)(图4（b）)．两者之间没有区别Bifico组和正常组，但在结肠炎小鼠中发现了分散的分布和TJ的表达减少。然而，在预处理中改善了用于TJ的细胞的强度和百分比Bifico-结肠炎和预处理+治疗-Bifico-结肠炎组，与结肠炎组的小鼠比较(图4（c）)．

3．5．Bifico对总CD4的影响⁺T细胞，CD4蛋白表达，treg和Foxp3⁺细胞

总CD4的比例⁺性结肠炎组外周血中的T细胞增加（结肠炎与正常组：55.10±4.73与34.19±1.49， ）;然而，与结肠炎组相比，总CD4的比例增加⁺在预处理中，T细胞部分反转 -Bifico-结肠炎(36.04±3.99 vs 55.10±4.73， ）和预处理+治疗 -Bifico分光炎（47.90±3.66与55.10±4.73， ） （数字5（a）)．两组脾脏CD4细胞数量无显著性差异⁺不同组之间的T细胞(图5（b）)．此外，预处理组结肠CD4蛋白水平有下降趋势Bifico- 与结肠炎组相比 - 曲炎组（ )．同时，前处理+后处理-间差异显著Bifico-结肠炎及结肠炎组别( ） （数字5（c）)．此外，CD4的数量⁺CD25⁺Foxp3⁺外周血treg显著上调Bifico-结肠炎和预处理+治疗-Bifico-结肠炎组与结肠炎组比较( )(图6（a）)．然而，CD4的数量没有显著差异⁺CD25⁺Foxp3⁺在组之间检测到脾脏中的Tregs（图6（b）)．事实上，是Foxp3的数量⁺通过给药增加了结肠组织的TregsBifico在进行预处理Bifico-结肠炎和预处理+治疗-Bifico-结肠炎组与结肠炎组比较(图6（c）)．与正常组相比，结肠炎组Foxp3蛋白表达明显降低( ）以及预处理 -Bifico- 暗炎组（ )．值得注意的是，在预处理+处理-中，结肠Foxp3蛋白的表达略有增加Bifico-结肠炎组，但无显著性差异( ） （数字3.与(图6 (d))．然而，与正常组相比，Foxp3蛋白在Bifico组减少( )．

3.6。BICICO调制IL-17的表达

结肠IL-17 mRNA表达呈上升趋势Bifico-结肠炎和预处理+治疗-Bifico结肠炎组( 和 而结肠炎组则有所下降(图7(一)-7 (c)）（ )．

4.讨论

一些研究表明Bifico补充剂能够预防人类IBD和实验性结肠炎的发展[5.-7.那20.］．目前的研究表明，预处理+处理-的肠道损伤Bifico-结肠炎组较治疗前严重Bifico结肠炎组，表明Bifico可能对完整的肠粘膜粘膜屏障的结肠组织具有保护作用。相反，当粘膜屏障受到损害时，益生菌可能会加剧结肠组织损伤，并且这需要进一步研究。TJ组成的跨膜蛋白，如堵塞蛋白，克劳德汀，结粘附分子和ZOS等衔接蛋白[21.］．口头管理Bifico已被证明可以减少IL-10 KO小鼠的结肠炎症并保护上皮屏障功能[5.］．与这些发现一致的是，这项研究表明Bifico提高了结肠炎小鼠TJs的表达，改善了结肠炎小鼠的微观结构。之前的研究表明Bifico治疗显着降低了TNF的水平α在实验性结肠炎小鼠的结肠中[5.那6.］．我们的数据支持这些调查结果Bifico可以通过抑制TNF来改善肠道炎症α生产。

诱导CD4的免疫抑制功能需要FOXP3⁺Foxp3⁺通过调节CD4之间的平衡来粘附和维持粘膜免疫稳态⁺Foxp3⁺Tregs和辅助效应器T细胞。Tregs批判性地参与预防人体IBD和实验性结肠炎[6.那22.］．之前的研究表明，抗炎作用Bifico与结肠炎小鼠的肠系膜淋巴结中的Tregs的扩增有关，并且Th1 / Th2的比例可能由Tregs调节[6.］．我们发现了Bifico增加外周血treg的数量。但各组脾脏treg的数量无显著差异。与此同时,Bifico可以增加结肠狐p3蛋白质水平，但降低结肠炎小鼠的结肠CD4蛋白水平。这些结果可能表明，结肠组织中外周血和Foxp3表达中的Treg亚群的频率降低可能会破坏肠道免疫耐受性和激活炎症。但是，需要重大调查来证明这些解释。

注意，用正常的小鼠治疗Bifico显示肿瘤坏死因子轻微升高α结肠组织中Foxp3蛋白水平下降，CD4蛋白表达增加，外周血treg蛋白数量增加。有可能Bifico作为外来抗原触发微弱的免疫反应，但这种免疫反应可能不会导致病理性炎症损伤。这提示适当的免疫激活可以增强粘膜防御，从而有利于促进宿主肠道免疫[23.］．这些也需要调查。

一些研究表明IL-17是一个重要的促炎细胞因子，在IBD患者和结肠炎小鼠中发炎的肠道高度表达[24.那25.］．相比之下，其他研究表明IL-17A在结肠炎的T细胞转移模型中具有保护作用[26.那27.］．此外，用抗IL-17中和抗体治疗或IL-17A敲除提高了鼠结肠炎的严重程度[28.那29.］．在我们的研究中，结肠炎小鼠的IL-17 mRNA和蛋白的表达减少，但后续增加Bifico干预。这与之前的一项研究一致，该研究表明IL-17在结肠炎小鼠中表达增加Bifidobacterium Breve.[16.］．脾脏IL-17的生产减少了DSS [30.];但IL-17在IBD发生发展中的确切作用尚需进一步研究。

我们的研究有一些优势Bifico当肠粘膜屏障完整时，可能对结肠组织具有保护作用。相反，当粘膜屏障受损时，益生菌可能会加剧结肠组织损伤。Bifico可增加外周血treg的数量，但对脾脏无影响。我们的研究有几个局限性。首先，TJ表达式只是壁垒函数的间接反映。为了准确测量屏障功能，应进行生理测量，如口服右旋糖酐的吸收或细菌大小的颗粒。第二，本研究探讨了影响Bifico作为一个整体，但功能单一的益生菌菌株包含Bifico（双歧杆菌属那乳酸菌那或肠球菌)并没有单独研究。第三，这些结果表明Bifico通过上调Tregs数量并减少总CD4，可能对实验性结肠炎产生有益效果⁺在结肠组织和外周血中都有T细胞。进一步，treg和CD4通过的途径⁺T细胞改善炎症的作用还有待研究。最后，本研究仅探讨了其预防效果Bifico(无主要临床应用)，但未进行研究探讨该模型的治疗效果。因此，需要在这一领域进行广泛的探索。

5。结论

这项研究显示了一些有益的效果Bifico结肠炎。提高TJs表达的可能机制是增加结肠组织和外周血treg的数量，降低总CD4的比例⁺结肠组织和外周血中的T细胞。

缩写

炎症性肠病:	炎症性肠病
决策支持系统:	葡聚糖硫酸酯钠
套:	紧密连接蛋白
卡姆-1：	连接粘附分子1
Foxp3：	叉口箱P3
IL-17:	白细胞介素-17
il - 10:	白细胞介素-10
戴：	疾病活动指数
他：	苏木精 - 曙红
肿瘤坏死因子α：	肿瘤坏死因子
PMSF：	氟甲基磺酰氟乙烯
透射电镜:	透射电子显微镜
FITC:	异硫氰酸荧光素
体育:	藻红蛋白
扫描电镜:	平均值的标准误差。

的利益冲突

作者宣布关于本条的出版物没有利益冲突。

作者的贡献

张颖迪、张宏杰构思设计了实验;张英迪、赵晓静和朱云娟进行了实验;张英迪分析了数据;马晶晶和马海琴贡献了材料/分析工具;张英迪、张宏杰和赵晓静撰写了这篇论文。张英迪、赵晓静、朱云娟等人都为这项工作做出了贡献。

致谢

本研究由国家自然科学基金项目(81470827)资助。

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