类风湿性关节炎患者B细胞亚群中TLR10表达增加与疾病活动相关

摘要

toll样受体(Toll-like receptor, TLR) 10主要表达于B细胞，在炎症反应中已成为一种调节性受体。然而，TLR10在类风湿性关节炎(RA)中的临床意义尚不清楚。在本研究中，我们探索了TLR10在RA受试者和健康对照(hc)中B细胞和B细胞亚群中的表达，并确定了其与疾病活动和炎症标志物的相关性。B细胞和B细胞亚群(CD19)的TLR10水平⁺CD27⁺, CD19⁺CD27⁻, CD27⁺IGD.⁻, CD27⁺IGD.⁺, CD27⁻IGD.⁺, D27⁻IGD.⁻, CD19⁺CD5⁺, CD19⁺CD5⁻)，采用流式细胞术和酶联免疫吸附试验(ELISA)分别检测RA患者外周血(PB)和hc中的炎症标志物浓度。然后分析TLR10表达与疾病活动和炎症标志物的相关性。所有CD19的TLR10水平相似⁺在RA和hc中观察到B细胞。与hc相比，CD19的TLR10明显升高⁺CD27⁻IGD.⁻和CD19⁺CD5⁺在RA受试者中。此外，几乎所有表达TLR10的亚群都随着疾病活动而增加。本研究发现RA患者B细胞亚群中TLR10的增强与疾病活动呈正相关。

1.介绍

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一种以免疫系统紊乱和滑膜慢性炎症为特征的系统性自身免疫性疾病，可导致进行性关节破坏[1]．尽管相关文献大量，但疾病发展和进展的具体机制仍不清楚。临床治疗以药物控制疾病活动和缓解症状为主。

近年来，B细胞已被证实在RA中发挥重要作用。这些细胞从周期的最开始就参与到自身抗体的分泌，抗原的呈递来激活T细胞，以及促炎细胞因子的分泌[2]．最近，抗cd20药物利妥昔单抗在RA中的有效性被探索[3.]．此外，鉴定了分泌抗炎细胞因子和调节耐受的不同类型的调节性B细胞[4，5提示B细胞对类风湿性关节炎有多效作用。

toll样受体(TLRs)识别由入侵微生物诱导的病原体相关分子模式(PAMPs) [6和损伤相关分子模式(DAMPs)，如内源性核酸[7，8]．TLR诱导导致信号级联反应，在先天性免疫和炎症反应中发挥关键作用。TLR10是最近发现的TLR [9]并且主要在B细胞上表达[10- - - - - -13]．与其他tlr类似，TLR10是一种跨膜受体，由细胞外富含亮氨酸的重复识别域和细胞内toll/IL-1受体同源(TIR)信号域组成[9]．虽然TLR10的配体和下游信号通路尚不清楚，但据报道该受体是一种具有抑制特性的免疫调节受体[13- - - - - -16，这将TLR10与其他tlr区分开来。

在人类中，TLR10的基因多态性与自身免疫性疾病、感染性疾病和癌症，包括克罗恩病相关[17，甲状腺疾病[18]复杂的皮肤和皮肤结构感染[19)、肺结核(20.]，鼻咽癌[21，以及非霍奇金淋巴瘤[22]．在韩国人群或欧洲高加索人群中，两种特异性TLR10变异(rs4129009 [23]和rs11466657 [24)和RA易感性。然而，Torices等人的研究表明rs11466657与RA疾病严重程度密切相关，英夫利昔单抗对携带这些变异的患者无效[24]．

目前可用的数据只有关于TLR10和RA之间的关系的缺陷了解。考虑到本研究中，考虑到该受体的TLR10的独特表达和该受体的免疫调节性质，我们研究了从RA受试者获得的外周血（Pb）中的B细胞亚群中的TLR10表达，并分析了与疾病活动的TLR10表达的相关性炎症生物标志物。

2.材料和方法

2．1．研究对象

本研究获得浙江省台州市医院医学伦理委员会批准，并获得各受试者知情同意。

2018年2月至2018年4月，在中国浙江省台州市医院连续招募77例根据2010年美国风湿病学会(ACR)/欧洲风湿病联盟(EULAR)标准诊断为RA的患者。患有其他自身免疫性疾病或炎症性疾病、严重肾脏或肝脏疾病或癌症的受试者被排除在外。根据28个关节疾病活动度评分(DAS28)确定每个受试者的疾病活动度。所有RA受试者分为三组:高活性(HA)组(DAS28≥5.1)、中活性(MA)组(3.2≤DAS28 < 5.1)和低活性(LA)组(DAS28 < 3.2)。实验室检测包括类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)、c反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)。

此外，还选择了30名年龄和性别匹配的健康对照(hc)进行比较。

2．2．血液样本及化验

用于检测炎症相关因子水平的血清样本保存在−80℃。临床实验室指标(如ESR、CRP、anti-CCP和RF)的水平采用医院标准临床实验室规程进行测定。

2．3.流式细胞术分析

在PB样本中进行B细胞的免疫表型分析(50μ.l）使用以下荧光染料标记的抗体：CD19-BB700，CD27-APC，IGD-FITC，CD5-FITC（所有BD Biosciences）和TLR10-PE（Biolegend）。在黑暗的室温（RT）在黑暗中染色新鲜的全血20分钟，裂解500 μ.l裂解缓冲液(BD)在相同条件下15分钟，PBS洗涤2次，重悬，流式细胞仪分析。每个样本大约收集了100,000个事件。使用FACSCalibur (BD Bioscience)软件收集数据，并使用FlowJo 10.0软件进行分析。数字1显示CD19的结果⁺B细胞和在这些实验中使用的子集门控策略。

２.４.ELISA测量

血清IL-1RA，IL-1β使用市售的ELISA试剂盒(IL-1Ra和IL-1)测定了77例RA受试者和30例hc的IL-10浓度β来自Elabscience的ELISA套件;根据制造商的说明，IL-10 ELISA套件来自MULTICIIIIING）。

2．5．统计分析

结果表示为平均值±标准误差(SE)和中位数(四分位数范围)。由Student 's进行统计比较t- 最低和曼恩惠特尼测试。三组的差异由Kruskal-Wallis确定H非参数检验。采用Spearman相关法对两个参数进行相关性分析。所有统计分析使用SPSS软件20版(SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺斯州，美国)。一个值< 0.05认为有统计学意义。

3.结果

3．1.研究人群的特征

我们纳入了77例RA患者(19例LA患者、29例MA患者和29例HA患者)和30例hc患者。详细的临床特征见表1．各组平均年龄分别为51.6±7.0、54.2±8.8、51.2±7.8、55.8±8.5、54.4±9.4。各组中女性比例相近(分别为86.7%、85.7%、84.2%、86.2%、86.2%)。各组的平均年龄和性别没有显著差异。

3.2。表达CD19的TLR10的百分比⁺RA患者的B细胞与疾病活动相关

我们研究了TLR10的表达总CD19⁺从RA受试者和hc中获得B细胞。所有CD19的TLR10水平相似⁺不管B细胞是按百分比分析还是按平均荧光强度(MFI)分析，在RA受试者和hc之间观察B细胞(见表)2和图2 (b)）.然而，在RA受试者中，表达tlr10的CD19的百分比⁺B细胞随疾病活动显著增加( ）(表2和图2(一个)）.与HCS相比，HA组在CD19中表达了更高的TLR10水平⁺B细胞(60.2±2.9% vs. 51.4±2.4%; )，LA组TLR10表达水平较低(43.8±2.0% vs 51.4±2.4%; ）(图2(一个)）.此外，CD19的百分比⁺TLR10⁺RA受试者中的细胞与DAS28正面相关（ ， ）(图2 (c))，但RF、anti-CCP、CRP和ESR无相关性。

通过检测血清IL-1Ra、IL-1，评价炎症相关因素β和RA受试者和HCS中的IL-10浓度（表S1）.值得注意的是，在RA受试者中，表达tlr10的CD19的百分比和MFI⁺B细胞与IL-1呈正相关β浓度( ， ； ， ，)(图S1）.

3．3.TLR10主要表达于CD19⁺CD27⁺RA受试者和hc的子集

因为CD27是B细胞成熟的标志物[25]，我们分析了CD19中的TLR10表达⁺CD27⁺和CD19⁺CD27⁻从RA受试者和HCS获得的子集。结果表明，TLR10主要在CD19中表达⁺CD27⁺RA和hc的亚群(72.7±1.6% vs. 46.5±1.8%和73.2±2.2% vs. 43.7±2.4%); 和 ，RA和hc在CD19中的TLR10水平相似⁺CD27⁺和CD19⁺CD27⁻(子集 和 ，)(表2和图3(一个)）.在RA受试者中，TLR10的表达随着CD19的疾病活动而显著增加⁺CD27⁺亚群和CD19⁺CD27⁻子集( 和 ，)(表2和图3 (b)）.有趣的是，CD19的百分比⁺CD27⁻TLR10⁺与hc相比，HA组细胞显著上调(54.2±3.2% vs 43.7±2.4%)， ）(图3 (b)）.此外，在CD19中⁺CD27⁺亚群中，TLR10的百分比和MFI与ESR ( ， 和 ， ，)(图S2)，而在CD19中⁺CD27⁻亚群中，TLR10的MFI与DAS28 ( ， ）(图3 (d)）.

3．4．CD27的百分比⁻IGD.⁻TLR10⁺类风湿性关节炎患者的细胞明显更高

为了确定TLR10是否在B细胞亚群中有差异表达，我们进一步将B细胞细分为四个典型的B细胞亚群:naive细胞(CD27)⁻IGD.⁺)、预变记忆细胞(CD27⁺IGD.⁺），切换存储器单元（CD27⁺IGD.⁻)、双阴性(DN)细胞(CD27⁻IGD.⁻)[26]．

在CD27⁻IGD.⁻与hc相比，RA受试者的TLR10表达显著增强( ）(表2和图4(一))，尤其是患有严重疾病活动的类风湿性关节炎患者(图4 (b)）.在该亚群中，随着疾病活动的增加，TLR10水平升高( ）(表2和图4 (b)）.相关分析表明，TLR10的比例与DAS28成正比( ， ）(图4 (c))及ESR ( ， ）(图3(一个)）;TLR10的MFI与ESR呈正相关( ， ）(图S3 (b)）.

在其余三个亚群中，TLR10的表达在RA和hc之间没有显著差异(表1)2和图4(一)）.而在3个疾病活动组中，RA受试者的TLR10水平均呈上升趋势，且除CD27外，其余均呈显著上升趋势⁺IGD.⁻子集( ， ，和 ，)(表2和图4 (b)）.此外，在CD27中⁺IGD.⁻和CD27⁻IGD.⁺亚群中，TLR10的MFI与DAS28呈正相关( 和 和 和 ，)(图4 (d)）.在CD27⁺IGD.⁻子集，TLR10的百分比和MFI与ESR相关联（ 和 和 和 ，)(图S3）.

3．5．CD19的百分比⁺CD5⁺TLR10⁺类风湿性关节炎患者的细胞明显更高

CD5表达的分析显示B细胞可以进一步分为CD19⁺CD5⁺亚群和CD19⁺CD5⁻子集。在hc中，CD19的比例⁺CD5⁺TLR10⁺细胞(34.6(25.7-46.8)%)明显低于CD19⁺CD5⁻TLR10⁺细胞(52.1 (36.2-63.4)%)( ）(图5(一个)）.然而，在RA受试者中，这两个亚群的百分比没有显著差异，因为CD19的百分比增加了⁺CD5⁺TLR10⁺B细胞和CD19的百分比下降⁺CD5⁻TLR10⁺B细胞。在CD19⁺CD5⁺与hc相比，RA受试者中TLR10的百分比显著增加( ）(表2和图5(一个)）.在三个疾病活动组中，在该亚组中观察到TLR10随着疾病活动的增加而升高，无论评估的百分比或MFI ( 或 ，)(表2和图5 (b)）.重要的是，CD19的百分比⁺CD5⁺TLR10⁺B细胞与DAS28呈正相关( ， ）(图5 (c)）.

虽然CD19的百分比下降⁺CD5⁻TLR10⁺与HCS中，在RA受试者中观察到的B细胞并不突出，TLR10水平随着RA受试者的疾病活动大大增加（ ）(表2和图5 (b)）.

4。讨论

本研究结果表明，所有CD19中TLR10的总表达量⁺B细胞在RA组与hc组间差异无统计学意义，TLR10在不同B细胞亚群间表达水平不同，主要表达于CD27⁺和CD5⁻在RA受试者和hc受试者中。RA受试者CD27中TLR10表达显著增加⁻IGD.⁻和CD5⁺与hc相比，其余亚群的表达略有下降。此外，在本文中，我们还鉴定了B细胞和B细胞亚群中TLR10表达与疾病活动性和炎症标志物的相关性。

CD19总TLR10的表达⁺B细胞与DAS28和IL-1相关β提示机体存在炎症状态，TLR10在这种炎症性疾病中起炎症相关蛋白的作用。这一发现与之前的研究一致，即在韩国人群或高加索欧洲人群中，TLR10变异与RA易感性没有关联，但与RA严重程度高度相关[23，24]．

此外，在几乎所有的亚群中，TLR10的表达随疾病活动而明显增加。Bourke等报道用BCR和抗cd40抗体或葡萄球菌金黄色葡萄球菌Cowan I菌(SAC)强诱导TLR10基因表达[11]．其他报道表明活性氧也增强了THP-1细胞中TLR10的表达[27，28]．这些数据表明炎症条件可以上调TLR10的表达。类风湿性关节炎是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，与炎症因子(如IL-1)异常增加有关β［29]，可刺激B细胞诱导TLR10表达，特别是在严重疾病状态下。而在本研究中，LA组RA受试者中几乎所有B细胞亚群的TLR10表达均低于hc。在这种疾病状态下，TLR10的表达可能没有因炎症刺激而上调。

关于B细胞亚群中TLR10表达的差异，CD19中TLR10表达水平显著升高⁺CD27⁺子集比CD19⁺CD27⁻在RA受试者和hc受试者中。这一发现并不完全令人惊讶，因为CD27代表了成熟B细胞中被激活的关键标记[25]， TLR10在B淋巴细胞成熟和激活过程中表达上调[11，12]．这些结果表明，TLR10水平反映了细胞的激活和分化状态。

在典型的B细胞亚群中，我们发现CD27的TLR10水平明显更高⁻IGD.⁻RA对象中的子集比HC在HCS中，而这些水平在其余子集中略微下降。我们对这些结果没有良好的解释，但我们推测TLR10用作抑制受体，如其与抑制前炎症因子产生和B细胞增殖和分化的关联所证明的[13]滋养细胞凋亡的诱导[30.]．因此，这一结果至少有两种可能的解释。一方面，考虑到TLR10、CD27的免疫抑制特性⁺记忆B细胞和幼稚B细胞可能更容易产生炎症，因为这些细胞表达较少的TLR10，导致细胞的促炎作用占优势，从而促进RA的发展。另一方面，在CD27中观察到TLR10的表达增加⁻IGD.⁻细胞表明，免疫调节增加，这可能允许TLR10施加免疫抑制作用，这符合体内促炎和免疫抑制作用之间的平衡。这一发现还可以解释为什么CD19总TLR10表达没有显着差异⁺ra受试者和hcs之间的b细胞。然而，TLR10在传染病中具有相反的功能;该受体定位在单核细胞衍生的巨噬细胞，THP-1细胞和肠上皮细胞的细胞质中，其中TLR10可以发挥促炎效应，因为活病原体只能在细胞质中复制并与TLR10相互作用[31.，32.]．事实上，关于TLR10定位到核内体及其识别dsRNA能力的研究在我们的研究中都有报道[33.]．因此，在这种情况下，TLR10的作用与我们在细胞表面研究的作用不同。

我们在CD5中的发现也证实了这一现象⁺和CD5⁻子集。CD5⁺B细胞，也被称为B-1a细胞，有助于先天免疫并在免疫调节中发挥核心作用，而CD5细胞则相反⁻B细胞由B-1b细胞和B-2细胞组成，参与获得性免疫[34.，35]．根据这一分类，在我们的研究中，TLR10在CD19中表达水平显著升高⁺CD5⁺而在CD19中TLR10的表达略有下降⁺CD5⁻RA对象中的子集合在于我们上述结论，具有促炎特性的B细胞亚群显示出来的TLR10表达减少并且趋于更炎症，而具有免疫调节性质的B细胞亚群显示出现增加的TLR10表达并使抑制炎症。

这项研究有几个局限性。（1）我们的样品大小相对较小，但结果显着。具有更大样本大小的进一步研究对于验证我们的研究结果至关重要。（2）本研究仅限于中国人。因此，需要更多证据来确认其他种族/民族的这些发现的有效性。（3）我们的研究缺乏成像数据，以证明TLR10和RA进展之间的关系。

5.结论

总之，我们发现CD27中TLR10的水平增加⁻IGD.⁻和CD19⁺CD5⁺提示TLR10作为一种免疫抑制因子可能在RA的进展中发挥重要作用。本研究结果支持进一步研究TLR10在RA发病中的可能分子机制。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

利益冲突

作者宣布没有利益冲突。

致谢

感谢陈保国和吕海燕的技术指导，感谢王学全对稿件的指导。国家自然科学基金项目(no . 81672086);浙江省科学技术厅项目(no . 2016C33234);台州市技术计划项目(no . 162yw01)。关键词:岩石力学，边坡稳定性，数值模拟，数值模拟

补充材料

表S1:所有参与者的血清细胞因子浓度。图S1: %TLR10之间的相关性⁺(a)和TLR10 MFI (b)在CD19⁺B细胞和IL-1β浓度。图S2: %TLR10之间的相关性⁺(a)和TLR10 MFI (b)在CD19⁺CD27⁺B细胞和ESR。图S3：（a）％TLR10之间的相关性⁺在CD27⁺IGD.⁻B细胞和ESR。(b) CD27中TLR10 MFI的相关性⁺IGD.⁺B细胞和ESR。（补充材料）

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